DE1493156B - Gestagen wirksame 6-Halogen-1 alpha,2alpha-methylen- Delta 4,6pregnadienverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Gestagen wirksame 6-Halogen-1 alpha,2alpha-methylen- Delta 4,6pregnadienverbindungen und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
worin R Wasserstoff oder den Acetylrest und X Chlor oder Fluor bedeutet, dadurch gekennzeichnet,
daß man oaJa-Epoxy-la^a-methylen-16a
- methyl - ΔΑ - pregnen -17a - öl - 3,20 - dion oder
dessen 17-Acetat mit Chlorwasserstoff- oder Fluorwasserstoffsäure in an sich bekannter Weise behandelt,
wobei man im Fall der primären Einwirkung von Fluorwasserstoffsäure eine Behandlung
des Primärprodukts mit Chlorwasserstoffsäure anschließt und dann durch Einwirkung einer
vorzugsweise organischen Base die Rückbildung des 1 a,2a-Methylenringes bewirkt.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als organische Base Collidin
verwendet.
Gegenstand der Erfindung sind 6-Halogen-1 a,2a-methylen-16a-methyl-z)4'6-pregnadien-17a-ol-3,20-dione
und deren Ester der allgemeinen Formel
worin R Wasserstoff oder einen Acetylrest und X Chlor oder Fluor bedeutet.
Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß
Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß
man 6a,7a-Epoxy-la,2a-methylen-16a-methyl-/14-pregnen-17a-ol-3,20-dion
oder dessen 17-Acetat mit Chlorwasserstoffsäure bzw. Fluorwasserstoffsäure in an sich bekannter Weise behandelt, wobei man im
Fall der primären Einwirkung von Fluorwasserstoffsäure eine Behandlung des Primärprodukts mit
Chlorwasserstoffsäure anschließt und dann durch Einwirkung einer vorzugsweise organischen Base die
Rückbildung des la,2a-Methylenringes bewirkt.
Durch beispielsweise Umsetzung des 6a,7a-Epoxy-1α,2α - methylen - 16a - methyl -/I4 - pregnen - 17a - ol-3,20-dion-17-acetats
(I) mit Chlorwasserstoffsäure in Eisessig kann in einer Operation der Cyclopropanring
unter Bildung einer la-Chlormethylgruppe und der
Epoxydring unter Wasserabspaltung und Ausbildung
der 6-Chlor-zl6-Gruppierung (II) geöffnet werden, was
durch folgende Formelübersicht erläutert wird:
CH,
CH,
H2F2
CH,
ClH, C
H2Cv -->
CH,
H,Cv-->
ClH2C
H2Cr-
IV
Die Rückschließung des Cyclopropanringes zu III läßt sich durch kurzzeitiges Behandeln mit einer
vorzugsweise organischen Base, insbesondere Collidin, vollziehen.
Bei der beispielsweisen öffnung des genannten 6a,7a-Epoxyds (I) mittels Fluorwasserstoffsäure, vorzugsweise
in Dimethylformamid, entsteht zunächst das 6a,7a-Fluorhydrin (IV), das anschließend zur
Wasserabspaltung und Ausbildung der 6-Fluor-/16-Gruppierung
unter gleichzeitiger öffnung des Cyclopropanringes zur la-Chlormethylgruppe (V) mit
Chlorwasserstoffsäure in Eisessig behandelt wird und dann mittels einer organischen Base in das 6-Fluor-
V VI
la^a-methylen-loa-methyl-z^^-pregnadien-na-ol-3,20-dion-17-acetat
(VI) übergeführt wird.
Die Verfahrensprodukte zeichnen sich durch überragende gestagene und starke ovulationshemmende Wirkung aus. Die folgende Zusammenstellung zeigt die im Clauberg-Test an infantilen Kaninchen zur Erzielung des Schwellenwertes benötigten Mindestmengen des 6-Chlor-la^a-methylen-loa-methylzJ4!6-pregnadien-17a-ol-3,20-dion-17-acetats im Vergleich zu anderen stark wirksamen Gestagenen und diejenige Dosis, bei der 50% der im Versuch eingesetzten Kaninchen nicht ovulieren (WD 50).
Die Verfahrensprodukte zeichnen sich durch überragende gestagene und starke ovulationshemmende Wirkung aus. Die folgende Zusammenstellung zeigt die im Clauberg-Test an infantilen Kaninchen zur Erzielung des Schwellenwertes benötigten Mindestmengen des 6-Chlor-la^a-methylen-loa-methylzJ4!6-pregnadien-17a-ol-3,20-dion-17-acetats im Vergleich zu anderen stark wirksamen Gestagenen und diejenige Dosis, bei der 50% der im Versuch eingesetzten Kaninchen nicht ovulieren (WD 50).
Substanz
Gestagene Wirkung
Schwellenwert [mg] bei
Schwellenwert [mg] bei
subcutaner | peroraler
Applikation
Ovulationshemmende
Wirkung
Dosis in mg
WD50 [mg]
peroral
6-Chlor-la,2a-methylen-16a-methyl-/l4>6-pregnadien-17a-ol-3,20-dion-17-acetat
6-Chlor-1 a,2a-methylen-^4-6-pregnadien-17a-ol-3,20-dion-17-acetat
6-Chlor-16a-methyl-J4'6-pregnadien-17a-oI-3,20-dion-17-acetat
'....."
6-Chlor-zl4-6-pregnadien-17a-ol-3,20-dion-17-acetat...
Ha-Äthinyl-^-nortestosteron
Die Zusammenstellung zeigt deutlich die überlegene Wirkung des 6-Chlor-la^a-methylen-l 6a-methyl-zJ4'6-pregnadien-17a-ol-3,20-dion-17-acetats.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
6-Chlor-1 a,2a-methylen-16a-methyl-_J4>6-pregnadien-17a-ol-3,20-dion-17-acetat
500 mg oaJa-Epoxy-la^a-methylen-loa-methyl-J4-pregnen-17c!-ol-3,20-dion-17-acetat
werden in 33 ml Eisessig gelöst und während 2 Stunden bei 17° C trockenes Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Man läßt
das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehen, rührt dann in Eiswasser· ein, extrahiert
mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser neutral, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum
zur Trockne ein. Das erhaltene Rohprodukt zeigt eine UV-Absorption von ^85-287 = 16 600 und
besteht aus la - Chlormethyl - 6 - chlor - 16a - methyl-J4'6-pregnadien-17a-ol-3,20-dion-17-acetat.
Dieses Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung in 10 ml 0,001 bis 0,003
0,003
0,003
0,01
0,01
0,06
0,01
0,06
0,003
0,01
0,01
0,01
0,01
0,1
0,01
0,1
0,1
1,0
1,0
1,0
1 bis 3
•3
•3
frisch destilliertem Collidin gelöst und 30 Minuten lang unter Stickstoff am Rückfluß erhitzt. Nach dem
Abkühlen verdünnt man mit Äther und wäscht die ätherische Phase mit 3normaler wäßriger Chlorwasserstoffsäure
und anschließend mit Wasser aus. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Einengen im Vakuum kristallisiert man aus Isopropyläther
unter Kohlebehandlung um.
Man erhält 260 mg 6-Chlor-1 a,2a-methylen-16a-methyl-/]4>6-pregnadien-17a-ol-3,20-dion-17-acetat.
Zur Analyse kristallisiert man eine Probe noch einmal aus Isopropyläther um. F. 2090C. ε282 = 17 400.
B e i s ρ i e 1 2
6-Fluor-1 a,2a-methylen-16a-methyl-/.l4i6-pregnadien-17a-ol-3,20-dion-17-acetat
3g 6a,7a-Epoxy-la,2a-methylen-16a-methyl-/l4-pregnen-17a-ol-3,20-dion-17-acetat
werden portionsweise unter Rühren bei —60° C in eine frisch bereitete
Lösung von Fluorwasserstoff in Dimethylformamid eingetragen. (Die Flußsäurelösung bereitet man vor-
her, ipdem man 15 ml Fluorwasserstoff kondensiert und diese mit 15 ml Dimethylformamid bei —60° C
vereinigt.)
Nach 30 Minuten kühlt man bei —20° C weiter und nach weiteren 30 Minuten bei 00C. Dann läßt
man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen und trägt es schließlich nach 3 Stunden in
10%ige Kaliumbikarbonatlösung ein. Den entstehenden Niederschlag saugt man ab, wäseht mit Wasser
aus, nimmt in Methylenchlorid auf und wäseht erneut mit Wasser aus. Nach Trocknen über Natriumsulfat
und Einengen im Vakuum wird an 300 g Silikagel + 10% Wasser chromatographiert und mit. Tetra-,
chlorkohlenstoff/Methylenchlorid/Chloroform - Gemischen eluiert. Man erhält 850 mg 6/9-Fluor-l a,2a-me-
thylen-16a-methyl-zl4-pregnen-7a-17a-diol-3,20-dion-17-acetat.
F. 298 bis 300° C; UV: ε231 = 11 600. In die
Lösung von 850 mg o/S-Fluor-la^a-methylen-loa-methyl-zl
-pregnen-Tojna-diol-S^O-dion- 17-acetat in
150 ml Eisessig leitet man bei 15° C 4V2 Stunden lang
trockenes Chlorwasserstoffgas ein, dann läßt man das Reaktionsgemisch 24 Stunden bei Raumtemperatur
stehen und rührt in Eiswasser ein. Man saugt den entstehenden Niederschlag ab, nimmt ihn in Methylenchlorid
auf, wäseht mit Wasser neutral, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Das so
erhaltene rohe o-Fluor-la-chlormethyl-loa-methylzJ4'6-pregnadien-17a-ol-3,20-dion-17-acetat
wird in 20 ml Collidin gelöst und 20 Minuten unter Stickstoff zum Sieden erhitzt. Nach dem Verdünnen
mit Äther wäseht man mit Sn-Chlorwasserstoffsäure
und dann mit Wasser aus, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Der Rückstand wird
aus Isopropyläther umkristallisiert. Man erhält 6-Flu- - or-1 a,2a-methylen-16a-methyl-zl4'6-pregnadien- 17aol-3,20-dion-17-acetat.
F. 242,5 bis 243° C; ε280 = 18 900.
Nach Beispiel 1 erhaltenes la-Chlormethyl-6-chlor-16a-methyl-zl4·6-pregnadien-17a-öl-3,20-dion-17-
acetat wird ohne weitere Reinigung in 10 ml Lutidin gelöst und 2 Stunden lang unter Stickstoff auf 150 bis
170° C erhitzt. Nach dem Abkühlen verdünnt man mit Äther und wäseht die ätherische Phase mit 3normaler
wäßriger Chlorwasserstoffsäure und anschließend mit Wasser aus. Nach Trocknen über Natriumsulfat
und Einengen im Vakuum kristallisiert man aus Isopropyläther unter Kohlebehandlung um. Man erhält
6-Chlor-la,2a-methylen-16a-methyl-zl4>6-pregnadien-17a-ol-3,20-dion-17-acetat.
Zur Analyse kristallisiert man eine Probe noch einmal aus Isopropyläther um.
Nach Beispiel 2 erhaltenes 6-Fluor-la-chlormethyl-16a-methyl-zl4;6-pregnadien-17a-ol-3,20-dion-17-acetat
wird in 20 ml Lutidin gelöst und 2 Stunden unter Stickstoff auf 150 bis 170°C erhitzt. Nach dem Verdünnen-mit
Äther wäseht man mit 3n-Chlorwasserstoffsäure
und dann mit Wasser aus, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Der Rückstand
wird aus Isopropyläther umkristallisiert. Man erhält 6-Fluor-la,2a-methylen-16a-methyl-zl4>6-pregnadien-17a-ol-3,20-dion-17-acetat.
Nach Beispiel 1 erhaltenes la-Chlormethyl-6-chlor-16a
- methyl - Α*·β - pregnadien -17α - öl - 3,20 - dion -17-acetat
wird ohne weitere Reinigung in 10 ml N5N-Dimethylanilin
gelöst und 1 Stunde lang unter Stickstoff zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen verdünnt
man mit Äther und wäseht die ätherische Phase mit 3normaler wäßriger Chlorwasserstoffsäure und anschließend
mit Wasser aus. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Einengen im Vakuum kristallisiert
man aus Isopropyläther unter Kohlebehandlung um. Man erhält o-Chlor-la^a-methylen-loa-methyl-zl4·6-pregnadien-17a-ol-3,20-dion-17-acetat.
Zur Analyse kristallisiert man eine Probe noch einmal aus Isopropyläther um.
Nach Beispiel 2 erhaltenes 6-Fluor-la-chlormethyl-
-16a - methyl - zl4·6 - pregnadien -17a - öl - 3,20 - dion -17-acetat
wird in 20 ml N,N-Dimethylanilin gelöst und 1 Stunde unter Stickstoff zum Sieden erhitzt. Nach
dem Verdünnen mit Äther wäseht man mit 3n-Chlorwasserstoffsäure und dann mit Wasser aus, trocknet
über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Der Rückstand wird aus Isopropyläther umkristallisiert.
Man erhält 6-Fluor-la,2a-methylen-16a-methyl-zl4·6-pregnadien-17a-ol-3,20-dion-17-acetat.
In analoger Weise können auch andere Dialkylaniline oder Chinoline, Isochinoline, Chinazoline oder Pyrimidine verwendet
werden.
Claims (4)
- Patentansprüche:
1. Verbindungen der allgemeinen FormelCH,C = Oworin R Wasserstoff oder den Acetylrest und X Chlor oder Fluor bedeutet. - 2. 6-Chlor-1 a,2a-methylen-16a-methyl-4,6-pregnadien-17a-ol-3,20-dion-17-acetat.
- 3. o-Fluor-la^a-methylen-loa-methyl-^o-pregnadien-17a-ol-3,20-dion-17-acetat.
- 4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
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