DE2047105B2

DE2047105B2 - 17-Chlorsteroide und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE2047105B2
Application number: DE2047105A
Authority: DE
Inventors: Karl Heinz Dr. Kolb; Henry Dr. Laurent; Rudolf Dr. Wiechert
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1970-09-18
Filing date: 1970-09-18
Publication date: 1978-05-11
Also published as: FR2106606A1; DE2047105A1; CH589670A5; CS164765B2; AT303983B; BE772739A; NL7112856A; DE2047105C3; GB1363472A; DK129704B; HU162495B; US3723484A; DK129704C; ES394772A1; FR2106606B1; JPS5527919B1

Description

CH₁OR

(I)

in der Y ein Fluor- oder Chloratom, Z eine Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom mit kleinerem oder gleich großem Atomgewicht als Y und R ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest bedeuten.

2. Verfahren zur Herstellung von 17-Chlorsteroiden der allgemeinen Formel I

CH₁OR

in der Y ein Fluor- oder Chloratom, Z eine Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom mit kleinerem oder gleich großem Atomgewicht als Y und R ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man auf eine Verbindung der allgemeinen Formel II

CH, OR

C=O

Z^:

CH,

in der Y' das gleiche wie Y und Z' das gleiche wie Z bedeutet; oder Y' und Z' gemeinsam auch eine Doppelbindung sein können, wenn Y ein Chloratom und Z ein Fluoratom ist, und in der R einen Acylrest bedeutet, in Gegenwart eines Sulfons gleichzeitig Fluorwasserstoff und ein N-Chloracylamid oder ein N-Chloracylimid einwirken läßt, sowie gewünschtenfalls anschließend den Esterrest R verseift und das gebildete 21-Hydroxysteroid der Formel I gegebenenfalls erneut verestert.

Des weiteren betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung, dadurch gekennzeichnet, daß man auf eine Verbindung der allgemeinen Formel Il

CI-UOR

(H)

in der Y' das gleiche wie Y und Z' das gleiche wie Z bedeutet, oder Y' und Z' gemeinsam auch eine Doppelbindung sein können, wenn Y ein Chloratom und Z ein Fluo/atom ist, und in der R einen Acylrest bedeutet, in Gegenwart eines Sulfons gleichzeitig Fluorwasserstoff und ein N-Chloracylamid oder ein N-Chloracylimid einwirken läßt, sowie gewünschtenfalls anschließend den Esterrest R verseift und das gebildete 21-Hydroxysteroid der Formel I gegebenenfalls erneut

4-, verestert.

Als Säurerest R kommen solche von physiologisch verträglichen Säuren in Frage. Bevorzugte Säuren sind organische Carbonsäuren mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls auch verzweigt, mehrbasisch

·><> oder durch Halogenatome substituiert sein können. Geeignet sind auch cycloaliphatische, aromatische oder gemischt aromatisch-aliphatische Säuren. Solche Säuren sind zum Beispiel Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Capronsäure,

» önanthsäure, Undecylsäure, Trimethylessigsäure, Diäthylessigsäure, t-Butylessigsäure, Phenylessigsäure, Cyclopentylpropionsäure, Mono-, Di- und Trichloressigsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure, Benzoesäure. Ferner kommen die gebräuchlichen anorganischen Säuren,

ho wie zum Beispiel Schwefel- und Phosphorsäure in Betracht.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann grundsätzlich mit N-Chloracylamiden oder N-Chloracylimiden durchgeführt werden; beispielsweise genannt seien das

to N-Chloracetamid und das N-Chlorsuccinimid. Zur Erzielung eines glatten Reaktionsablaufes sind die N-Chloracylimide, wie das N-Chlorsuccinimid bevorzugt geeignet.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird in Gegenwart von Sulfonen durchgeführt. Geeignete Sulfone sind beispielsweise das Dimethylsulfon oder das Tetramethylensulfon. Das Sulfon kann selbst als Lösungsmittel zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens dienen. Es ist aber auch möglich, das Sulfon mit einem geeigneten, inerten Lösungsmitte!, wie Chloroform, Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran zu verdünnen.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird vorzugsweise unterhalb Raumtemperatur durchgeführt. Besonders zweckmäßig ist eine Reaktionstemperatur zwischen etwa -1O⁰Cund +10⁰C.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird das Wasserstoffatom am C-17-Atom des Steroids unter Beibehaltung der Konfiguration der Seitenkette gegen

ein Chloratom ausgetauscht. Dieser Reaktionsablauf ist überraschend, denn es ist bekannt, daß ein Austausch des Wasserstoffs am C-17-Atom gegen Chlor nicht stattfindet, wenn man auf die erfindungsgemäß verwandten Ausgangssteroide in Abwesenheit von Sulfonen gleichzeitig Fluorwasserstoff und ein N-Chloracylamid oder ein N-Chloracylimid einwirken läßt.

Die neuen Verbindungen besitzen im Vasokonstriktionstest an der experimentell hyperämisierten menschlichen Haut nach lokaler Applikation eine ausgezeichnete Wirksamkeit wie die nachfolgende Tabelle durch Vergleich der erfindungsgemäß beanspruchten Substanzen II bis V mit dem bekannten, hochwirksamen Antiphlogisticum 6a-Fluo-ll^,21-dihydroxy-16a-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion (I) zeigt.

Tabelle

Vasokonstriktion an der experimentell hyperämisierten Haut

(Farbwerte der normalen Haut = 100; Farbwerte der hyperämisierten Haut = 0)

Substanz

Dosis Beobachtungszeil in Stunden
12 3 4 5

I off-Fluor-liy^l-dihydroxy-loff-methyl-M-pregnadien- 0,01 0 3,20-dion

II o^lljß-Difluor-^n-dichlor^l-acetoxy-loff-methyl- 0,001 5 l,4-pregnadien-3,20-dion

III o^ll/J-Difluor-^n-dichlor^l-trimethyl-acetoxy- 0,001 5 16ir-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion

IV oaJl^Dinuor-^n-dichlor^l-valeryloxy-loff-methyl- 0,001 5 1,4-pregnadien-3,20-dion

V oa^-Difluor-n-chlor-lljS-hydroxy^l-acetoxy-loa-methyl- 0,001 0 l,4-pregnadien-3,20-dion

20 40 50 75 100

10 30 85 90 100

20 40 70 90 100

25 45 60 90 100

10 20 50 70 80

Der für den klinisch-experimentellen Überlegenheitsnachweis der erfindungsgemäßen Verbindungen angewandte Vasokonstriktionstest wurde wie folgt durchgeführt: auf dem Rücken freiwilliger Versuchspersonen wurde durch 20 mal übereinander angelegte Abrisse mit einem 2 cm breiten durchsichtigen Klebestreifen das Stratum corneum zerlegt und eine ausgeprägte Hyperämie erzeugt. Dann wurden auf gekennzeichnete 4 cm² große Felder innerhalb des gestrippten Bereiches unter gleicher Druckanwendung ca. 50 mg einer Wasser/Ölsalbengrundlage, die jeweils 0,01 bzw. 0,001 % der entzündungshemmenden Substanz enthielten, aufgetragen. Die Rücken der Versuchspersonen wurden dann in bestimmten Zeitabständen mit einem Kodak-Color-Film fotografiert. Zur Beurteilung von Hyperämie und Vasokonstriktion wurde die Farbe der einzelnen Hautfelder auf dem Kodak-Color-Film in Helligkeitswerte umgesetzt. Die vom Farbfilm durch eine Lochblende auf ein Interferenzfilter projizierten Partien unterscheiden sich durch ihre Helligkeit. Als Helligkeitsindikator wurde ein Sekundärelektronenvervielfacher benutzt und zur Bestimmung des in der Tabelle angegebenen Farbwertes der Anodenstrom gemessen. Zur Bestimmung der Vasokonstriktion wird der Farbwert der unbehandelten gestrippten und der der behandelten gestrippten Haut ermittelt und mit dem Farbwert der normalen Haut vergleichen, wobei der Farbwert der normalen Haut mit 100 und der Farbwert der unbehandelten gestrippten Haut mit 0 angesetzt wurde.

Die in der Tabelle angeführten Versuchsergebnisse zeigen deutlich, daß bei Anwendung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe Il bis V nur etwa ein Zehntel der Dosis benötigt wird, um den gleichen therapeutischen Effekt zu erzielen wie bei der Vergleichssubstanz I.
Die neuen Verbindungen sind in Kombination mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Trägermitteln gut geeignet zur Behandlung von z. B.

a) lokal: Kontaktdermatitis, Ekzemen der verschiedensten Art, Neurodermitis, Erythrodermie, ⁴' Verbrennungen 1. Grades, Pruritus vulvae et

ani, Rosacea, Erythematodes cutaneus, Psoriasis, Liehen ruber planus et verrucosus;

b) oral: akute und chronische Riyarthritis, Neuroder

mitis, Asthma bronchiale, Heufieber u. a.

Die nachfolgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren erläutern:

Beispiel 1

Bei —78° C versetzt man 15 ml wasserfreien Fluorwasserstoff mit 5 ml Tetramethylensulfon, 5,0 g 6«-Fluor-21 -acetoxy-16«-methyl-1,4,9( 11 )-pregnatrien-3,20-dion und 10 g N-Chlorsuccinimid und läßt die Mischung 7 Tage bei +3⁰C stehen. Die Reaktionslö-

bo sung wird anschließend unter Rühren in 300 ml einer Mischung aus gleichen Teilen Wasser, Eis und 25proz. Ammoniumhydroxidlösung gegossen. Das ausgefällte Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und in Methylenchlorid aufgenommen. Die Lösung wird mit

b5 lOproz. Natriumsulfitlösung und Wasser gewaschen, über Natrium sulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel Chromatographien. Mit 11 — 13% Aceton/Hexan erhält man,

nach dem Umkristallisieren aus Aceton/Hexan, 1,12 g 6«,1 1 j9-Difluor-9,1 7-dichlor-21 -acetoxy-16«-methyi-1,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 224—226°C.
[«] =+28° (Chloroform).
UV: 8235 = 16 600 (Methanol).

Beispiel 2

8,0 g 6,

1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion werden, wie in Beispiel 1 beschrieben, 5 Tage bei +3⁰C umgesetzt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel Chromatographien. Mit 5 — 7% Aceton/Hexan erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Aceton/Hexan, 2,82 g 6oc,1 ijS-Difluor-9,17-

dichlor-21 -trirnethylacetoxy-16a-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 240-241 °C.
[α] =+30° (Chloroform).
UV:ε»⁵ = 16 800 (Methanol).

Beispiel 3

a) Eine Lösung von 20 g 6a-Fluor-11/?,21-dihydroxy-16a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion in 40 ml Pyridin und 20 ml Valeriansäureanhydrid wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsprodukt wird mit 600 ml Wasser gefällt. Man rührt 1 Stunde nach, saugt ab, wäscht mit Wasser und 100 ml Hexan und trocknet anschließend über Phosphorpentoxid im Vakuum bei 40° C.

Ausbeute:

24,3 g 6«-Fluor-l 1 j3-hydroxy-21 -valeryloxy-16a-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion
vom Schmelzpunkt 201 -202° C.

b) Eine Lösung von 12 g 6«-Fluor-1 Ij3-hydroxy-21-valeryloxy-16«-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion in 120 ml Pyridin wird unter Eiskühlung mit 5 ml Thionylchlorid versetzt und eine Stunde bei 5⁰C gehalten. Das Reaktionsprodukt wird mit 600 ml Wasser gefäll;, abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 40⁰C im Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet.

Ausbeute:

10,2 g 6(X- Fluor-21 - valery loxy-16a-methy I-1,4,9( 11 )-pregnatrien-3,20-dion
vom Schmelzpunkt 119-122°C.

c) 15,0 g6«-Fluor-21-valeryloxy-16«-methyl-1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion werden, wie in Beispiel 1 beschrieben, 4 Tage bei +5⁰C umgesetzt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel Chromatographien. Mit 6—9% Aceton/Hexan erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Aceton/Hexan,

6,42 g 6(X,11 j3-Difluor-9,l 7-dichlor-21 -valeryloxy-16fX-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion
vom Schmelzpunkt 170-17ΓC.
[λ] =+31° (Chloroform).
UV: 6236= 17 000 (Methanol).

Beispiel 4

5,0 g 6<x,9-Difluor-1 Ij3-hydroxy-21-acetoxy-16a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion werden, wie in Beispiel 1 beschrieben, 5 Tage bei +3°C umgesetzt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel Chromatographien. Mit 25 — 27% Aceton/Hexan erhält man, nach zweimaligem Umkristallisieren aus Aceton/Hexan,

!,Ugoa^-Difluor-U-chlor-ilji-hydroxy-21-acetoxy-16<*-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 223 —224⁰C.
[cc] =+ 10" (Chloroform).
UV:f.,,₇=lb900(Mcthanol).

Beispiel 5

2,0 g 6«,11j3-Difluor-9,17-dichlor-21-acetoxy-16rtmethyl-1,4-pregnadien-3,20-dion werden in einem Gemisch aus 100 ml Methanol und 40 ml Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird mit 1,0 ml 70proz. Perchlorsäure versetzt und 4 Tage bei Raumtemperatur unter Stickstoff aufbewahrt. Man verdünnt mit Methylenchlorid, wäscht mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser, trocknet mit Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Der Rückstand wird zweimal aus Aceton/Hexan umkristallisiert.
Ausbeute:

ι ■-, 16a-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion

vom Schmelzpunkt 212—213°C(unter Zersetzung). [«]■■'= +40° (Chloroform).
UV:623b= 16 600 (Methanol).

-" B e i s ρ i e i 6

Bei —78°C versetzt man 9 ml wasserfreien Fluorwasserstoff mit 3 g Dimethylsulfon, 3,0 g 6a-Fluor-21-acetoxy-16cx-methyl-1,4,9(1 l)-pregnatrien-3,20-dion und 6 g 2i N-Chlorsuccinimid und läßt die Mischung 3 Tage bei + 2°C stehen. Danach wird das Reaktionsprodukt, wie im Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet und Chromatographien.
Ausbeute:

JD 1,4 g6a,ll|3-Difluor-9,17-dichlor-21-acetoxy-

16a-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion
vom Schmelzpunkt 230—231⁰C (aus Aceton/Hexan)

[α] =+28° (Chloroform)
Ji UVe₂J₅= 16 200 (Methanol).

Beispiel 7

Eine Lösung von 135 mg6a-1 Ij9-Difluor-9,17-dichlor- At, 21-hydroxy-16<x-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion wird mit 2 ml Pyridin und 0,8 ml Valeriansäureanhydrid 16 Stunden lang bei Raumtemperatur umgesetzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch einer Wasserdampfdestillation unterworfen, der Destillationsrück- a; stand mit Methylenchlorid extrahiert und der Extrakt eingeengt. Man erhält

21 - valeryloxy-16<x-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion.

Beispiels

0,2 g 6a,1 iß
methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion werden mit 5 ml Pyridin und 1 ml önanthsäureanhydrid versetzt. Man läßt ο unter Stickstoff zwei Tage bei Raumtemperatur stehen. Das Reaktionsprodukt wird in 50 ml Wasser gegossen und mit Methylenchlorid fünfmal extrahiert. Die organische Phase wird zuerst mit 20 ml 1 n-Natronlauge, dann zweimal mit Wasser, darauf einmal mit 10 ml Wi 1 η-Essigsäure und schließlich zweimal mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen der organischen Lösung mit Natriumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum, bleiben

6«,llj3-Difluor-9,17-dichlor-21-heptanoyloxyb"> 16«-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion vom

Schmelzpunkt 165-167"C.
[λ] =+32⁰C (Chloroform).
UV:R₂I-, = 16 (Methanol).ZK 29280.

7 8

„ . ία Lösung mit Natriumsulfat und Absaugen des Lösi

^e ' ^s P ' mittels im Vakuum bleiben nach einmaliger Umkris

0,5 g 6a,9-Difluor-17-chlor-l iß-hydroxy-21-acctoxy- sation aus Hexan/Aceton, das einige Tropfen Meth

16«-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion werden in 60 ml enthält,

Methanol/Methylenchlorid 1:1 gelöst und mit ImI ι 0,327 göa^-Difluor-^-chlor-l l£,21-dihy-

70proz. Perchlorsäure versetzt. Man läßt unter Argon droxy-16«-methyl-!,4-pregnadien-3,20-dion,

4 Tage bei Raumtemperatur stehen. Dann versetzt man das unter Zersetzung bei 229 —230"C schmilzt,

mit 20ml gesättiger Natriumhydrogencarbcnatlösung, [<x] = +28⁰C (Choroform).

fügt noch 100 ml Wasser hinzu und extrahiert sechsmal UV:f:_2ih= 17 000. ZK 29 279.

mit je 50 ml Methylenchlorid. Nach dem Trocknen der io

Claims

Patentansprüche:
1.17-Chlorsteroide der allgemeinen Formel I

CH,OR

III

C = O

(I)

Die Erfindung betrifft neue 17-Chlorsteroide der allgemeinen Formel I