DE2047105A1 - Neue 17-Chlorsteroide - Google Patents

Neue 17-Chlorsteroide

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DE2047105A1
DE2047105A1 DE19702047105 DE2047105A DE2047105A1 DE 2047105 A1 DE2047105 A1 DE 2047105A1 DE 19702047105 DE19702047105 DE 19702047105 DE 2047105 A DE2047105 A DE 2047105A DE 2047105 A1 DE2047105 A1 DE 2047105A1
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pregnadiene
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sulfone
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond

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Description

SCHERIHG AG
Berlin, den 18. September 197° Neue 17-Ohlorsterolde
Die Erfindung betrifft neue 17-Chlorsteroide der allgemeinen Formel I
in der X ein Y/aeserstoff- oder Chlorafcom, Y ein Pluor-
oder Chloratora, Z eine Hydroxylgruppe oder ein HaLe^
mit kleinerem oder gleichgroßen Atomgewicht als Y und R ein
Wasfferstoffatom oder einen Acylreet bedeuten.
Des v/eiteren betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man auf
' eine Verbindung der allgemeinen Formel II
- -CH,
CF)
iji .der X die gleiche Bedeutung vie in Formel I besitzt, Y'das ■ gleiche v/ie Y und Z1 dan gleiche wie Z bedeutet, oder Y1 ur>d 1%
209*13/1704 .
feAD ORIGINAL
gemeinsam auch eine Doppelbindung sein können, wenn Y ein Chloratom und 2 ein Fluoratom ist, und in der R einen Acylrest bedeutet, in Gegenwart eines Sulfone gleichzeitig Fluorwasserstoff .und ein N-Chloracylamid oder ein ll-Chloracylimdd ■ einwirken läßt, sowie gewünsentenfalls anschließend den Esterrest R verseift und das gebildete 21-Hydrox:'ßteroid der Formel I gegebenenfalls erneut verestert.
Als Säurereot R kommen solche von physiologisch verträg-" · liehen Säuren infrage. Bevorzugte Sauren sind' organische Carbonsäuren mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls auch verzweigt, mehrbasisch oder durch Halogenatome substituiert sein können. Geeignet sind auch cycloaliphatische, aromatische oder gemiecht aroma.tisoh-aliphatisohe Säuren. Solche Säuren sind zum Beispiel Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Capronsäure, önanthsäure, Undecylsäure, Trimethylessigsäure, Diäthylessigoäure, u-Butylessigsäure, Phenylessigsäure, Cyclopentyl- \ propionsäure, Mono-, Di- und Triohloressigsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure, Benzoesäure. Ferner kommen die gebräuchlichen anorganischen Säuren, wie sum Beispiel Schv/efel- und Phosphorsäure in Betracht.
-3-
209813/1704
SGHERIHG AG · ÄÄ «
Das erfindungsgemäße Verfahren kann grundsätzlich mit , N-Chloracylamiden oder N-Chloracylimiden durchgeführt werdenj beispielsweise genannt seien das N-Chloracetamid und das N-Öhlorsuccininiä. Zur Erzielung eineβ glatten Reaktionaablaufee sind die N-Chloracylimide, wie das N-Chlorsuccinimid bevorzugt geeignet.
Bas erfindungsgemäße Verfahren wird in Gegenwart von SuIfonen durchgeführt. Geignete Sulfone sind beispielsweise das DimethyIsulfon oder das TetraBiethylenauIfon. Bas Sulfon kann selbst ale Lösungsmittel sur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens dienen· Es ist aber auch möglich das Sulfon mit einem geeigneten,'inerten Lösungsmittel, wie Chloroform» Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran su verdünnen.
Bas erfindungsgeeäß· Verfahren wird vorzugsweise unterhalb Räumtempeiatur durchgeführt· Besondere -sweckmäßig ist eine # Reaktiona tempera tür zwischen etwa -1O0C und ■»· 100G.
Bei dem erfindungsgemäBen Verfahren wird das Wasserstoffaton am C-17 Atom des Steroids unter Beibehaltung der Konfiguration der Seitenkette gegen ein Chloratom ausgetauscht. Bieser
-4-
209813/1704
Reaktionsablauf ist überraschend, denn ee ist bekannt, daß ein 'Austausch des Wasserstoffs am C-17 Atom ge^en Chlor nicht stattfindet, wenn man auf die erfindungsgemftß verwandten Ausgangssteroide in Abwesenheit von SuIfonen gleichzeitig Fluorwasserstoff und ein N-Öhloracylamid oder ein N-Chloracyllmid einwirken läßt.
I ■' i
Die neuen Verbindungen besitzen im Vasokonstriktionstest en der experimentell hyperäni alert en nienschlich'en Haut nach lokaler Applikation eine ausgezeichnete Wirksamkeit wie die nachfolgende Tabelle durch Vergleich der erfindungsgeraäß beanspruchten Substanzen II bis T mit dem bekannten, hochwirksamen AntiphlogistietUB 6(Bt*»Pluor-.llö,21-dlhydroxy-l6amethyl~l,4~pregnadien~3«2D-dlon (I) zeigt, ■
209813/1704
SCHERING AG
20471&5
- 5-
Tabelle;'
Vasokonstriktion an der experimentell hyperäraisierten Haut (Farbwerte der normalen Haut « 100j Farbwerte der hyperämisierten Haut β 0)
* Substanz Dosis 209813/1 Be
1		 Ol obach
2		 tungs
3		 zeit
4		 in Stu
5 		nden
6		 100 !
6a-illuor-ilßt21-.dihy- 0,01 O 20 40 50 75 100
Vf droxy-l6a-methyl-l,4- ' · j
pregnadien-3ι20-dion . 80
6a,llß-Bifliior-9,l7- 0,001 5 10 30 85 90 100
π dichlor-21-acetoxy-l6a-
methyl-1,4-pregnadien-		 ■
Γ 3,20-dion .
j 6a,llß-Diflüor-9,17- '0,001 5 20 40 70 90 100
III dichlor-21-.triBiethyl- ' - 1
I
's aoetoxy-16a-ine thyl-114- !
pregnadien-3,20rdion
6a,llß-Difluor-9,17~ 0,001 5 25 45 60 90
dichlor-21~valeryloxy-
16«-methyl-1,4-pregnadien-
3,20-dion
6a,9-Difluor-17-chlor- 0,001 0 10 .20 50 70
llß-hydroxy-21-acetoxy-
I6a-methyl«lf4-pregnadien-
3;,20-dion •
K- Kt"
Bey ftir den klinisch-experimentellen ülierlegenlieitsnachweis der erfindungsgemäßen Verbindungen' angewandte Vasokonstrik- , tionstest wurde wie folgt durchgeführtί Auf dera Hucken freiwilliger Yersuoheperaonen wurde duroh 20 mal übereinander angelegte Abrisse mit einest 2 cn breiten durchsichtigen Klebestreifen das Stratum corneum zerlegt und eine ausgeprägte Hyperämie erzeugt· Bann wurden auf gekennzeichnete 4 cm große Felder innerhalb de« geatrippten Bereichen unter glciciier Druckanwendung ca. 50 mg einer Waseer/Ölealbengrundlage, die jeweil« 0,01 bsw. O.OOl^der entaunduneeheBmenden Substanz ' enthielten, aufgetragen. Die Bücken der Verauch8p«rsoTaen wurden dann* in bestimmten Zeitabetänden Bit einem Kodak-Color-Pilin fotographiert. Zur Beurteilung von Hyperäuie und Vasokonstriktion wurde die Farbe der einzelnen Rautfelder »uf de« Kodak-Oolor-filia . in Helligkeitswert· tuaigesetst. Ute von Farbfilm durch pine Lochblende auf ein Interferenafilter pro Visierten Bartien unterscheiden sich duroh ihre Helligkeit. Als Helligkeitsindikator wurde ein Sekundärelektronenvervielfacher benutzt und zur Bestimmung des in der Tmbell· angegebenen Farbwertes dtr Anoden-•trom gemessen. Zur Bestiaeung der Tasokonstriktion wird der Farbwert der unbehandelten geatrippten und der der behandelten gestrippten Haut ermittelt und mit dem Farbwert der normalen Haut verglichen, wobei der Farbwert der normalen Haut mit 100 und j der Farbwert der unbehandelten gestrippten Haut mit 0 angesetzt
4'. wurde. ' ' * :· ■ ' i
v ■ ■
20at13/t704 "7~
Die in der Tabelle angeführten VerBuchsergebniese zeigen deutlich, daß bei Anwendung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe II bis V nur etwa ein zehntel der Dosis benötigt wird um den gleichen therapeutischen Effekt zu erzielen wie bei der Yergleiehssubatanz I·
Die neuen Verbindungen sind in Kombination mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Trägermitteln gut geeignet zur Behandlung von ζ·Β· . t
a) lokalt KontaktdermatitLe, Ekzemen der verschiedensten Art,
Neurodermitis, Erythroderaie, Verbrennungen 1. Grades, Pruritus vulvae et anl, Rosacea, Erythematodea cut-aneus,psoriasis, Liehen ruber planus et verrucoeus;
b) oral: akute und caronieohe Blyarthritis, ITeurodermltis,
Asthma bronchiale, H&ufleber u.a.
I)Ie nachfolgendem Bniepiel« aollen das erfindungegemäBe Vor-
fahren erläutert» . .
Beispiel 1; ·
Bei -780G versetzt man 15 öl wasserfreien Pluorwasserstoff mit 5 ml Tet^amethyiensulfon, 5·Ο g 6a-Pluor-21-acetoxy-16a-nethVlr
209813/1704
. '· 20471 OS
1.4.9(H)-pregnatrien-3»20-dion und ΊΟ g K-Chlorsucqinimid und ,
't
läßt di-e Mischung 7 Tage bei +30C stehen. Die Reactions lösung
wird anschließend unter Rühren in 300 ml einer Mischung aus
gleichen Teilen Wasser, 33is und 25-proz. AjainoniunihydrQXitll^gung gegossen. Das auegefällte Produjtt wird abgesaugt, mit Wasser
gewaschen und in Methylenchlorlä aufgenommen» Die Lösung wird *. 10-prpz. Hatriura8ulfitlÖBtn^g und Wasser gewaschen, über jfatriuni sulfat getrocknet und im· Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an Kieeelgel chromatographiert. Hit 11-13 % Aceton/|ie?an erhält man, nach dem Umkristallisieren «.U3 ACfton/iie5cp.nt 1.12 g 6».llß-Dif luor-9i. lY-dichlor-Zl-^cetpa^-löja-methyi-l. 4-pregnadi en-3.20-dion vom SöhmelBp^nkt 224-226°0# W^* t28ö .(Chlorpforin).
UYi e2,cÄ 16 600 (Methanol)*
Beispiel 2:
8.0g 6a-Plupr-21-trime1bhylacetO3|^y-16g-jn€?thyl-l. 4.9 (11) -pregnatrien-3.20-dion werden, yi# %ψ Pfiepi^l 1 befciipiebeii, 5 Tage
bei +30C i^ngesetzt. Daa llphprodukt wird an |Cieselgel chromategraphiert. Mit 5-7 JfS Apf||9n^ff|tn frhält n§?i? i^ach 4f?n
lisieren aus Aqet<?n/^e|:an? 2.
^l-triinethylapjitp^y-ieffTpethyl-l.l-pr^ 20-dip^
Schmelzpunkt 240-2410C. [jfj — jj =f ^0 fChlprpfprn).
Wfι E255= 16 8pp, iM
■" :■:"■ 1|! 11 ■■ ";::ii::!»l||il!|l!i'!!yi
Beispiel 3s *
a) Eine Lösung von 20 g 6a-Pluor-llß,21~dihydroxy-16cr-methyl-1.4-pregnadien-3.2O-diori in 40 ml Pyridin und 20 ml Valerian-j säureanhydrid wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. D«f; Reaktionsprodukt wird mit 600 ml Wasser gefällt. Han rührt 1 Stunde nach, saugt ab, wäscht mit Wasser und 100 ml Hexan
und trocknet anschließend über Phosphorpentoxid im Vakuum bei 400O. Ausbeute» 24.3 g 6a-?luor-llfl-hydroxy-21-valeryloxy-16a-methyl-1.4^pregnadien-3.20-dion vom Schmelzpunkt 201-2020G, i
b) Eine Lösung von 12 g 6a-¥luer«llÖ-hydroxy-21~valerylGxy-16cf*· »ethyl-1.4-pregnaäien-5.20--diQn in 120 al Pyridin wird unter Eiskühlung mit 5 ml Thionylchlorid versetzt und eins Stunde btfi 50C gehalten* Ddt Reaktioneprodukt wird mit 600 ml Was-
. eer gefällt, abgesaugt, mit Wasser gewaschen uM sei 4Q0O j !».Vakuum über Kioaphorpsntoxid getrocknet. Ausbaut®s 10.2 g 6a-Pluor-21-valeryloxy-16«-nethyl-1.4.9Cll)-P^sgriatrien-3.20»dion vom Schmelzpunkt 119-1220C.
o) 15*0 g 6a-Fluor-21-valeryloxy-l6a-methyl-1.4.9(ll)-pregnatrien 3.20-dion werden, wie In Beispiel 1 beschrieben, 4 Hage bei ■#■5 0 umgesetzt« Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert.Mit 6-9 i> Aceton/^Iexan erhält man, nach dem TImr kristallisieren aus Aceton/Hexan, 6.42 g 6a,llfl-Difluor-
dion vom Schmelzpunkt 170-1710O.
)5" ~Kj51° (Chloroform). UV? e236 * 17 000 (Methanol).
209813/1704
- 10 - ■ '■
4r
dien~5.20-dion werden, wie in Beispiel 1 beschrieben, 5 Sage bei
+ 30O umgesetzt, Bas Rohprodukt wird an Kieselgel Chromatographier1
* ■
Mit 25-27 5* Aceton/Hexan erhält man, naoh zweimaligen iimkriGtalliflieren aus Aceton/Heiaa, 1.12 g όσ. 9-MfIuOr-IT-ChIOr-Il S-hydroxj-Zl-aoetoxy-iea-iaethyl-l ·4*·ρΓΦ£ΐΐ3α1βη-3· 20-dion vom Sohnelzpunkt 223-2240C, [^ J « +10ö (Chloroform)· = 16 900 (Methanol).
Bei«piel 51
2.0 * 6a
naditii-3.20-di<m Ιί«η1·η in #ltitm tM^eoh «ea 100 nl Methanol und
40 *& jH«1W*a«i^ 1.0 »1 70-pro·.
Perohloreäu3r« γ·ΓββΊ·ΐΓ \md 4 tag· bei l»t»te»p*ratur unter Stickstoff aufbewahrt. Nan Terdiinnt mit Kethylenchlorid, wäscht mit HatriumhydrogÄncarbonat^öeuBg uBd Veeeer, trocknet »it Natriumaulfat und engt ie fakaam ein· Der Hückatand wird aweimal aus Acetpti/Hexan uskrietallifliert» Ausbeuter 1.0 g 6a. llß-Dif luor-9.17-diehlor-tl-hydroxy-löa-me thyl~l. 4-pregnad i en-3.20-dion vom Schaielfpunkt 212-2130C (unter Zersetzung), [ff]^5= f 40° (GhloroforBi). Wi C355 « 16 600 (Methanol).
Beiapiel 6;
Bei -730CVersetzt man 9 ml wasserfreien KLuorwaaeerstoff mit
AG
3 g Dimethylfeulfon, 3.0 g Ga-
1.4.9(ll)-pregnatrien-3.2Q-dion und 6 g Jff-ChlorBuccinimid und läßt die Miaohung 3 lage bsi +20C stehen. Danach wird das Reaktionsprodukt, wie is Beispiel 1 beschrieben, aufge-
arbeitet und chromatographlert. Ausbeute: 1.4 g la.llß-Difluor-9.17-dichlor-21-e.cetoxy-l6a-iaeth.yl-l. 4-pregnadien-3.20-dion vom Schnelepunkt 230-231°C (aus Aceton/Hexan). IaJ Jp=. *28° (Chloroform). UV ε 2« = 16 2G0(Metfcanol).
Beispiel 7; . "
Eine Lösung von-135 ag 6a-llß-Difulor-9,17-dichlor-21~ hydroxy-16a-methyl-l,4-pregnadlen-3t20-dion wird mit 2 ml Pyridin und 0,8 ml Valerlansäureanhydrld 16 Stunden lang bei Raumtemperatur umgesetzt. Anschließend wird das Reaktionsgemlsoh einer Waaaerdaapfde at illation unterworfen, der Destillationsrückstand mit Methylenohlorld extrahiert und der Extrakt eingeengt. Man erhält 120 ag 6a,llQ-Difluor-9,lldichlor^l-yaleryloxy-löa-methyl-l,4--pregnadien-3,20-dion. ·
Beispiel 8:
0,2g 6a,llß-Difluor-9,^-dichlor-ai-hydroxy-iea-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion werden mit 5 ml Pyridin und 1 ml önantheäureanhydrid versetzt. Man läßt unter Stickstoff zwei Tage bei Raumtemperatur stehen. Das Reaktionsprodukt wird in 50 ml Wasser gegossen und mit Methylenchlorid fünfmal extrahiert. Die organioche Phase wird 'zuerst mit 20 ml ln-Iiatronlauge, dann zweimal mit Wasser,darauf einmal mit 10 ln-Easigsäure und schließlich zweimal
209813/1704 .15e
mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen der organischen Lösung Bit Natriumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels im Valcuuia,. bleiben 6σ,
l,4-pregnadien-3,20~dion vom Schmelzpunkt I6i>-167OG.
5= + 32°C "(Chloroform). UV: .E355 = 16 700 (!!ethanol). ZK 29280.
Beispiel 9:
0,5 g 6«,9-Bifluor-17-ch'lor-llß-hydroxy-21-acetoxy-16a-methyl-
P l,4~pregnadien-3,20-dion werden in 60 ml Methanol/Methylen-Chlorid lsi geäst und mit 1 ml 70 proe. Perchlorsäure versetzt. Man läßt unter Argon 4 Tage bei Raumtemperatur stehan. Dann versetzt man mit 20 ml gesättigter Natriumhydrogencarbo« natlösung, fügt nooh 100 ml Wasser hinzu und extrahiert sechsmal mit je 50 Bl Methylenchlorid. Nach dem.Trocknen der Lösung mit natriumsulfat und Absaugen des Lösungsmittels im Vakuum bleiben nach einmaliger Umkristallisation aus Hexan/Aceton, das einige Tropfen Methanol enthält, o,327 g 6a,9-l)iflucr-17-chlor-
k j llß,21-dihydroxy-16a-methyl-l,4-pregnadien-3»20-dioni das unter Zersetzung bei 229-23O0G schmilzt, [a? ^5= 4-280C (Chloroform). = 17 000. ZK 29279.
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Claims (1)

  1. Patentansprüche: l)/l7-Chlorsteroide der allgemeinen Formel I
    in der X ein Wasserstoff- oder Chloratora, Y ein Fluor- oder Chloraton» Z eine Hydroxylgruppe oder ein Ealcgenatom mit kleinerem oder gleichgroßem Atomgewicht ale Y und R ein Wasserstoff»torn oder einen Acylrest bedeuten.
    2) öC
    pregnadien-3,20-dion
    3) 6a,llß-Difluor-9a,17a-dichlor-21-acetoxy-16a-methyl-l,4 pregnadien-3,20-dion
    4) 6a,llß-
    raethyl-1,4-pregnadien-3,20-dion
    5) 6a-llß-Difluor-9a,17a-dichlor-2i-valeryloxy-16a-raethyl-
    6) 6a,9a-Mfluor-17a-.chlor-llß-hydroxy-21-acetoxy-16a~niethyl-
    3|20-cHon
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    -U-
    204710S
    ,7) Verfahren zur Herateilung von 17-Chlorsteroiden der allgemeinen Formel I
    CH1Od
    :-o
    (Ü
    in der X ein Wasserstoff- oder Chloratom, Y ein Fluor- oder Chloratom, Z eine Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom mit kleineren oder gleichgroßem Atomgewicht als γ und R ßSn Wasserstoffatom oder einen Acylreet bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man auf eine Verbindung der allgemeinen Formel II
    in der X die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzt, Y1 das gleiche wie Y und Zf das gleiche wie Z bedeutet; oder Y1 und Z1 gemeinsam auch eine Doppelbindung sein können, wenn Y ein Chloratom und Z ein Fluoratom Ist, und in der R einen Acylrest bedeutet, in Gegenwart eines Sulfone
    209813/1704
    -■ s; ■; ?= j; ■ ski β ■-■ ■ , r- -. , : ;»
    AG
    - 15 -
    gleichzeitig Fluorwasserstoff und ein N-Chloracylamid oder ein N-Chloracylimid einwirken läßt, sowie gewünschtenfalls anschließend den Esterrest E verseift und das gebildete 21-Hydroxysteroid der Formel I gegebenenfalls erneut verestert.
    8.) Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man als N-Chloracylimid N-Chlorsuccinimid verwendet.
    9) Verfahren nach Anspruch 7 und 8, dadurch gekennzeichnet, daß man als Sulfon Dimethylsullon oder Tetramethylensulfon verwendet.
    10) Verfahren nach Anspruch 7 bis 9* dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion bei einer Reaktionstemperatur zwischen -100G und +100C durchführt.
    11) Arzneimittel, gekennzeichnet durch den Gehalt an einer oder mehrerer Verbindungen gemäß Anspruch 1 bis 6, IJ und 14.
    12) 6a,llß-Difluor-9,17-dichlor-21-heptanoyloxy-16a-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion,
    13) ea^
    pregnadien-3,20-dion»
    209813/1704
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