AT241702B

AT241702B - Verfahren zur Herstellung von 17α-Brom-6α-halogenprogesteronen

Info

Publication number: AT241702B
Application number: AT21060A
Authority: AT
Original assignee: Ayerst Mckenna & Harrison
Priority date: 1960-01-13
Filing date: 1960-01-13
Publication date: 1965-08-10

Description


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   Verfahren zur Herstellung von   17&alpha;-Brom-6&alpha;-halogenprogesteronen   
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von   17 < x-Brom-ssct-halogenprogesteronen der   allgemeinen Formel : 
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 worin X Fluor oder Chlor bedeutet. Erfindungsgemäss gelangt man zu diesen neuen Verbindungen, indem man ein 3ss-Acetoxy-pregnanderivat der allgemeinen Formel 
 EMI1.2 
 worin X obige Bedeutung besitzt und Y Brom oder eine Hydroxylgruppe darstellt, in Lösung in einem Halogenkohlenwasserstoff mit einem   N-Bromcarbonsäureamid,   wie Bromsuccinimid in Gegenwart eines Katalysators, insbesondere Benzoylperoxyd, sowie zweckmässig einer organischen Stickstoffbase wie Pyridin, in   17&alpha;

  -Stellung bromiert,   aus dem Umsetzungsprodukt die Acetoxygruppe in 3-Stellung durch Hydrolyse. in Gegenwart einer Mineralsäure abspaltet und die in Freiheit gesetzte Hydroxylgruppe durch Einwirkung von Verbindungen des 6-wertigen Chrom gelöst in Essigsäure, in eine Ketogruppe überführt. 



  Hierauf wird die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel : 

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 worin X und Y die obige Bedeutung besitzen, durch Einwirkung einer starken Mineralsäure in Lösung eines polaren organischen Lösungsmittels mit einem Siedepunkt von 50 bis   1200C   unter Abspaltung von Wasser bzw.

   Bromwasserstoff und Bildung einer Doppelbindung in 4-Stellung sowie unter gleichzeitiger Umkehrung der Konfiguration in   das entsprechende 17&alpha;-Brom-6&alpha;-halogenprogesteron übergeführt und   in üblicher 
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Im besonderen wird bei der Herstellung eines der Endprodukte nach   der Erfindung 3ss-Acetoxy-5a-hy-   droxy-6ss-fluorpregnan-20-on   (la),   erhalten nach der Methode von Bowers und Ringold (Tetrahedron 3, 14,   [1958])   in Lösung in einem inerten Halogenkohlenwasserstoff, zweckmässig bei   50-100 C,   mit einem   N-Bromcarbonsäureamid,   vorzugsweise   N-Bromsuccinimid,

     in Gegenwart eines freie Radikale liefernden Katalysators wie Benzoylperoxyd zu   3ss-Acetoxy-5&alpha;-hydroxy-6ss-fluor-17&alpha;-Brompregnan-   
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 organischen Base, vorzugsweise Pyridin, anwesend ist. Das letztere wird hierauf in Gegenwart einer Mineralsäure, vorzugsweise bei   20-100 C,   zu   3ss,5&alpha;-Dihydroxy-6ss-fluor-17&alpha;-brompregnan-20-on     (lila)   hydrolysiert.

   Anschliessend wird die Verbindung   (lila)   mit Hilfe eines zur Oxydation sekundärer Alkohole zu den entsprechenden Ketonen geeigneten Reagenz, vorzugsweise Chromsäure, oxydiert, wobei das   5&alpha;-Hydroxy-6-fluoro-17&alpha;-brompregnan-3,20-dion   (IVa) resultiert., Das Hydroxydiketon (IVa) wird unter Konfigurationsumkehr in 6-Stellung dehydratisiert, was durch Auflösen der Verbindung in einem polaren Lösungsmittel mit einem   Siedehercicb   von50bis120 C, vorzugsweise Chloroform, Eisessig oder Aceton, und Behandeln mit einer   starken Mineralsäure, z. B.

   Chlorwasserstoffsäure,   vorzugsweise bei Temperaturen von-10 bis   +100oC,   erfolgt, wobei   17&alpha;-Brom-6&alpha;-fluor-4-pregnen-3,20-dion (Va)     (17&alpha;-Brom-6&alpha;-fluorprogesteron)   gebildet wird. 
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    Brom - 6a-chlor -4-pregnen - 3, 20 -dion (Vb) (17a-Brom-6a-chlor-progesteron)-5&alpha;-brom-6ss-fluorpregnan-20-on   (Ic) (Bowers, Journ. Am. Chem. Soc. Vol. 81   p. 4107 D. 959J) zum     (17&alpha;-Brom-6&alpha;-fluor-4-pregnen-3,20-dion (Va) (17&alpha;-Brom-6&alpha;-fluorprogesteron) umgesetzt.   



   Die Endprodukte gemäss der Erfindung sind progestativ wirksam bzw. als Zwischenprodukte verwertbar. Sie können in üblicher Weise zu Arzneipräparaten verarbeitet werden, die sowohl oral als auch subcutan verabreicht werden können. 



   Beispiel   1: a): 3ss-Acetoxy-17&alpha;-brom-5&alpha;-hydroxy-6ss-fluorpregnan-20-on (IIa).   In einem 11 Rundkolben wurden 20, 0 g   3ss-Acetoxy-5a-hydroxy-6ss-fluorpregnan-20-on     (la),     15, 0   g N-Bromsuccinimid und 500 ml Tetrachlorkohlenstoff (p. a. ) eingebracht. Das Gemisch wurde unter Rückfluss auf einem Dampfbad erhitzt und der Kolben, sobald das Lösungsmittel heftig zu sieden begann, mit einer 250 W Infrarotlampe bestrahlt. Die Bestrahlung wurde genau 10 min fortgesetzt, während welcher Zeit das Gemisch auf Grund des gebildeten, freien Broms rot gefärbt wurde. Unmittelbar darauf wurde der Kolben in einem Eisbad gekühlt und das Gemisch zur Entfernung von Succinimid und einer geringen Menge von nicht umgesetztem N-Bromsuccinimid filtriert.

   Das Filtrat wurde mit verdünnter Natriumbisulfitlösung und hierauf mit Wasser gewaschen und schliesslich über Natriumsulfat getrocknet. Der Tetrachlorkohlenstoff wurde im Vakuum vorsichtig verdampft und zum amorphen Rückstand 40   ml   Methanol   zugefügt. Das   Gemisch wurde rasch zum Sieden gebracht, wodurch das Produkt fest. wurde, und hierauf in Eis abgekühlt. 



  Filtrieren und gründliches Waschen des Filterkuchens mit Methanol ergab des Bromacetat IIa. Smp. : 171, 50C (Zers. ). 
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 acetates IIa in 200 ml Methanol wurde auf den Siedepunkt erhitzt und 5 ml   70%figer   Perchlorsäure zugegeben. Das Gemisch wurde bis zur   vollständigenLösung   (Zeitdauer etwa 8 min) gekocht, auf Zimmertemperatur abgekühlt und über Nacht stehengelassen. Das. Diol wurde hierauf durch langsamen Zusatz von 200 ml Wasser ausgefällt. Nach Abkühlung wurde das Produkt filtriert, mit einem Methanol-Wasser- 

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 gemisch 1 : 1 gewaschen und in einem Vakuumtrockenschrank bei   500C   getrocknet. Das Diol   IIIa   wurde als farblose feste Substanz erhalten.

   Smp. : 1740C (Zers. ). c)   17&alpha;-Brom-5&alpha;-hydroxy-6ss-fluorpregnan-3,20-dion (IVa).   Zu einer   auf 150C   abgekühlten Lösung von 12, 4 g des Diols   (lila)   in 124 ml Essigsäure wurde unter Rühren eine Lösung von 62, g Natriumbichromat-dihydrat zugegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur 15 h stehengelassen. Während dieser Zeit fiel eine feste, kristalline Substanz aus. Nach Zugabe von 20 ml Methanol wurde nach 15 min 250 ml Wasser zugesetzt und das ausgefallene Produkt abfiltriert, mit Wasser gut gewaschen und in einem Vakuumtrockenschrank bei   700C   getrocknet.

   Das so erhaltene Diketon zeigt einen Smp. von   1710C   (Zers.). d)   17&alpha;-Brom-6&alpha;-fluorprogesteron (Va).   Wasserfreier Chlorwasserstoff   wurde währer d l h   durch eine eisgekühlte Suspension von 10, 8 g Diketon in 200 ml Chloroform geleitet. Die Feststoffe gingen schnell in Lösung. Nach Stehenlassen während einer weiteren Stunde im Eisbad wurde die orange gefärbte Lösung mit Wasser, einer   10'%oigen Natriumbicarbonatlösung   und wieder mit Wasser gewaschen.

   Die nach Trocknung der Chloroformlösung über Natriumsulfat und Verdampfung des Lösungsmittels erhaltene feste Substanz wurde   aus Methylenchlorid/Methanol umkristallisiert, wobei   analysenreines   17a-Brom -6a -fluor-   
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Beispiel   2 :   a)   3ss-Acetoxy-5&alpha;, 17&alpha;-dibrom-6ss-fluorpregnan-20-on (IIc). Ein Gemisch von     3ss-Acetoxy-5&alpha;-brom-6ss-fluorpregnan-20-on   (Ic,   45, 6 g)   N-Bromsuccinimid (22, 2 g), trockenes Pyridin   (8, 7 ml)   und Tetrachlorkohlenstoff (1200 ml), werden unter Rückfluss und Rühren erhitzt. Benzoylperoxyd   (2,     4 g)   wurde zugegeben und die Mischung hierauf 15 min unter Rückfluss erhitzt.

   Das Gemisch wurde sodann in einem Eisbad abgeschreckt und filtriert. Das Filtrat wurde mit wässerigem Natriumbisulfit, mit Natriumbicarbonat und schliesslich mit Wasser gewaschen. Einengung der gewaschenen Tetrachlorkohlenstofflösung und Umkristallisation des so erhaltenen Rückstandes aus Methanol ergab das Dibromid IIc mit einem Smp. von 160 bis 160,5 C (Zers.). Ein Teil dieser Verbindung schmolz nach mehrmaligem Umkristallisieren aus Methanol bei   165, 5 C. [ax -79, 8  (c = 1 < %   in Chloroform). b)   3ss-Hydroxy-5&alpha;,17&alpha;-dibrom-6ss-fluorpregnan-20-on (IIIc).Das   Dibromacetat (IIc,   98, 3   g) wurde in 1300 ml Methanol, das   32,     8ml 70'0iger   Perchlorsäure enthält, suspendiert und das Gemisch bei Raumtemperatur während 16 h gerührt.

   Das Gemisch wurde hierauf abgekühlt und durch tropfenweisen Zusatz von 2600 ml Wasser verdünnt. Das abgeschiedene Hydroxy-dibromid   (nie)   wurde durch Filtration abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Es schmolz bei   136,     5-137, 5 C   (Zers. ) und konnte für die nächste Verfahrensstufe ohne weitere Reinigung eingesetzt werden. c)   5a,     17&alpha;-Dibrom-6ss-fluorpregnan-3,20-dion (IVc).   Zu einer Lösung von 11 g der Verbindung (IIIc) in 100 ml Eisessig wurde während 30 min bei   170C   tropfenweise eine kalte Lösung von 5, 5 g Natriumbichromat-dihydrat in 100 ml Essigsäure zugesetzt. Das Gemisch wurde anschliessend bei Raumtemperatur 20 h stehengelassen.

   Hierauf wurde Methanol (30 ml) hinzugefügt und nach 20 min das Produkt durch tropfenweisen Zusatz von 225 ml Wasser ausgefällt. Der weisse Niederschlag wurde nach Waschen mit Wasser im Vakuum getrocknet. Beim Erhitzen auf   600C   tritt rasche Zersetzung auf. Die Substanz wurde ohne Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt. d)   17 a - Brom - 6a - fluorprogesteron   (Va). Eine Lösung von 8 g der wie oben erhaltenen rohen Verbindung (IVc) in 500 ml Chloroform wurde auf   00C   abgekühlt und während 90 min Chlorwasserstoffgas durchgeleitet. Die Lösung wurde in einem Eisbad für weitere 20 min stehengelassen und hierauf mit Wasser, wässerigem Natriumbicarbonat und schliesslich mit Wasser gewaschen.

   Verdampfung des Lösungsmittels und Umkristallisation des so erhaltenen Rückstandes aus   Methylenchlorid ! Methanol   ergab 17a-Brom-6a-fluorprogesteron mit einem Smp. von   1770C   (Zers. ). 



     B e i s p i e l 3: a) 3ss-Acetoxy-17&alpha;-brom-5&alpha;-hydroxy-6ss-chlorpregnan-20-on (IIb).   Eine Suspension von 101 g des Chlorhydrins (Ib), hergestellt durch Einleiten von Chlorwasserstoff in eine Lösung von 122 g   3ss-Acetoxy-5a,     6&alpha;-epoxypregnan-20-on   nach Bowers and Ringold (Tetrahydron, 3,14   [1958])   und 101g N-Bromsuccinimid in 2, 6 l Tetrachlorkohlenstoff wurde zum Sieden erhitzt und unter Bestrahlung mit zwei Infrarotlampen während 15 min unter Rückfluss gekocht. Das Gemisch wurde hierauf in Eis gekühlt, filtriert und das Filtrat mit   5% figer   Natriumbisulfitlösung,   piger   Natriumbicarbonatlösung und Wasser 

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 gewaschen.

   Das erhaltene Rohprodukt wurde nach Trocknen über Natriumsulfat und Verdampfen des Lösungsmittels aus Methanol/Wasser umkristallisiert. Das erhaltene Bromacetat (IIb) besitzt einen Smp. von 190 bis   1910C   (Zers.).   [a]D -66, 10   (c =   1%   in Chloroform). b) 17a-Brom-38,   5&alpha;-dihydroxy-6ss-chlorpregnan-20-on   (IIIb). 80 g des Bromacetats (IIb) wurden in 2 1 Methanol unter Erwärmen gelöst und 50 ml   70% igue   Perchlorsäure zugesetzt. Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen und hierauf mit 11 Wasser verdünnt und gekühlt.

   Die Festsubstanz wurde abfiltriert, getrocknet und aus Aceton/Hexan umkristallisiert.   DerSchmelzpunkt   des Diols   (IIb)   beträgt 175, 20C (Zers. ).   [a]D -70, 70   (c =   1%   in Chloroform). c)   17&alpha;-Brom-5&alpha;-hydroxy-6ss-chlorpregnen-3,20-dion   (IVb). Zu einer Lösung von 51, 5 g des Diols (IIIb) in   515   ml Essigsäure wurde eine Lösung von 25, 75 g Natriumbichromat in 515 ml Essigsäure zugegeben. Das Gemisch wurde 4 h bei Raumtemperatur stehengelassen, 2 1 Wasser zugefügt und der ausgefallene Niederschlag filtriert und mit Wasser gewaschen.

   Kristallisation aus Isopropanol ergab das Diketon (IVb) mit einem Schmelzpunkt von   1900C   (Zers. ). und   [a]D -62, 20   (c =   10/0   in Chloroform). d)   17&alpha;-Brom-6&alpha;-chlorprogesteron   (Vb). Chlorwasserstoff wurde 1 h lang durch eine eisgekühlte Suspension von 3 g des Diketons (IVb) (umkristallisiert) in 75 ml Chloroform geleitet. Der Feststoff ging rasch in Lösung. Die Lösung wurde eine weitere Stunde im Eisbad gelassen und anschliessend mit Wasser,   Natriumbicarbonatlösung   und wieder mit Wasser gewaschen. Nach Entfernung des Lösungsmittels und 
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**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

einenworin X Fluor oder Chlor bedeutet, d a d u r c h gekennzeichnet, dassmanein3ss-Acetoxypregnan- derivat der allgemeinen Formel EMI5.3 <Desc/Clms Page number 6> worin X die obige Bedeutung besitzt und Y Brom oder eine Hydroxylgruppe darstellt, in Lösung in einem Halogenkohlenwasserstoff mit einem N-Bromcarbonsäureamid, wie Bromsuccinimid in Gegenwart eines Katalysators, insbesondere Benzoylperoxyd, sowie zweckmässig einer organischen Stickstoffbase wie Pyridin, in 17a-Stellung bromiert, aus dem Umsetzungsprodukt die Acetoxygruppe in 3-Stellung durch Hydrolyse in Gegenwart einer Mineralsäure abspaltet und die in Freiheit gesetzte Hydroxylgruppe durch Einwirkung von Verbindungen des 6-wertigen Chrom gelöst in Essigsäure, in eine Ketogruppe überführt, worauf die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel :

EMI6.1 worin X und Y die obige Bedeutung besitzen, durch Einwirkung einer starken Mineralsäure in Lösung eines polaren organischen Lösungsmittels mit einem Siedepunkt von 50 bis 1200C unter Abspaltung von Wasser bzw. Bromwasserstoff und Bildung einer Doppelbindung in 4-Stellung sowie unter gleichzeitiger Umkehrung der Konfiguration in das entsprechende 17a-Brom-6a-halogenprogesteron übergeführt und in üblicher Weise isoliert und gereinigt wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrolyse mit Hilfe von Perchlorsäure durchgeführt wird.

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrolyse bei einer Temperatur im Bereich von ungefähr 20 bis ungefähr 1000C durchgeführt wird.

4. Verfahren nach den Ansprüchen l bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Abspaltung von Wasser bzw. Bromwasserstoff und die Isomerisierung der durch Einwirkung von Chlorwasserstoff in Gegenwart eines Lösungsmittels, vorzugsweise Chloroform, Essigsäure oder Aceton, bei Temperaturen von-100 bis +100 C erfolgt.