DE1493156C - Gestagen wirksame 6 Halogen 1 alpha,2alpha methylen Delta 4,6 pregnadienverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

CH,

H₇Cv--

35

40

worin R Wasserstoff oder den Acetylrest und X Chlor oder Fluor bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man öaJa-Epoxy-la^a-methylen-16a - methyl - /P - pregneri -17a - öl - 3,20 - dion oder dessen 17-Acetatmit Chlorwasserstoff- oder Fluorwasserstoffsäure in an sich bekannter Weise behandelt, wobei man im Fall der primären Einwirkung von Fluorwasserstoffsäure eine Behandlung des Primärprodukts mit Chlorwasserstoffsäure anschließt und dann durch Einwirkung einer vorzugsweise organischen Base die Rückbildung des la,2a-Methylenringes bewirkt.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als organische Base Collidin verwendet.

10 Gegenstand der Erfindung sind 6-Halogen-1 a,2a-methylen-16a-methyl-zl⁴'⁶-pregnadien-17a-ol-3,20-dione und deren Ester der allgemeinen Formel

CH,

worin R Wasserstoff oder einen Acetylrest und X Chlor oder Fluor bedeutet.

Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man 6a,7a-Epoxy-1 a,2a-methylen-l6a-methyl-zl⁴-pregnen-17a-ol-3,20-dion oder dessen 17-Acetat mit Chlorwasserstoffsäure bzw. Fluorwasserstoffsäure in an sich bekannter Weise behandelt, wobei man im Fall der primären Einwirkung von Fluorwasserstoffsäure eine Behandlung des Primärprodukts mit Chlorwasserstoffsäure anschließt und dann durch Einwirkung einer vorzugsweise organischen Base die Rückbildung des la,2a-Methylenringes bewirkt.

Durch beispielsweise Umsetzung des 6a,7a-Epoxy-1α,2α - methylen - 16a - methyl -Δ⁴ - pregnen - 17a - ol-3,20-dion-17-acetats (I) mit Chlorwasserstoffsäure in Eisessig kann in einer Operation der Cyclopropanring unter Bildung einer la-Chlormethylgruppe und der Epoxydring unter Wasserabspaltung und Ausbildung der 6-Chlor-zl⁶-Gruppierung (II) geöffnet werden, was durch folgende Formelübersicht erläutert wird:

CH,

ClH₂C

CH,

H₂F₂

ClH₇C

H₂C <r-_;

IV V

Die Rückschließung des Cyclopropanringes zu III läßt sich durch kurzzeitiges Behandeln mit einer vorzugsweise organischen Base, insbesondere Collidin, vollziehen. '

Bei der beispielsweisen öffnung des genannten 6a,7a-Epoxyds (I) mittels Fluorwasserstoffsäure, vorzugsweise in Dimethylformamid, entsteht zunächst das 6a,7a-Fluorhydrin (IV), das anschließend zur Wasserabspaltung und Ausbildung der 6-Fluor- ^-Gruppierung unter gleichzeitiger öffnung des Cyclopropanringes zur la-Chlormethylgruppe (V) mit Chlorwasserstoffsäure in Eisessig behandelt wird und dann mittels einer organischen Base in das 6-Fluor-VI

la,2a-methylen-16a-methyl-/]^4>6-pregnadien-17a-ol-3,20-dion-17-acetat (VI) übergeführt wird.

Die Verfahrensprodukte zeichnen sich durch überragende gestagene und starke ovulatiohshemmende Wirkung aus. Die folgende Zusammenstellung zeigt die im Clauberg-Test an infantilen Kaninchen zur Erzielung des Schwellenwertes benötigten Mindestmengen des 6 - Chlor -1 α,2α - methylen -16a - methylzr^-pregnadien-na-ol-S^O-dion-n-acetats im Vergleich zu anderen stark wirksamen Gestagenen und¹ diejenige Dosis, bei der 50% der im Versuch eingesetzten Kaninchen nichtovolieren (W_D 50).

Substanz

Gestagene Wirkung
Schwellenwert [mg] bei

subcutaner | . peroraler

Applikation

Ovulationshemmende

Wirkung Dosis in mg
W_D50 [mg]
peroral

ö-Chlor-la^a-methylen-loa-methyl-zl^-pregnadien-17a-ol-3,20-dion-l 7-acetat

6-Chlor-la,2a-methylen-,d⁴'⁶-pregnadien-17a-ol-3,20-dion-l7-acetat

17-acetat.'.

6-Chlor-zl⁴'⁶-pregnadien-17a-ol-3,20-dion-l7-acetat... na-Äthinyl-19-nortestosteron

Die Zusammenstellung zeigt deutlich die überlegene Wirkung des o-Chlor-la^a-methylen-loa-methyl-zf^4>6-pregnadien-17a-ol-3,20-dion-17-acetats.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiell

o-Chlor-la^a-rnethylen-loa-methyl-zl'^-pregnadien-17a-ol-3,20-dion-17-acetat

500 mg öa^a-Epoxy-la^a-methylen-loa-methylzl⁴-pregnen-17a-ol-3,20-dion-17-acetat werden in 33ml Eisessig gelöst und während 2 Stunden bei 17° C trockenes Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Man läßt das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehen, rührt dann in Eiswasser ein, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser neutral, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum zur Trockne ein. Das erhaltene Rohprodukt zeigt eine UV-Absorption von ε₂₈₅_₂₈₇ = 16 600 und besteht aus la - Chlormethyl - 6 - chlor - 16a - methyl- Δ⁴-⁶ - pregnadien -17a - öl - 3,20 - dion -17- acetat. Dieses' Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung in 10 ml 0,001 bis 0,003
0,003

0,01
0,01
0,06

0,003
0,01

0,01
0,01
0,1

0,1
1,0

1,0

1 bis 3
3

frisch destilliertem Collidin gelöst und 30 Minuten lang unter Stickstoff am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen verdünnt man mit Äther und wäscht die ätherische Phase mit 3normaler wäßriger Chlorwasserstoffsäure und anschließend mit Wasser aus. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Einengen im Vakuum kristallisiert man aus Isopropyläther unter Kohlebehandlung um.

Man erhält 260 mg 6-Chlor-l a,2a-methylen-16a-methyl-/]⁴-⁶-pregnadien-17a-ol-3,20-dion-17-acetat. Zur Analyse kristallisiert man eine Probe noch einmal aus Isopropyläther um. F. 209⁰C. ε₂₈₂ = 17 400.

Beispiel2 ' ■

6-Fluor-la,2a-methylen-16a-methyl-zl^4>6-pregnadien-17a-ol-3,20-dion-l 7-acetat

3g 6a,7a-Epoxy-la,2a-methylen-16a-methyl-zl⁴-pregnen-17a-ol-3,20-dion-l7-acetat werden portionsweise unter Rühren bei -6O⁰C in eine frisch bereitete Lösung von Fluorwasserstoff in Dimethylformamid eingetragen. (Die Flußsäurelösung bereitet man vor-

her, indem man 15 ml Fluorwasserstoff kondensiert und diese mit 15 ml Dimethylformamid bei — 60⁰C vereinigt.)

Nach 30 Minuten kühlt man bei -20° C weiter und nach, weiteren 30 Minuten bei 0°C. Dann läßt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen und trägt es schließlich nach 3 Stunden in 10%ige Kaliumbikarbonatlösung ein. Den entstehenden Niederschlag saugt man ab, wäscht mit Wasser aus, nimmt in Methylenchlorid auf und wäscht erneut mit Wasser aus. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Einengen im Vakuum wird an 300 g Silikagel + 10% Wasser chromatographiert und mit Tetrachlorkohlenstoff/Methylenchlorid/Chloroform - Gemischen eluiert. Manerhält850 mg 6(S-FIuOr-I a,2a-me-

17-acetat. F. 298 bis 300° C; UV: e₂₃₁ = 11 600. In die Lösung von 850 mg o/S-Fluor-la^a-methylen-loa-methyl-zl⁴-pregnen-7a47a-diol-3,20-dion-17-acetat in 150 ml Eisessig leitet man bei 15° C 4¹Z₂ Stunden lang trockenes Chlorwasserstoffgas ein, dann läßt man das Reaktionsgemisch 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen und rührt in. Eiswasser ein. Man saugt den entstehenden Niederschlag'ab, nimmt ihn in Methylenchlorid auf, wäscht mit Wasser neutral, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Das so erhaltene rohe 6-Fluor-l ä-chlormethyl-loa-methyl-Zl^4>6-pregnadien-17a-ol-3,20-dion-17-acetat wird in 20 ml Collidin gelöst und 20 Minuten unter Stickstoff zum Sieden erhitzt. Nach dem Verdünnen mit Äther wäscht man mit 3 n-Chlorwasserstoffsäure und dann mit Wasser aus, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Der Rückstand wird aus Isopropyläther umkristallisiert. Man erhält 6-Fluor-la,2ct-methylen-16a-methyl-zJ⁴'⁶-pregnadien-17a- 01-3,20-dion-n-acetat. F. 242,5 bis 243° C; ε₂₈₀ = 18 900.

Beispiel3

Nach Beispiel 1 erhaltenes la-Chlormethyl-6-chlor-16a-methyl-zl^4>6-pregnadien-17a-ol-3,20-dion-17- acetat wird ohne weitere Reinigung in 10 ml Lutidin gelöst und 2 Stunden lang unter Stickstoff auf 150 bis 170°C erhitzt. Nach dem Abkühlen verdünnt man mit Äther und wäscht die ätherische Phase mit 3normaler wäßriger Chlorwasserstoffsäure und anschließend mit Wasser aus. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Einengen im Vakuum kristallisiert man aus Isopropyläther unter Kohlebehandlung um. Man erhält 6-Chlor-la,2a-methylen-16a-methyl-zi^4>6-pregnadien-17a-ol-3,20-dion-17-acetat. Zur Analyse kristallisiert man eine Probe noch einmal aus Isopropyläther um.

Beispiel 4

Nach Beispiel 2 erhaltenes 6-Fluor-la-chlormethyl-16a-methyl-zl⁴'⁶-pregnadien-17a-ol-3,20-dion-17-acetat wird in 20 ml Lutidin gelöst und 2 Stunden unter Stickstoff auf 150 bis 1-70° C erhitzt. Nach dem Verdünnen mit Äther wäscht man mit 3n-Chlorwasserstoffsäure und dann mit Wasser aus, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Der Rückstand wird aus Isopropyläther umkristallisiert. Man erhält 6-Fluor-la,2a-methylen-16a-methyl-zl⁴'⁶-pregnadien-17a-ol-3,20-dion-17-acetat.

* B e i s ρie I 5 .

.Nach Beispiel 1 erhaltenes la-Chlormethyl-6-chlor-16a - methyl - Δ⁴·⁶ - pregnadien -17α - öl - 3,20 - dion -17-acetat wird ohne weitere Reinigung in 10 ml N,N-Dimethylanilin gelöst und 1 Stunde lang unter Stickstoff zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen verdünnt man mit Äther und wäscht die ätherische Phase mit 3normaler wäßriger Chlorwasserstoffsäure und anschließend mit Wasser aus. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Einengen im Vakuum kristallisiert man aus Isopropyläther unter Kohlebehandlung um. Man erhält o-Chlor-la^a-methylen-loa-methyl-zl⁴'⁶-pregnadien-17a-ol-3,20-dion-17-acetat. Zur Analyse kristallisiert man eine Probe noch einmal aus Isopropyläther um.

Beispiel 6

Nach Beispiel 2 erhaltenes 6-Fluor-la-chlormethyl- -16a - methyl - zl⁴'⁶ - pregnadien -17a - öl - 3,20 - dion -17-acetat wird in 20 ml Ν,Ν-Dimethylanilin gelöst und 1 Stunde unter Stickstoff zum Sieden erhitzt. Nach dem Verdünnen mit Äther wäscht man mit 3n-Chlorwasserstoffsäure und dann mit Wasser aus,, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Der Rückstand wird aus Isopropyläther umkristallisiert. Man erhält 6-Fluor-la,2a-methylen-16a-methyl-/l⁴'⁶-pregnadien-17a-ol-3,20-dion-17-acetot In analoger Weise können auch andere Dialkylaniline oder Chinoline, Isochinoline, Chinazoline oder Pyrimidine verwendet werden.

Claims (4)

1. Patentansprüche: 1. Verbindungen der allgemeinen Formel

   CH,

   C = O

   20

   worin R Wasserstoff oder den· Acetylrest und X Chlor oder Fluor bedeutet.
2. 2. o-Chlor-la^a-methylen-loa-methyl-^o-pregnadien-17a-ol-3,20-dion-17-acetat.
3. 3. o-Fluor-la^ct-methylen-loa-methyMjo-pregnadien-17a-ol-3,20-dion-17-acetat.
4. 4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel