DE2843781C2

DE2843781C2 -

Info

Publication number: DE2843781C2
Application number: DE2843781A
Authority: DE
Inventors: Jacques Paris Fr Bulidon; Charles Nogent-Sur-Marne Fr Pavan
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1977-10-07
Filing date: 1978-10-06
Publication date: 1988-09-29
Also published as: IT7851411A0; GB2006764B; DE2843781A1; GB2090244A; JPS5461184A; BE871068A; CA1097348A; JPH0137392B2; US4277607A; GB2006764A; GB2090244B; CH633778A5; FR2421885A1; IT1109205B; FR2421885B1; NL7810098A

Description

Die Erfindung betrifft den Gegenstand der Ansprüche.

Bedeutet X ein Halogenatom, so handelt es sich vorzugsweise um ein Chloratom.

Die Produkte der allgemeinen Formel I sind bekannte Produkte und können als Ausgangssubstanzen bei der Synthese von Produkten mit therapeutischen Eigenschaften verwendet wer den, beispielsweise bei der Synthese der 4-(2′Alkoxycarbon ylphenylamino)-chinoline, wie es von Allais und Mitarb. in "Chemie th´rapeutique" 1973, 8 (2), Seite 154 bis 68 ange geben ist.

Die Produkte der allgemeinen Formel I können beispiels weise gemäß dem in der FR-PS 15 84 746 angegebenen Ver fahren hergestellt werden, das darin besteht, in geeigneter Weise substituierte Derivate des Anilins mit Äthoxalylessigsäureäthylester, Äthoxymethylenmalonsäureäthylester, β-Propiolacton oder Acrylsäure zu kondensieren, das gebildete Kondensations produkt zu cyclisieren, etwaiges zusätzliches Carboxyl durch Verseifung freizusetzen, zu decarboxylieren und danach die Hydroxylgruppe in 4-Stellung mit Hilfe eines Chlorie rungsmittels, gegebenenfalls unter Dehydratation, durch ein Chloratom zu ersetzen. So kann man beispielsweise das 4-Chlor-8-trifluormethylchinolin in 5 Stufen herstellen, indem man o-Trifluormethylanilin und Äthoxymethylenmalon säureäthylester kondensiert, danach den gebildeten o-Trifluormethylanilinomethylenmalonsäureäthylester cyclisiert, um das 3-Carbäthoxy-4-hydroxy-8-trifluormethyl chinolin zu erhalten, das man verseift, um das 3-Carboxy-4-hydroxy-8-trifluormethylchinolin zu erhalten, welches man der Einwirkung von Phosphoroxychlorid unter zieht, um die gewünschte Verbindung zu erzielen.

Darüberhinaus können bestimmte Verbindungen der allgemeinen Formel I, nämlich die Verbindungen, bei denen X ein Chloratom be deutet, beispielsweise gemäß dem in der FR-PS 15 14 280 beschriebenen Verfahren hergestellt werden, das insbe sondere darin besteht, mit Hilfe einer Polyphosphorsäure, die 3-(Chloranilino)-propionsäure der Formel

worin das Chloratom in beliebiger Stellung vorliegt zu cyclisieren, um das 4-Oxo-chlor-1,2,3,4-tetrahydrochinolin der allgemeinen Formel

zu erhalten, auf das man ein Chlorierungsmittel in Anwesen heit eines Oxydationsmittels einwirken läßt, um das ent sprechende 4-Dichlorchinolin zu erhalten.

Die Anmelderin hat ein besonders vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I entwickelt, das es gestattet, direkt die Säuren der allge meinen Formel II

in die Verbindungen der allgemeinen Formel I überzuführen.

Das erfindungsgemäße Verfahren besitzt eine sichere und einfachere Technik als die bisher bekannten Verfahren und ermöglicht es überdies, ausgezeichnete Ausbeuten zu er halten. So ist es beispielsweise möglich, 4-Chlor-8-tri fluormethylchinolin direkt, ausgehend von der β-(o-Tri fluormethylanilino)-propansäure, mit einer Ausbeute in der Größenordnung von 80%, d. h. mit einer Ausbeute in der Größenordnung von 63% in 2 Stufen, ausgehend von Ortho trifluormethylanilin, zu erhalten, während das 4-Chlor-8- trifluormethylchinolin bisher gemäß dem in der FR-PS 15 84 746 beschriebenen Verfahren, ausgehend von o-Trifluormethylanilin in 5 Stufen und mit einer ein deutig niedrigeren Ausbeute hergestellt wurde.

Das erfindungsgemäße Verfahren gestattet es auch, die Bildung von 4-Oxo-1,2,3-tetrahydrochinolinen und insbe sondere von 4-Oxo-8-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydro chinolin, die in phosphorsaurem Milieu in der Wärme be sonders instabil sind, zu vermeiden.

Als Chlorierungsmittel kann man beim erfindungsgemäßen Ver fahren Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid oder Thion ylchlorid verwenden.

Als Oxidationsmittel kann man Luftsauerstoff, Jod, Kupfer(II)-chlorid oder Eisen(III)-chlorid verwenden.

Die Erfindung betrifft überdies insbesondere ein Herstel lungsverfahren wie vorstehend definiert, das dadurch ge kennzeichnet ist, daß die verwendete Verbindung der For mel IIa

entspricht.

Bevorzugt ist hierbei, daß das Chlorierungsmittel Phos phoroxychlorid ist, und daß man in Anwesenheit von Jod arbeitet.

Die Erfindung betrifft vor allem ein Herstellungsverfahren wie vorstehend definiert, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die β-(o-Trifluormethylanilino)-propansäure der Einwirkung von Phosphoroxychlorid in Anwesenheit von Jod unterzieht, um das 4-Chlor-8-trifluormethylchinolin zu erhalten.

Die als Ausgangsprodukte für das erfindungsgemäße Verfahren verwendeten Säuren der allgemeinen Formel II sind im allgemeinen be kannt. Sie können z. B. nach dem in der FR 15 14 280 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.

Herstellungsbeispiel β-(o-Trifluormethylanilino)-propansäure Stufe A:

Man bringt unter Rühren und unter Einleiten von Stickstoff bei 20 bis 25°C 672 g Acrylsäure in 500 g o-Trifluormethyl anilin ein. Man fügt darauf unter Lichtausschluß 0,5 g Hydrochinon zu. Man erwärmt während etwa einer Stunde auf 75°C und beläßt das Reaktionsgemisch 32 Stunden bei dieser Temperatur. Man kühlt darauf auf 65 bis 70°C ab und fügt rasch 500 ml technisches Cyclohexan und 500 ml entmineralisiertes Wasser zu. Man bringt 10 Minuten am Rückfluß. Man kühlt langsam auf +2°C bis +4°C ab und beläßt eine Stunde bei dieser Temperatur. Man saugt ab, wäscht und trocknet die erhaltenen Kristalle. Man erhält auf diese Wesie 636,7 g β-(o-Trifluormethyl anilino)-propansäure.

4-Chlor-8-trifluormethylchinolin Stufe B:

Man bringt bei 0°C bis +5°C 13,75 g monosublimiertes Jod in 75 ml Phosphoroxychlorid ein. Man hält etwa 30 Minuten bei 93 bis 95°C unter Rühren und beläßt diese Temperatur etwa 30 Minuten. Man bringt darauf in Fraktionen von 1,250 g alle 6 Minuten 50 g β-(o-Trifluormethylanilino)-propan säure ein. Nach Beendigung des Einbringens beläßt man das Reaktionsgemisch während 30 Minuten unter Rühren bei 93 bis 95°C, kühlt auf 70 ±5°C ab, und gießt während etwa 30 Minuten in eine unter Rühren gehaltene Lösung von 11 g Natriummetabisulfit in 875 ml Wasser, wobei man die Temperatur bei 40 bis 45°C hält. Man erhält auf diese Weise nach dem Abkühlen auf 15 bis 20°C während 30 Minuten eine gummiartige Suspension. Nach dem Absaugen, Waschen und Trocknen erhält man nach dem Um kristallisieren in Methanol 36,9 g 4-Chlor-8-trifluormethyl chinolin mit einer Reinheit von 98%.

Claims

1. β-(o-Trifluormethylanilino)-propansäure.

2. Verfahren zur Herstellung von 4-Chlorchino linen der allgemeinen Formel I worin X in 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung ein Wasserstoffatom, einen Methylrest, ein Halogenatom, einen Trifluormethyl rest, einen Trifluormethoxyrest oder einen Trifluormethyl thiorest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Säure der allgemeinen Formel II worin X die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, oder ein Säureanhydrid, ein Säurechlorid oder ein Ester dieser Säure der Einwirkung der Chlorierungsmittel Phosphoroxy chlorid, Phosphorpentachlorid oder Thionylchlorid in An wesenheit der Oxidationsmittel Luftsauerstoff, Jod, Kupfer(II)chlorid oder Eisen(III)chlorid unterzieht, um die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I zu erhalten.

3. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekenn zeichnet, daß die verwendete Verbindung der Formel entspricht.

4. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekenn zeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II der Einwirkung von Phosphoroxychlorid in Anwesenheit von Jod unterzieht.