DE1493174C - 6-Chlor-l,2 alpha; 16,17 alphabismethylen- Delta hoch 4,6- pregnadien-3,20-dion, diese Verbindung enthaltendes Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung von 1,2 alpha; 16,17 alpha-Bismethylen- Delta hoch 4,6-pregnadienen - Google Patents
6-Chlor-l,2 alpha; 16,17 alphabismethylen- Delta hoch 4,6- pregnadien-3,20-dion, diese Verbindung enthaltendes Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung von 1,2 alpha; 16,17 alpha-Bismethylen- Delta hoch 4,6-pregnadienenInfo
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Description
»5
worin R Wasserstoff oder Halogen darstellt, d adurch
gekennzeichnet, daß man die ^•-Doppelbindung in dem entsprechenden Δ 1β-Steroid
mit R in der Bedeutung Wasserstoff nach an sich bekannten Methoden methyleniert und in
der erhaltenen l,2«;16,17«-Bismethylenverbindung anschließend gewünschtenf alls die Δ '-Doppelbindung
mit einer Percarbonsäure in an sich bekannter Weise epoxydiert und die primär entstandene
6,7 Λ-Oxidoverbindung je nach der letztlich
gewünschten Bedeutung für R
a) falls Chlor, Brom oder Jod bedeutet, mit der entsprechenden Halogenwasserstoffsäure unter
gleichzeitiger Spaltung beider Cyclopropanringe und des Epoxidringes zur l«,16«-Bis-(halomethyl)-6-halo
-Δ*· ·- 3 - ketoverbindung
oder
b) falls R Fluor bedeutet, mit Fluorwasserstoffsäure primär zum 6/S-Fluor-7«-hydroxyl,2«;16,17«-bismethylen-Zwischenprodukt
und dieses mittels Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure unter Eliminierung der
7«-Hydroxygruppe nach an sich bekannten Verfahrensweisen in: die l«,16«-Bis-(hälomethyl)-6-fluor-zl4'e-3-ketoverbindung
überführt
und abschließend die la- und 16a-Halomethylgruppen
mit Basen zum Cyclopropanring schließt.
2. 6-Chlor-l,2«;16,17a-bismethylen-Λ4·'-pregnadien-3,20-dion.
3. Arzneimittel enthaltend die Verbindung gemäß Anspruch 2 als Wirkstoff.
Die Erfindung betrifft 6-Chlor-l,2a;16,17«-bismethylen-^4'*-pregnadien-3,20-dien,
diese Verbindung enthaltendes Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung von l,2«;16,17«-Bismethylen-Zl4'*-pregnadienen
worin R Wasserstoff oder Halogen darstellt, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man die <d ^-Doppelbindung
in dem entsprechenden ^'-Steroid mit R in
ao der Bedeutung Wasserstoff nach an sich bekannten Methoden methyleniert und in der erhaltenen
l,2«;16,17a-Bismethylenverbindung anschließend gewünschtenfalls die Δ '-Doppelbindung mit einer Percarbonsäure
in an sich bekannter Weise epoxydiert und die primär entstandene 6,7a-Oxidoverbindung je nach
der letztlich gewünschten Bedeutung für R
a) falls R Chlor, Brom oder Jod bedeutet, mit der entsprechenden Halogenwasserstoff säure unter
gleichzeitiger Spaltung beider Cyclopropanringe
und des Epoxidringes zur l«,16a-Bis-(hälomethyl)-6-halo-zl4'*-3-keto-verbindung
oder
b) falls R Fluor bedeutet, mit Fluorwasserstoffsäure primär zum 6/?-Fluor-7a-hydroxy-l,2a;16,17«-
bismethylen-Zwischenprodukt und dieses mittels
Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure unter Eliminierung der 7a-Hydroxygruppe nach an sich
bekannten Verfahrensweisen in die l«,16«-Bis-(halomethyl)-6-fluor-zl
4>e-3-ketoverbindung überführt
und abschließend die la- und 16«-Halomethylgruppen mit Basen zum Cyclopropanring schließt.
Die Methylenierung der Δ "-Doppelbindung wird
zweckmäßigerweise entweder so ausgeführt, daß man nach an sich bekannten Methoden
A. Diazomethan anlagert und das entstandene [Δ !'-PyrazolinoH'^' ;16,17a-Steroid
a) bei hoher Temperatur, vorzugsweise etwa 220 bis 2500C, und zweckmäßigerweise entweder im
Hochvakuum oder unter Verwendung einer hoch-
. siedenden Base, zum Beispiel Chinolin oder Anilin,
als Lösungsmittel und in Gegenwart eines inerten Schutzgases, zum Beispiel Stickstoff, oder
b) durch Einwirkung saurer Katalysatoren wie Fluorborsäure, Bortrifluoridätherat oder insbesondere
Perchlorsäure in organischen Lösungsmitteln, beispielsweise in Aceton, vorzugsweise bei Raumtemperatur
in die entsprechende 16,17 «-Methylenverbindung umwandelt
oder daß man nach ebenfalls bekannten Methoden
B. die Methylengruppe mit Dimethylsulfoxoniummethylid direkt einführt.
Zur Herstellung von Verbindungen mit R in der Bedeutung Halogen stellt man zunächst die 6,7a-Oxidoverbindung
her. Zu diesem Zweck wird die Δα-Doppelbindung
mit den üblichen Percarbonsäuren wie
Peressigsäure, Perbenzoesäure, . Monoperphthalsäure oder, da es sich in diesem Fall um eine selektive Reaktion
handelt, vorzugsweise mit m-Chlorperbenzoesäure, epoxydiert.
Falls Endprodukte mit R in der Bedeutung Chlor, Brom oder Jod gewünscht werden, öffnet man die
6,7«-Oxidoverbindurig mit der entsprechenden Halogenwasserstoffsäure.
Die Reaktion wird in einer organischen Säure als Lösungsmittel, vorzugsweise in Eisessig,
durchgeführt. Unter diesen Reaktionsbedingungen
wird die primär entstandene 7a-Hydroxygruppe unter Wasseraustritt zur gewünschten Δ '-Doppelbindung eliminiert, wobei gleichzeitig beide Cyclopropanringe
durch Halogenwasserstoffaddition gespalten werden. Die entstandene la,16«-Bis-(halomethyl)-verbindung
kann darauf durch Behandeln mit Basen wieder in die 1,2 λ ;16,17 «-Bismethylenverbindung zurückverwandelt werden. Geeignete Mittel für die Halogenwasserstoffabspaltung sind insbesondere anorganische
Basen, wie beispielsweise Natrium- oder Raliumhydroxid.
Die Reaktion wird zweckmäßigerweise in alkoholischer Lösung, vorzugsweise unter Verwendung
von Methanol, insbesondere bei Siedetemperaturen durchgeführt. Man kann aber auch selektiv die
lÄ-Halomethyl- in die 1,2 «-Methylengruppe überführen,
indem man die entsprechende l«,16a-Bis-(h'alomethyl)-verbindung
in organischen Basen, wie Collidin, erhitzt. Daran muß sich eine Behandlung mit anorganischen Basen wie oben ausgeführt anschließen.
Falls Endprodukte mit R in der Bedeutung Fluor gewünscht werden, wird die 6,7«-Oxidoverbindung mit
Fluorwasserstoffsäure in einem organischen Lösungs-. mittel oder Lösungsmittelgemisch, vorzugsweise in
Dimethylformamid, geöffnet. In diesem Fall entsteht -die 6/?-Fluor-7«-hydroxyverbindung, die zur Wasserabspaltung
mit Mineralsäuren behandelt wird. Als Mineralsäuren können beispielsweise Chlor-, Bromoder
Jodwasserstoffsäure gelöst in organischen Säuren,
ίο vorzugsweise in Essigsäure, verwendet werden. Unter
diesen Bedingungen erfolgt sowohl die Abspaltung von
Wasser als auch die öffnung der beiden Cyclopröpan-'
ringe, die dann wie oben mit Basen wieder zum Cyclopropanring geschlossen werden. ' ·'·
Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen besitzen starke ovulatiqnshemmende und geringe
gestagene Wirksamkeiten, wie in der folgenden Tabelle am Beispiel des 6-Chlor-l,2«;16,17«-bismethylen-
Δ *· e-pregnadien-3,20-dions im Vergleich mit bekannten
Ovulationshemmern gezeigt wird.
Die gestagene Wirksamkeit wird im bekannten peroralen Clauberg-Test, die Ovulationshemmung durch
Tubeninspektion ermittelt. Für die Ovulationshemmung wird diejenige Dosis (WD50) angegeben; nach
deren peroraler Applikation bei 50% der Tiere (normale
Rattenweibchen) eine Ovulatiori unterbleibt. Bei
der gestagenen Wirksamkeit wird die zur Erzielung eines positiven Clauberg-Testes an infantilen Kaninchen
gerade ausreichende Mindestmenge angegeben.
Substanz Clauberg p. o. .
Schwellendosis
Schwellendosis
(mg)
Ovulationshemmung p. o. WD50
(mg)
6-Chlor-l,2«;16,17«-bismethylen-^l4ie-pregnadien-3,20-dion
(I) ....,..., ,.......,.....-..;............
6-Chlor-l,2 «-methylen-d 4'e-pregnadien-17 «-01-3,20-dion-
17-acetat (II) .·.>.....;;..,..
6-Chlor-/l4'e-pregnadien-17«-öl-3,20-dion-17-acetat (III)
17«-Äthinyl-19-hor-testosteron (IV)
17«-Äthinyl-19-nor-testosteron-acetat (V)
17«-Äthinyl-z15<10>-19-nor-androsten-17/?-ol (VI)
0,3
inaktiv
inaktiv
0,01
0,03
0,1
0,03
0,03
0,1
0,03
0,3
Ibis 3
3 bis 10
Die Tabelle zeigt deutlich die überlegene antiovulatorische
und die fehlende gestagene Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindung I bei einer Dosierung
von 0,3 mg. Während bei den bisher bekannten gestagenen Ovulationshemmern (II bis VI) die Wirkungsdosis für die Ovulationshemmung zehn- bis hundertmal
höher liegt als die Schwellendosis im Clauberg-Test, findet man bei I eine Ovulationshemmung bereits
bei einer Dosierung, bei der die gestagene Wirkung noch nicht in Erscheinung tritt. Damit können die
neuen Verbindungen beispielsweise zur Behandlung klimakterischer Beschwerden von großem Nutzen sein.
Das als Ausgangsstoff des vorliegenden Verfahrens dienende, in der Literatur bisher nicht beschriebene
1,2 α -Methylen- Δ 4> *■· 1β- pregnatrien - 3,20 - dion kann
nach an sich bekannten Methoden beispielsweise wie folgt hergestellt werden:
10 g 1,2 «-Methylen-Zl4'e-pregnadien-17 α-ol-3,20-dion-17-acetat
(hergestellt nach dem in der deutschen Auslegeschriffl 096 353 beschriebenen Verfahren)
werden mit 150 ml destilliertem Chinolin 5 Stunden unter Stickstoff zum Sieden erhitzt. Nach
dem Abkühlen wird in_ überschüssiges salzsaures Eiswasser
eingerührt, mit Äther extrahiert und die organische Phase mit Wasser neutral gewaschen. Der nach
dem Trocknen über Natriumsulfat und Einengen zur Trockne verbleibende Rückstand wird aus Essigester
umkristallisiert. Es werden 5,2 g 1,2«-Methylen-Zl4-e'ie-pregnatrien-3,20-dion
vom Schmelzpunkt 279 bis 280,50C erhalten.
UV: ε23β = 14 600; ε282 = 20 800 (Methanol).
UV: ε23β = 14 600; ε282 = 20 800 (Methanol).
r> · · 1 -
Zu 100 ml ätherischer Diazomethanlösung, hergestellt
aus 24,5 g Nitrosomethylharnstoff, werden 3,2 g l,2«-Methylen-^d4'e>ie-prenatrien-3,20-dion, gelöst in
65 ml Methylenchlorid, zugegeben und 3 Tage verschlossen bei Raumtemperatur aufbewahrt. Danach
wird von ausgeschiedenen Polymeren abfiltriert und im Vakuum zur Trockne gedampft. Nach Isopropyläther-
5 6
verreibung werden 3,4 g rohes [A!'-Pyrazolino-] den 1,45 g 6-ChIor-l(%,16«-bis-(chlormethyl)-Zl4-6-pre-
4',3';16,17-[l,2«-methylen-^l4>e-pregnadien-3,20-dion] gnadien-3,20-dion erhalten, die als Rohprodukt weiter
vom Schmelzpunkt 180 bis 182°C (Zersetzung) erhal- umgesetzt werden.
ten. 1,45 g der rohen Chlormethylverbindung werden in
UV: ε280 = 19 000 (Methanol). 5 50 ml Collidin 30 Minuten unter Stickstoff zum Sieden
3,8 g Pyrazolino-Verbindung werden unter Rühren erhitzt. Es wird mit Äther versetzt, mit verdünnter
portionsweise zu einer Lösung von 105 ml Aceton und Salzsäure und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen
1,5 ml 7O°/oiger Perchlorsäure zugegeben. Nach been- über Natriumsulfat wird im Vakuum zur Trockne ein-
deter Zugabe wird in Eiswasser eingerührt, der ausge- gedampft. Der verbleibende Rückstand wird an
fallene Niederschlag abgesaugt, gewaschen und ge- io Silicagel mit einem Benzol-Essigestergemisch 49:1
trocknet. Nach chromatographischer Filtration an chromatographiert. Es werden, umkristallisiert aus
Silicagel werden, umkristallisiert aus Methanol, 2,1g Essigester, 700 mg o-Chlor-loa-chlormethyl-l^a-me-
l,2«;16,17«-Bis-methylen-zl4>e-pregnadien-3,20-dion ' thylen-zI4i6-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt
vom Schmelzpunkt 198 bis 199,5°C erhalten. 221,5 bis 222,5°C erhalten.
UV: ε282 = 21 200 (Methanol). 15 UV: e282 = 15 700 (Methanol).
. 420 mg 16«-Chlormethylverbindung werden in 42ml
Beispiel 2 Methanol'mit 126 mg Kaliumhydroxid 16 Stunden am
Eine weitere Möglichkeit der Methylenierung ist die Rückfluß erhitzt. Anschließend wird mit Methylen-Umsetzung
der A1 '-Verbindung mit Dimethylsulf- chlorid verdünnt, mit Wasser neutral gewaschen und
oxoniummethylid. 20 über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen
Dazu werden 1,58 g Trimethylsulfoxoniumjodid und zur Trockne wird der verbleibende Rückstand aus
345 mg Natriumhydrid als 50°/0ige Ölsuspension in Essigester umkristallisiert. Es werden 330 mg 6-ChIor-
30 ml Dimethylsulfoxid 30 Minuten bei Raumtempera- l,2a;16,17«-bismethylen-Zl4'e-pregnadien-3,20rdion
tür unter Stickstoff gerührt. Anschließend werden vom Schmelzpunkt 231 bis 232° C erhalten.
1,93 g l,2«-MethyIen-J4-e-ie-pregnatrien-3,20-dion 25 UV: e282 = 17 100 (Methanol).
zugegeben und 16 Stunden bei Raumtemperatur ge- _. . ...
rührt Beispiel 4
Es wird dann in schwach essigsaures Eiswasser einge- 3 g l,2«;16,17a-Bismethylen-6,7a-epoxyvl4-prerührt,
der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, ge- gnen-3,20-dion werden 5 Stunden bei Raumtemperatur
waschen und getrocknet. Umkristallisiert aus Metha- 30 in einer Lösung von 15 ml Fluorwasserstoffsäure in
nol werden 1,23 g l,2a;16,17«-Bis-methylen-zl4ie-pre- 15 ml Dimethylformamid gerührt. Es wird dann in
gnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 198 bis 199° C Kaliumhydrogencarbonatlösung eingerührt, mit Meerhalten,
thylenchlorid extrahiert, mit Wasser neutral gewaschen
UV: ε282 = 21 300 (Methanol). und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Ein-
u · · 1' -j ' 35 dampfen zu r Trockne wird der Rückstand, bestehend
Beispiel 3 aus 6/S-Fluor-l,2«;16,17«-bismethylen-/i4-pregnen-
1,57 g l,2a;16,17« - Bismethylen - Zl4-6 - pregna- 7a-ol-3,20-dion, in 30 ml Eisessig gelöst und mit
dien-3,20-dion werden in 15 ml Äthylenchlorid mit 1,9g trockenem Chlorwasserstoff gas gesättigt. Nach 20stün-85°/oiger
m-Chlorperbenzoesäure in 10 ml Äther diger Reaktion szeit wird in Eiswasser eingerührt, der
5 Tage bei Raumtemperatur aufbewahrt. Danach wird 40 ausgefallene Niederschlag abgesaugt, in Methylenmit
Methylenchlorid verdünnt, mit schwach schwefel- chlorid aufgenommen und mit Natriumhydrogensaurer
Eisen(II)-sulfatlösung, Natriumhydrogencarbo- carbonatlösung und Wasser gewaschen. Es wird über
natlösung und Wasser gewaschen. Der nach dem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne
Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen zur gedampft. Das so erhaltene rohe 6-Fluor-l«,16«-bis-Trockne
verbleibende Rückstand wird aus Essigester 45 (chlormethyl)-/l4>e-pregnadien-3,20-dion wird in 300ml
umkristallisiert. Es werden 1,4 g l,2«;16,17a-Bis- Methanol aufgenommen und mit 1,05 g Kaliummethylen
-6,7«-epoxy-Δ4-pregnen-3,20-dion vom hydroxid 16 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach AufSchmelzpunkt 251 bis 252°C erhalten. arbeitung analog Beispiel 3 wird der Rückstand an
UV: εΜβ = 12 200; ε230 = 12 100 (Methanol). Silicagel mit einem Benzol-Essigester-Gemisch (19:1)
1,24 g Epoxid werden in 62 ml Eisessig gelöst, mit 50 chromatographiert. Es werden, umkristallisiert aus
trockenem Chlorwasserstoffgas gesättigt und 20 Stun- Essigester, 1,35 g 6-Fluor-l,2a; 16,17«-bismethylen-
den bei Raumtemperatur aufbewahrt. Anschließend Zl4>e-pregnadien-3,20-dion erhalten, F. ab 250°C unter
wird in Eiswasser eingerührt, der ausgefallene Nieder- langsamer Zersetzung.
schlag abgesaugt, gewaschen und getrocknet. Es wer- UV: ε282 = 17 300 (Methanol).
Claims (1)
1. Verfahren zur Herstellung von l,2a;16,17-Bismethylen-/d4>e-pregnadienen
der allgemeinen Formel
CH1
C = O
der allgemeinen Formel
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DESC037813 | 1965-09-30 | ||
| DESC037813 | 1965-09-30 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1493174A1 DE1493174A1 (de) | 1969-07-10 |
| DE1493174C true DE1493174C (de) | 1973-03-15 |
Family
ID=
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