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Verfahren zur Herstellung von 17α-Brom-6α-halogenprogesteronen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 17 < x-Brom-ssct-halogenprogesteronen der allgemeinen Formel :
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worin X Fluor oder Chlor bedeutet. Erfindungsgemäss gelangt man zu diesen neuen Verbindungen, indem man ein 3ss-Acetoxy-pregnanderivat der allgemeinen Formel
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worin X obige Bedeutung besitzt und Y Brom oder eine Hydroxylgruppe darstellt, in Lösung in einem Halogenkohlenwasserstoff mit einem N-Bromcarbonsäureamid, wie Bromsuccinimid in Gegenwart eines Katalysators, insbesondere Benzoylperoxyd, sowie zweckmässig einer organischen Stickstoffbase wie Pyridin, in 17α
-Stellung bromiert, aus dem Umsetzungsprodukt die Acetoxygruppe in 3-Stellung durch Hydrolyse. in Gegenwart einer Mineralsäure abspaltet und die in Freiheit gesetzte Hydroxylgruppe durch Einwirkung von Verbindungen des 6-wertigen Chrom gelöst in Essigsäure, in eine Ketogruppe überführt.
Hierauf wird die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel :
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worin X und Y die obige Bedeutung besitzen, durch Einwirkung einer starken Mineralsäure in Lösung eines polaren organischen Lösungsmittels mit einem Siedepunkt von 50 bis 1200C unter Abspaltung von Wasser bzw.
Bromwasserstoff und Bildung einer Doppelbindung in 4-Stellung sowie unter gleichzeitiger Umkehrung der Konfiguration in das entsprechende 17α-Brom-6α-halogenprogesteron übergeführt und in üblicher
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Im besonderen wird bei der Herstellung eines der Endprodukte nach der Erfindung 3ss-Acetoxy-5a-hy- droxy-6ss-fluorpregnan-20-on (la), erhalten nach der Methode von Bowers und Ringold (Tetrahedron 3, 14, [1958]) in Lösung in einem inerten Halogenkohlenwasserstoff, zweckmässig bei 50-100 C, mit einem N-Bromcarbonsäureamid, vorzugsweise N-Bromsuccinimid,
in Gegenwart eines freie Radikale liefernden Katalysators wie Benzoylperoxyd zu 3ss-Acetoxy-5α-hydroxy-6ss-fluor-17α-Brompregnan-
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organischen Base, vorzugsweise Pyridin, anwesend ist. Das letztere wird hierauf in Gegenwart einer Mineralsäure, vorzugsweise bei 20-100 C, zu 3ss,5α-Dihydroxy-6ss-fluor-17α-brompregnan-20-on (lila) hydrolysiert.
Anschliessend wird die Verbindung (lila) mit Hilfe eines zur Oxydation sekundärer Alkohole zu den entsprechenden Ketonen geeigneten Reagenz, vorzugsweise Chromsäure, oxydiert, wobei das 5α-Hydroxy-6-fluoro-17α-brompregnan-3,20-dion (IVa) resultiert., Das Hydroxydiketon (IVa) wird unter Konfigurationsumkehr in 6-Stellung dehydratisiert, was durch Auflösen der Verbindung in einem polaren Lösungsmittel mit einem Siedehercicb von50bis120 C, vorzugsweise Chloroform, Eisessig oder Aceton, und Behandeln mit einer starken Mineralsäure, z. B.
Chlorwasserstoffsäure, vorzugsweise bei Temperaturen von-10 bis +100oC, erfolgt, wobei 17α-Brom-6α-fluor-4-pregnen-3,20-dion (Va) (17α-Brom-6α-fluorprogesteron) gebildet wird.
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Brom - 6a-chlor -4-pregnen - 3, 20 -dion (Vb) (17a-Brom-6a-chlor-progesteron)-5α-brom-6ss-fluorpregnan-20-on (Ic) (Bowers, Journ. Am. Chem. Soc. Vol. 81 p. 4107 D. 959J) zum (17α-Brom-6α-fluor-4-pregnen-3,20-dion (Va) (17α-Brom-6α-fluorprogesteron) umgesetzt.
Die Endprodukte gemäss der Erfindung sind progestativ wirksam bzw. als Zwischenprodukte verwertbar. Sie können in üblicher Weise zu Arzneipräparaten verarbeitet werden, die sowohl oral als auch subcutan verabreicht werden können.
Beispiel 1: a): 3ss-Acetoxy-17α-brom-5α-hydroxy-6ss-fluorpregnan-20-on (IIa). In einem 11 Rundkolben wurden 20, 0 g 3ss-Acetoxy-5a-hydroxy-6ss-fluorpregnan-20-on (la), 15, 0 g N-Bromsuccinimid und 500 ml Tetrachlorkohlenstoff (p. a. ) eingebracht. Das Gemisch wurde unter Rückfluss auf einem Dampfbad erhitzt und der Kolben, sobald das Lösungsmittel heftig zu sieden begann, mit einer 250 W Infrarotlampe bestrahlt. Die Bestrahlung wurde genau 10 min fortgesetzt, während welcher Zeit das Gemisch auf Grund des gebildeten, freien Broms rot gefärbt wurde. Unmittelbar darauf wurde der Kolben in einem Eisbad gekühlt und das Gemisch zur Entfernung von Succinimid und einer geringen Menge von nicht umgesetztem N-Bromsuccinimid filtriert.
Das Filtrat wurde mit verdünnter Natriumbisulfitlösung und hierauf mit Wasser gewaschen und schliesslich über Natriumsulfat getrocknet. Der Tetrachlorkohlenstoff wurde im Vakuum vorsichtig verdampft und zum amorphen Rückstand 40 ml Methanol zugefügt. Das Gemisch wurde rasch zum Sieden gebracht, wodurch das Produkt fest. wurde, und hierauf in Eis abgekühlt.
Filtrieren und gründliches Waschen des Filterkuchens mit Methanol ergab des Bromacetat IIa. Smp. : 171, 50C (Zers. ).
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acetates IIa in 200 ml Methanol wurde auf den Siedepunkt erhitzt und 5 ml 70%figer Perchlorsäure zugegeben. Das Gemisch wurde bis zur vollständigenLösung (Zeitdauer etwa 8 min) gekocht, auf Zimmertemperatur abgekühlt und über Nacht stehengelassen. Das. Diol wurde hierauf durch langsamen Zusatz von 200 ml Wasser ausgefällt. Nach Abkühlung wurde das Produkt filtriert, mit einem Methanol-Wasser-
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gemisch 1 : 1 gewaschen und in einem Vakuumtrockenschrank bei 500C getrocknet. Das Diol IIIa wurde als farblose feste Substanz erhalten.
Smp. : 1740C (Zers. ). c) 17α-Brom-5α-hydroxy-6ss-fluorpregnan-3,20-dion (IVa). Zu einer auf 150C abgekühlten Lösung von 12, 4 g des Diols (lila) in 124 ml Essigsäure wurde unter Rühren eine Lösung von 62, g Natriumbichromat-dihydrat zugegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur 15 h stehengelassen. Während dieser Zeit fiel eine feste, kristalline Substanz aus. Nach Zugabe von 20 ml Methanol wurde nach 15 min 250 ml Wasser zugesetzt und das ausgefallene Produkt abfiltriert, mit Wasser gut gewaschen und in einem Vakuumtrockenschrank bei 700C getrocknet.
Das so erhaltene Diketon zeigt einen Smp. von 1710C (Zers.). d) 17α-Brom-6α-fluorprogesteron (Va). Wasserfreier Chlorwasserstoff wurde währer d l h durch eine eisgekühlte Suspension von 10, 8 g Diketon in 200 ml Chloroform geleitet. Die Feststoffe gingen schnell in Lösung. Nach Stehenlassen während einer weiteren Stunde im Eisbad wurde die orange gefärbte Lösung mit Wasser, einer 10'%oigen Natriumbicarbonatlösung und wieder mit Wasser gewaschen.
Die nach Trocknung der Chloroformlösung über Natriumsulfat und Verdampfung des Lösungsmittels erhaltene feste Substanz wurde aus Methylenchlorid/Methanol umkristallisiert, wobei analysenreines 17a-Brom -6a -fluor-
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Beispiel 2 : a) 3ss-Acetoxy-5α, 17α-dibrom-6ss-fluorpregnan-20-on (IIc). Ein Gemisch von 3ss-Acetoxy-5α-brom-6ss-fluorpregnan-20-on (Ic, 45, 6 g) N-Bromsuccinimid (22, 2 g), trockenes Pyridin (8, 7 ml) und Tetrachlorkohlenstoff (1200 ml), werden unter Rückfluss und Rühren erhitzt. Benzoylperoxyd (2, 4 g) wurde zugegeben und die Mischung hierauf 15 min unter Rückfluss erhitzt.
Das Gemisch wurde sodann in einem Eisbad abgeschreckt und filtriert. Das Filtrat wurde mit wässerigem Natriumbisulfit, mit Natriumbicarbonat und schliesslich mit Wasser gewaschen. Einengung der gewaschenen Tetrachlorkohlenstofflösung und Umkristallisation des so erhaltenen Rückstandes aus Methanol ergab das Dibromid IIc mit einem Smp. von 160 bis 160,5 C (Zers.). Ein Teil dieser Verbindung schmolz nach mehrmaligem Umkristallisieren aus Methanol bei 165, 5 C. [ax -79, 8 (c = 1 < % in Chloroform). b) 3ss-Hydroxy-5α,17α-dibrom-6ss-fluorpregnan-20-on (IIIc).Das Dibromacetat (IIc, 98, 3 g) wurde in 1300 ml Methanol, das 32, 8ml 70'0iger Perchlorsäure enthält, suspendiert und das Gemisch bei Raumtemperatur während 16 h gerührt.
Das Gemisch wurde hierauf abgekühlt und durch tropfenweisen Zusatz von 2600 ml Wasser verdünnt. Das abgeschiedene Hydroxy-dibromid (nie) wurde durch Filtration abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Es schmolz bei 136, 5-137, 5 C (Zers. ) und konnte für die nächste Verfahrensstufe ohne weitere Reinigung eingesetzt werden. c) 5a, 17α-Dibrom-6ss-fluorpregnan-3,20-dion (IVc). Zu einer Lösung von 11 g der Verbindung (IIIc) in 100 ml Eisessig wurde während 30 min bei 170C tropfenweise eine kalte Lösung von 5, 5 g Natriumbichromat-dihydrat in 100 ml Essigsäure zugesetzt. Das Gemisch wurde anschliessend bei Raumtemperatur 20 h stehengelassen.
Hierauf wurde Methanol (30 ml) hinzugefügt und nach 20 min das Produkt durch tropfenweisen Zusatz von 225 ml Wasser ausgefällt. Der weisse Niederschlag wurde nach Waschen mit Wasser im Vakuum getrocknet. Beim Erhitzen auf 600C tritt rasche Zersetzung auf. Die Substanz wurde ohne Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt. d) 17 a - Brom - 6a - fluorprogesteron (Va). Eine Lösung von 8 g der wie oben erhaltenen rohen Verbindung (IVc) in 500 ml Chloroform wurde auf 00C abgekühlt und während 90 min Chlorwasserstoffgas durchgeleitet. Die Lösung wurde in einem Eisbad für weitere 20 min stehengelassen und hierauf mit Wasser, wässerigem Natriumbicarbonat und schliesslich mit Wasser gewaschen.
Verdampfung des Lösungsmittels und Umkristallisation des so erhaltenen Rückstandes aus Methylenchlorid ! Methanol ergab 17a-Brom-6a-fluorprogesteron mit einem Smp. von 1770C (Zers. ).
B e i s p i e l 3: a) 3ss-Acetoxy-17α-brom-5α-hydroxy-6ss-chlorpregnan-20-on (IIb). Eine Suspension von 101 g des Chlorhydrins (Ib), hergestellt durch Einleiten von Chlorwasserstoff in eine Lösung von 122 g 3ss-Acetoxy-5a, 6α-epoxypregnan-20-on nach Bowers and Ringold (Tetrahydron, 3,14 [1958]) und 101g N-Bromsuccinimid in 2, 6 l Tetrachlorkohlenstoff wurde zum Sieden erhitzt und unter Bestrahlung mit zwei Infrarotlampen während 15 min unter Rückfluss gekocht. Das Gemisch wurde hierauf in Eis gekühlt, filtriert und das Filtrat mit 5% figer Natriumbisulfitlösung, piger Natriumbicarbonatlösung und Wasser
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gewaschen.
Das erhaltene Rohprodukt wurde nach Trocknen über Natriumsulfat und Verdampfen des Lösungsmittels aus Methanol/Wasser umkristallisiert. Das erhaltene Bromacetat (IIb) besitzt einen Smp. von 190 bis 1910C (Zers.). [a]D -66, 10 (c = 1% in Chloroform). b) 17a-Brom-38, 5α-dihydroxy-6ss-chlorpregnan-20-on (IIIb). 80 g des Bromacetats (IIb) wurden in 2 1 Methanol unter Erwärmen gelöst und 50 ml 70% igue Perchlorsäure zugesetzt. Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen und hierauf mit 11 Wasser verdünnt und gekühlt.
Die Festsubstanz wurde abfiltriert, getrocknet und aus Aceton/Hexan umkristallisiert. DerSchmelzpunkt des Diols (IIb) beträgt 175, 20C (Zers. ). [a]D -70, 70 (c = 1% in Chloroform). c) 17α-Brom-5α-hydroxy-6ss-chlorpregnen-3,20-dion (IVb). Zu einer Lösung von 51, 5 g des Diols (IIIb) in 515 ml Essigsäure wurde eine Lösung von 25, 75 g Natriumbichromat in 515 ml Essigsäure zugegeben. Das Gemisch wurde 4 h bei Raumtemperatur stehengelassen, 2 1 Wasser zugefügt und der ausgefallene Niederschlag filtriert und mit Wasser gewaschen.
Kristallisation aus Isopropanol ergab das Diketon (IVb) mit einem Schmelzpunkt von 1900C (Zers. ). und [a]D -62, 20 (c = 10/0 in Chloroform). d) 17α-Brom-6α-chlorprogesteron (Vb). Chlorwasserstoff wurde 1 h lang durch eine eisgekühlte Suspension von 3 g des Diketons (IVb) (umkristallisiert) in 75 ml Chloroform geleitet. Der Feststoff ging rasch in Lösung. Die Lösung wurde eine weitere Stunde im Eisbad gelassen und anschliessend mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und wieder mit Wasser gewaschen. Nach Entfernung des Lösungsmittels und
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