DE69033538T2 - Verfahren zur Herstellung der 1,2-Doppelbindung von 4-aza-Steroiden und kristallinen Proscor(R) und pharmazeutische Präparate davon - Google Patents
Verfahren zur Herstellung der 1,2-Doppelbindung von 4-aza-Steroiden und kristallinen Proscor(R) und pharmazeutische Präparate davonInfo
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-
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Description
- Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von kristallinem 17β-(N-tert.- Butylcarbamoyl)-4-aza-5α-androst-1-en-3-on (Finasterid), daraus hergestelltes kristallines Finasterid, dadurch hergestelltes kristallines Finasterid zur Verwendung bei der Behandlung hyperandrogener Zustände und die Verwendung des dadurch hergestellten kristallinen Finasterids zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung hyperandrogener Zustände.
- EP-A-0298652 beschreibt unter anderem ein Verfahren zur Kristallisation von Finasterid aus Methylenchlorid-Isopropylacetat. Dort ist kein anderes Verfahren zur Herstellung von kristallinem Finasterid offenbart.
- Ein Dehydrierungsverfahren, das eine silylierungsvermittelte DDQ-Oxidation von 4- Aza-3-ketosteroiden in die entsprechenden Δ1-Lactame beinhaltet, ist in Bhattacharya et al., J. Am. Chem. Soc. 110, 3318 (1988) beschrieben. Diese Veröffentlichung beschreibt spezifisch die Kristallisation des 17β-Carbonsäure-Analogons von Finasterid aus Methylenchlorid-Acetonitril. Dort ist jedoch kein Verfahren zur Kristallisation von Finasterid ausdrücklich offenbart.
- Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung von kristallinem Finasterid bereit, bestehend aus dem Lösen von Finasterid in einer Konzentration von 0,216 g/ml in einem Volumenteil Essigsäure und langsamem Zugeben von 10 Volumenteilen Wasser; Stehenlassen des Gemischs für 10 Std. bei Raumtemperatur unter Rühren; Filtration und Trocknen bei 70ºC im Vakuum.
- Bei einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung kristallines Finasterid bereit, das sich aus dem vorstehend beschriebenen Verfahren gewinnen lässt.
- Bei einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung kristallines Finasterid bereit, das sich aus dem vorstehend beschriebenen Verfahren zur Verwendung bei der Behandlung hyperandrogener Zustände gewinnen lässt.
- Das kristalline Finasterid, das sich aus dem erfindungsgemäßen Verfahren erhalten lässt, ist ein Testosteron-5α-reduktase-Inhibitor, der sich zur Behandlung hyperandrogener Zustände von Acne vulgaris, Seborrhö, weiblichem Hirsutismus, androgener Alopezie einschließliche männlicher Musteralopezie, Prostatakarzinom und gutartiger Prostatahypertrophie durch topische oder systemische Verabreichung eignet.
- Das nachstehende schematische Flussdiagramm zeigt ein generalisiertes Verfahren zur Herstellung von 3-Oxo-4-azasteroiden mit einer Doppelbindung an der 1,2-Stellung, einschließlich Finasterid, welches das Endprodukt ist, bei dem, R NH-tert.-Butyl und R¹ Wasserstoff ist.
- Gewöhnlich eignen sich sowohl 5α-Azaamid als auch 5α-Azamethylester bei diesem Drei-Schritt-Ein-Topf-Verfahren. Da alle Zwischenprodukte, die zu Produkten wie 2-Brom-5α- Azasteroiden führen, wasserempfindlich sind, sollte Wasser unbedingt von der Reaktion ausgeschlossen werden. Die Umsetzung von Oxalylchlorid mit 5α-Azasteroiden in Methylenchlorid in der Anwesenheit einer Aminbase, wie Diisopropylethylamin oder Pyridin, ergibt Vinylidenyloxazolidindione. Andere Lösungsmittel, wie Chloroform und TetrachlorkohlenstoW können ebenfalls verwendet werden. Durch Bromierung werden Vinylidinyloxazolidindione in Dibromoxazolidindione umgewandelt, die instabil sind und in Lösung bei Erwärmung spontan unter Bildung von Bromvinylidinyloxazolidindionen dehydrobromieren. Die Umsetzung von Ethylendiamin, N,N¹-Dialkylethylendiaminen oder 2-(Methylamino)ethanol mit Bromvinylidinoxazolidindionen ergibt 2-Brom-5α-azasteroide als chemisch stabile und einfach zu isolierende Produkte.
- Die Dehydrobromierung der 2-Brom-5α-azasteroide kann unter Verwendung von Kalium-t-butoxid, DBN, DBU, Tetrabutylammoniumfluorid und N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin in THF, DMF und DMSO bewerkstelligt werden, aber die Ausbeuten an ²Δ- 5α-Azasteroiden variieren deutlich in Abhängigkeit von den Ausgangs-2-Brom-5α- Azasteroiden, Dehydrobromierungsmitteln und den verwendeten Lösungsmitteln. Die besten Ergebnisse wurden unter Verwendung von 2-Brom-5α-azaamid mit Kalium-t-butoxid in DMF erhalten. Die experimentelle Prozedur für dieses letztgenannte Steroid wird unten beschrieben. Die Gesamtausbeute betrug 60%.
- Das folgende Beispiel sollte nicht als Beschränkung der Erfindung aufgefasst werden und dient zur Veranschaulichung der Art und Weise, mit der die vorliegende Erfindung erfüllt wird. Alle Temperaturen sind in ºC angegeben.
- Ein mit einem Rührer, einem Thermometer, einem Stickstoff-Einlass und einem Destillationskühler ausgerüsteter 500 ml-Dreihals-Rundkolben wurde mit 5α-Azaamid (10 g, 26,7 mMol), Pyridin (26,7 ml) und Methylenchlorid (300 ml) beschickt. Die Methylenchlorid-Lösung wurde unter Atmosphärendruck destilliert, bis 100 ml Methylenchlorid aufgefangen wurden. Das Reaktionsgemisch wurde auf -70ºC gekühlt und über 10 Min, tropfenweise mit Oxalylchlorid (2,56 ml, 29,4 mMol) versetzt.
- Das Gemisch wurde auf 0ºC erwärmt und bei dieser Temperatur gealtert, bis die Umsetzung vollständig war und kein 5α-Azaamid beobachtet wurde (1¹/&sub2; bis 3 Std.).
- Säule: Dupont Zorbax C-8, 25 cm · 4,6 mm
- Lösungsmittel: 60% CH&sub3;CN - 40% H&sub2;O (0,1% H&sub3;PO&sub4;)
- Durchfluss: 1,5 ml/min
- Wellenlänge: 210 nm
- Detektor: Kratos Spectroflow 757, AVFS = 0,02
- RZ: 5α-Azaamid 4,6 Min.
- Vinylidenyloxazolidindionamid 9,1 Min.
- 3-Hydroxyoxazolidindionamid 4,9 Min.
- Nach Zugabe von Epsilon-Caprolactam (0,226 g, 2 mMol) wurde die Umsetzung weiter bei 0ºC während ¹/&sub2; Std. gealtert.
- Das Gemisch wurde anschließend auf -70ºC gekühlt, und reines Brom (4,48 g, 28,0 mMol) wurde hinzugegeben. Die Umsetzung wurde 15 Min. lang gealtert, anschließend wurden Proben entnommen und mittels HPLC getestet, damit sichergestellt war, dass das gesamte Vinylidinoxazolidindionamid aufgebraucht worden war. Falls notwendig konnte zur Vervollständigung der Bromierungsreaktion mehr Brom in kleinen Portionen zugegeben werden.
- Gleiche Bedingungen wie oben.
- RZ: 2-Brom-3-hydroxyoxazolidindionamid
- 6,4 Min., 6,7 Min.
- 2-Bromvinylidenyloxazolidindionamid
- 13,3 Min.
- Das Reaktionsgemisch wurde auf 0ºC erwärmt und gealtert (18-20 Std.), bis sämtliche 2,3-Dibromoxazolidindionamide in Bromvinyloxazolidindionamid umgewandelt worden waren. Nach Zurückkühlen des Gemisches auf -65ºC, wurde 2-(Methylamino)ethanol (9,02 g, 120,2 mMol) hinzugefügt, während die Reaktionstemperatur unter -60ºC gehalten wurde.
- Die Umsetzung wurde mittels HPLC auf das vollständige Verschwinden des Ausgangsmaterials untersucht.
- Gleiche Bedingungen wie oben beschrieben.
- RZ: 2-Bromvinylidenyloxazolidindionamid 13,3 Min.
- 2-Brom-5α-azaamid 4,7 Min & 5,0 Min.
- Wenn das Verschwinden von Bromvinylidinoxazolidindionamid nicht vollständig erfolgte, konnte mehr 2-(Methylamino)ethanol in in kleinen Portionen (0,2 g) zugegeben werden.
- Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und gealtert, bis die Aminoethanol-Zwischenaddukte in 2-Brom-5α-azaamide umgewandelt worden waren (2 bis 3 Stunden).
- Die Lösung wurde auf 0ºC gekühlt, und 200 ml kalte 2 N HCl-Lösung wurden langsam hinzugefügt, während die Temperatur bei ≤ 5ºC gehalten wurde. Nach der Zugabe wurden die beiden Schichten gründlich gemischt und voneinander getrennt. Die organische Schicht wurde mit 2 N HCl (200 ml) und anschließend mit 10%iger Salzlösung (2 · 200 ml) erneut gewaschen. Zu der Methylenchlorid-Lösung wurde Acetonitril (100 ml) gegeben, und das Methylenchlorid wurde bei ≤ 40ºC im Vakuum entfernt, während das Flüssigkeitsvolumen mittels Acetonitrilzugabe bei ~35 ml gehalten wurde.
- Das Volumen wurde weiter auf 35 ml Acetonitril reduziert und das Gemisch auf 0ºC gekühlt, wenn in dem Destillat kein Methylenchlorid mehr nachgewiesen wurde. Wasser (105 ml) wurde über 15 Min. langsam hinzugegeben. Nach Altern während 1¹/&sub2; Stunden bei 0ºC wurde der Feststoff durch Filtration gesammelt und der Filterkuchen mit Wasser gewaschen (50 ml). Der Filterkuchen wurde bis zu einem rieselfähigen Feststoff im Unterdruck getrocknet und anschließend weiter bei 60ºC über Nacht vakuumgetrocknet (14 bis 18 Stunden). Die Ausbeute betrug 10,80 g, 85,1% korrigierte Ausbeute für 95,4 Gew.-%ige HPLC- Reinheit.
- In einen mit einem Rührer, einem internen Thermometer und einem Stickstoff- Einlass ausgerüsteten 250 ml-Dreihals-Kolben wurden Kalium-t-butoxid (6,15 g, 54,8 mMol) und 25 ml wasserfreies DMF gegeben. Nachdem das Kalium-t-butoxid vollständig gelöst war, wurde das Gemisch auf 0ºC gekühlt, und eine Lösung von 2-Brom-5α-azaamid (4,00 g, 8,8 mMol) in DMF (12 ml) wurde tropfenweise hinzugegeben, während die Temperatur bei 0ºC gehalten wurde.
- Nach Beendigung der Zugabe wurde die Umsetzung für zusätzliche 10 Min. gealtert und anschließend durch tropfenweise Zugabe von Essigsäure (5,2 ml, 90 mMol) gequencht, während die Temperatur unter 5ºC gehalten wurde. Zu der gerührten Lösung wurden langsam 200 ml gesättigtes Natriumchlorid gegeben. Die Suspension wurde 4 Stunden lang bei 0ºC gerührt, und der Feststoff wurde mittels Filtrieren isoliert und mit 200 ml destilliertem Wasser gewaschen. Das Rohprodukt wurde über Nacht bei 70ºC unter einer leichten Stickstoffspülung vakuumgetrocknet. Die Ausbeute betrug 3,29 g, 80,2% korrigierte Ausbeute für 78,8%ige Reinheit.
- Das rohe Finasterid (MK906) wurde in Isopropylacetat (100 ml) unter Erhitzen gelöst, und das Volumen wurde durch Destillation unter reduziertem Druck auf 15 ml gesenkt. Die Suspension wurde über Nacht bei 0ºC gerührt. Der Feststoff wurde durch Filtration isoliert und im Vakuumofen bei 70ºC getrocknet. Die Ausbeute betrug 2,16 g, 64,6% korrigierte Ausbeute für 95,4%ige Reinheit.
- Der oben genannte Feststoff wurde in 10 ml Essigsäure gelöst, und 100 ml Wasser wurden langsam hinzugefügt. Das Produkt kristallisierte allmählich aus der Lösung aus. Das Gemisch wurde 10 Stunden lang unter Rühren bei Raumtemperatur gealtert. Nach Filtration und Vakuumtrocknen bei 70ºC wurden 1,97 g weißes kristallines Finasterid (MK906) erhal ten. Die Gesamtausbeute beider Schritte betrug 60,2%, korrigiert für 98,0 Gew.-%ige Reinheit.
- Gleiche Bedingungen wie zuvor beschrieben.
- RZ: Finasterid (MK906) 4,25 Min.
Claims (6)
1. Verfahren zur Herstellung von kristallinem 17β-(N-tert.-Butylcarbamoyl)-4-aza-5α-androst-
1-en-3-on, bestehend aus dem Lösen von 17β-(N-tert.-Butylcarbamoyl)-4-aza-5α-androst-1-en-3-on
in einer Konzentration von 0,216 g/ml in einem Volumenteil Essigsäure und dem langsamen
Hinzugeben von 10 Volumenteilen Wasser; Altern lassen des Gemisches bei Raumtemperatur für 10
Std. unter Rühren; Filtration und Trocknen bei 70ºC im Vakuum.
2. Kristallines 17β-(N-tert.-Butylcarbamoyl)-4-aza-5α-androst-1-en-3-on, erhältlich aus dem
Verfahren nach Anspruch 1.
3. Kristallines 17β-(N-tert.-Butylcarbamoyl)-4-aza-5α-androst-1-en-3-on nach Anspruch 2 zur
Verwendung bei der Behandlung hyperandrogener Zustände.
4. Kristallines 17β-(N-tert.-Butylcarbamoyl)-4-aza-5α-androst-1-en-3-on nach Anspruch 2 zur
Verwendung bei der Behandlung hyperandrogener Zustände, ausgewählt aus Acne vulgaris,
Seborrhö, weiblichem Hirsutismus, androgener Alopezie, Prostatakarzinom und gutartiger
Prostatahypertrophie.
5. Verwendung von kristallinem 17β-(N-tert.-Butylcarbamoyl)-4-aza-5α-androst-1-en-3-on
nach Anspruch 2 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung hyperandrogener Zustände.
6. Verwendung nach Anspruch 5, wobei die hyperandrogenen Zustände aus Acne vulgaris,
Seborrhö, weiblichem Hirsutismus, androgener Alopezie, Prostatakarzinom und gutartiger
Prostatahypertrophie ausgewählt sind.
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