DE2238904A1

DE2238904A1 - Verfahren zur herstellung von 5-acyl-iminostilben-derivaten

Info

Publication number: DE2238904A1
Application number: DE19722238904
Authority: DE
Inventors: Georg Dipl Chem Berger; Ernst Dr Carstens; Wolfgang Conrad; Manfred Doff-Sotta; Christian Dipl Chem Findeisen; Hans-Jochen Freude; Karl-Heinz Dipl Chem Graul; Ilona Koehler; Helmut Dr Roehnert; Andreas Dr Stark; Lothar Dipl Chem Trampau; Helmut Dr Wunderlich
Original assignee: Arzneimittelwerk Dresden GmbH
Current assignee: AWD Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1971-08-13
Filing date: 1972-08-07
Publication date: 1973-02-15
Also published as: ATA687372A; AT327910B; NL7211002A; SE393611B; YU205772A; HU166535B; CH588468A5

Description

Verfahren zur Herstellung von 5-Acyl-iminostilben-Derivaten Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 5-Acyl-iminostilben-Derivaten der allgemeinen Formel worin R ein Chlor- oder Bromatom bedeutet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I stellen wichtige Zwischenprodukte zur Herstellung von Arzneimitteln, insbesondere auf dem Gebiet der Psychopharmaka und Antikonvulsiva, dar.
Es ist bereits bekannt, 5-Chlorcarbonyl-iminostilben durch Umsetzung von Iminostilben mit Phosgen herzustellen (BRD-Patentschrift Nr. 1 136 707). Dieses Verfahren besitzt den Nachteil, daß das als Ausgangsprodukt benötigte Iminostilben sehr umständlich über 4 Verfahrensstufen aus Iminodibenz-^-Acetylierung des Iminodibenzyls zu 5-Acetyl--iminodibenzyl, Bromierung desselben mit einem selektiven Bromierungsmittel wie Bromsuccinimid oder 1,3-Dibrom-5,5-dimethylhydantoin zum 5-Acetyl-1 0-bromiminodibenzyl, Dehydrobromierung desselben mittela KOH zum 5-Acetyl-iuinostilben und anschließender alkalischer Verseifung des letzteren zum Iminostilben - hergestelib werden nu, In neuerer Zeit ist zwar auch eine direkte Herstellung von Iminostilben aus Iminodibenzyl durch kasalybische Dehydrierung bekannt geworden (BRD-Offenlegungsschrift Nr. 1 545 736 und BRD-Offenlegungsschrift Nr. 1 545 910), dieses Verfahren besitzt aber den Nachteil, daß bei sehr hohen Temperaturen zwischen 300 und 700 °C in der Gasphase gearbeitet werden muß.
Aus der DDR-PatentschrifS Nr. 82 719 ist auch bekannt, 5-Chlorcarbonyl-iminostilben durch Bromierung von 5-Chlsrcarbonyl-iminodibenzyl miW selektiven Bromierungsmitteln wie 1,3-Dibrom-5,5-dimethylhydantoin zum 10-Brom-5-chlorcarbonyl-iminodibenzyl und dessen Behandlung mit Polycaprolactam und wasserfreim Kaliumkarbonat herzustellen.
Dieses Verfahren besitzt die Nachteile, daß selektive Bromierungsmittel verwendet werden müssen, daß die entbromierten Formen des Bromierungsmittels, zum Beispiel 5,5-Dimethylhydantoin oder Succinimid, aus dem Reakbionsgemisch wieder entfernt werden müssen und daß Alkalien oder basische Stoffe sowie sehr erhebliche Mengen Polycaprolactam zur Dehydrobromierung verwendet werden müssen.
Die Erfindung stellt sich die Aufgabe, die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I auf einfachere lieise zu ermöglichen.
Es wurde überraschenderweise gefunden, daß man die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 vorteilhaft dadurch herstellen kann, daß man ein 5-Acyl-iminDdibenzyl der allgemeinen Formel worin R die oben genannte Bedeutung besitzt, mit elementarem Brom im Molverhälnis 1 : 1 bis 1 : 2,3 in Gegenwart von organischen Tösungsmitteln, gegebenenfalls unter Anwendung von katalysierenden Initiatoren wie Licht oder Dibenzoylperoxyd, bei Raumtemperatur oder unter Erhitzen bis maximal 100 0C zu Verbindungen der allgemeinen Formel worin R die oben genannte Bedeutung besitzt und R1 ein Wasserstoffatom oder ein Bromatom bedeutet oder zu Gemischen von Verbindungen der Formel III, die aus 10-Brom-und 10,11-Dibrom-Verbindungen der Formel III bestehen, umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel III in Gegenwart oder Abwesenheit eines organischen Lösungsmittels auf Temperaturen von 100 bis 200 °C erhitzt.
Das erfindunigsgemäße Verfahren kann dabei in verschiedenen Ausftlhrungeformen durchgefuhrt werden.
Werden zum Beispiel die Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Brom in einem Molverhältnis von 1 t 1,0 bis 1 s 1,1 in Gegenwart von katalysierenden Initiatoren wie Licht oder Benzoylperoxyd bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur bis maximal 100 °C umgesetzt, eo erhält man Verbindungen der allgemeinen Formel III, in denen R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, d.h. man erhält 5-Acyl-10-brom-iminodibenzyl-Derivate der allgemeinen Formel III.
Dabei entsteht als Nebenprodukt stets auch etwa 5-Acyl-10,1 1-dibrom-iminodibenzyl, während gleichzeitig noch etwas unumgesetztes 5-Acyl-iminodibenzyl der allgemeinen Formel II im Reaktionsgemisch zu finden ist.
Eine andere AusfWhrungaform der Erfindung sieht vor, daß das Brom unter sonst gleichen Bedingungen in einem größe ren Molverhältnis als 1 : 1,1, vorzugsweise zwischen 1 : 1,15 bis 1 : 1,5 eingesetzt wird. Dabei steigt der Gehalt an 5-Acyl-10,11-dibrom-iminodibenziyl-Derivat der allgemeinen Formel III im Reaktionsgemisch an bei gleichzeitiger Abnahme des Gehalts an unumgesetztem Auegangeprodukt der allgemeinen Formel II, sodaß man ein Gemisch bestehend aus 5-Acyl-10,11-brom- und 5-Acyl-1 0,11 -dibromiminodibenzyl -Derivaten der allgemeinen Formel III erhält.
Eine weitere AusfUhrungsform der Erfindung besteht darin, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel II mit elementarem Brom im Molverhältnis 1 : 2 bis 1 : 2,3 unter sonst gleichen Bedingungen umgesetzt werden. Unter diesen Bedingungen entstehen 5-Acyl-10,11-dibrom-iminodibenzyl-Derivate der allgemeinen Formel III Wenn es auch prinzipiell möglich ist, das Brom in allen anderen Verhältnissen zwischen 1 : 1 und 1 : 2,3 einzusetzen, wobei sich mit steigendem Bromeinsatz der Gehalt an 5-Acyl-10,11-dibrom-iminodibenziyl-Derivat der Formel III laufend erhöht, so stellen doch die in den vorgenannten Ausftihrungsformen beschriebenen Molverhältnisse bevorzugte AusfUhrungsformen dar, weil diese auch technisch am interessantesten sind.
Als inerte Lösungsmittel für die Bromierung der Verbindungen der allgemeinen Formel II zu Verbindungen der allgemeinen Formel III eignen sich bei allen diesen Ausfüh trungaformen halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Tetrachlorkohlenstoff, 1,3-Bromchlorpropan, 1 , 2-Dibromäthan, 1,4-Dichlorbutan, Chlorbenzol, Brombenzol oder Dichlorbenzol.
Das Brom kann bei allen diesen Ausfuhrungsformen zu der vorgelegten Lösung der Verbindungen der allgemeinen Formel II zugetropft werden. Dabei kann das Brom sowohl in einem der vorgenannten Lösungsmittel gelöst als auch in unverdünnter Form zugegeben werden. Zur Vermeidung von Bromverlusten ist es ;jedoch vorteilhaft, wenn man das Brom mittele eines in die vorgelegte Lösung hineinragenden Einleitungsrohres in diese allmählich einleitet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III werden durch Erhitzen auf Temperaturen von 100 bis 200 oC in Abwesenheit oder in Gegenwart von organischen Lösungsmitteln, die leber 100 °C, vorzugsweise über 130 0C sieden, in die Verbindungen der allgemeinen Formel I umgewandelt.
Soweit es sich dabei um Verbindungen der allgemeinen Formel III handelt, in denen R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, genügen dazu bereits Temperaturen zwischen 100 und 150 °C.
Sollen Verbindungen der allgemeinen Formel III umgesetzt werden, in denen R¹ ein Bromaten bedeutet, ist es zweckmäßig, Temperaturen zwischen 130 und 200 °C anzuwenen.
Wird die Reaktion in Abwesenheit von Lösungsmitteln durchgeftihrt, werden die Verbindungen der allgemeinen Formel III auf eine Temperatur oberhalb ihres Schmelzpunktes, vorzugsweise zwischen 130 und 200 0C erhitzt. Auch in diesem Fall zeichnen sich die 5-Acyl-10-brom-iminodibenzyl-Derivate der Formel III durch eine größere Reaktionsfreudigkeit aus als die entsprechenden 5-Acyl-10,11-dibromiminodibenzyl-Derivate der Formel III. Während die erstgenannten Verbindungen bereits an der Untergrenze dieses Temperaturintervalls sich in der Schmelze zu Verbindungen der allgemeinen Formel I umsetzen, reagieren die letztgenannten Verbindungen in wtinschenswerter Geschwindigkeit in der Schmelze erst bei etwa 170 °C.
Als organische Lösungsmittel eignen sich für das erfindungsgemäße Verfahren zum Beispiel halogenierte Kohlenwasserstoffe wie 1,3-Bromchlorpropan, 1 , 2-Dibromäthan, 1,4-Dichlorbutan, Chlorbenzol, Brombenzol oder Dichlorbenzol.
Bei Verwendung dieser Lösungsmittel ist für den Fall, daß Verbindungen der allgemeinen Formel III umgesetzt werden sollen, in denen R1 ein Bromatom bedeutet, dafUr Sorge zu tragen, daß. das entstehende Brom miglichet rasch und möglichst vollständig aus dem Reaktionsgemisch entfernt wird, da andernfalls in wechselnden Mengen das entstandene Brom mit den entstandenen Iminostilben-Derivaten der allgemeinen Formel I zu 10-Brom-5-acyl-iminostilben-Derivaten weiterreagieren kann. Das rasche Entfernen des entstandenen Broms kann zum Beispiel dadurch erreicht werden, daß man eine möglichst große Oberfläche und eine geringe Schichtdicke des Reaktionsgemisches wählt oder daß man durch das Reaktionsgemisch ein inertes Gas wie Stickstoff leitet.
Eine besondere Asführungsform der Erfindung besteht darin, daß man als organisches Lösungsmittel bei der Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel III, worin R1 ein Bromatom bedeutet, zu Verbindungen der allgemeinen Formel 1 solche lösungsmittel verwendet, die unter den Bedingungen der erfindungsgemäßen Reaktion selbst mit Brom reagieren und dadurch ale Bromfänger wirken. Solche Lösung mittel sind beispielsweise Paraffinöl, Tetrahydronaphthalin, Xylol, Carbonsäuren wie Essigsäure oder Carbonsäureanhydriden wie Acetanhyidrid.
Bei Verwendung dieser Lösungsmittel kann die Reaktion auch in großer Schichtdicke und bei geringer Oberfläche durchgefUhrt werden, da alles Brom fast augenblicklich von diesen Lösungsmitteln abgefangen wird. Soweit dabei niedrigsiedende Bromierungsprodukte aus dem Lösungsmittel entstehen, können diese unter Kehlung in Vorlagen aufgefangen werden.
Diese zuletztgenannten Lösungsmittel können aber mit gleichem Erfolg auch für die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel III, in denen R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, zu Verbindungen der allgemeinen Formel 1 eingesetzt werden.
Eine besondere Ausführungsform der Erfindung besteht darin, daß man das angewandte Lösungsmittel auch in einem Mengenverhältnis von weniger ale 1 :1 bezogen auf das eingesetzte Iminodibenzyl-Derivat der allgemeinen Formel III einsetzen kann. So kann das Lösungsmittel beispielsweise auch nur in einer Menge, die 10 bis 20 ß des eingesetzten 5-Acyl-iminodibenzyl-Derivates der allgemeinen Formel III beträgt, angewendet werden. Der Sinn dieser Maßnahme besteht darin, daß man den Siedepunkt des Lösung mittels erhöhen kann Diese Maßnahme bringt gleichzeitig den Vorteil mit sich, daß das benötigte Reaktionsvolumen wesentlich verringert wird und verschiedene Aufarbeitunge probleme wie Isolierung des Endproduktes, Rtickgewinnung des Lösungsmittels, stark reduziert werden, und daß auch bei Einsatz von Verbindungen der Formel III, wo R1 ein Bromatom bedeutet, solche Lösungsmittel eingesetzt werden können, die unter 130 °C sieden.
NatUrlich kann man die Lösungsmittel auch in Jedem beliebigen anderen iiengenverhältnis für das erfindungsgemäße Verfahren einsetzen.
Eine besondere AusfUhrungsform der Erfindung besteht darin, daß man eine Veruindung der allgemeinen Formel III, in der R1 ein Bromatom bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II im Molverhältnis 1 : 1 schmilzt oder in nichtbromierbaren organischen Lösungsmitteln wie halogenierte Kohlenwasserstoffe, zum Beispiel 1,3-Bromchlorpropan, 1,2-Dibromäthan, 1,4-Dichlorbutan, Chlorbenzol, Brombenzol oder Dichlorbenzol, auf Temperaturen von 130 bis 200 0C erhitzt, wobei die Reste R in den Formeln II und III untereinander gleich oder verschieden sein können.
Unter diesen Bedingungen werden sowohl die Verbindungen der allgemeinen Formel III, in denen R1 ein Bromatom bedeutet, als auch die Verbindungen der allgemeinen Formel II in jdie entsprechenden Iminostilbenderivate der allgemeinen Formel 1 umgewandelt.
Wenn man auch im allgemeinen Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III bei dieser Ausführungsform der Erfindung verwendet, bei denen die Roste R untereinander gleich sind, , ist der andere Fall, daß die Reste R untereinander verschieden sind, ebenfalls von Interesse, sofern zurn Beispiel aus den Verbindungen der allgemeinen Formel I anschließend der Acylrest abgespalten oder die Verbindungen der Formel ï fär weitere Raktionen wie Amidierungen oder Alkoxylierungen eingesetzt werden solle, sodaß dann wieder einheitliche Produkte enstehen.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung besteht darin, daß man die als Zwischenprodukte entstehenden Verbindungen der allgemeinen Formel III ohne Isolierung und Reinigung zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I weiter umsetzt.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung besteht darin, daß man zu einem 5-Acyl-iminodibenzylderivat der allgemeinen Formel ist, in Abwesenheit -jder in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels bei Temperaturen von 130 bis 200°C allmählich Brom im Molverhältnis 1 : 1,0 bis 1 : 1,4, vorzugweise 1 : 1,1 bis 1 : 1,2 , zugibt.
Dabei ist es vorteilhaft, wenn man das Brom in die Schmelze bzw. in die Lösung des 5-Acyl-iminodibenzyl-Derivates der allgemeinen Formel II einleitet.
Diese Ausführungsform der Erfindung ist auch ohne katalysierende Initiatoren wie Licht oder Dibenzoylperoxyd durchführbar.
Als organische Lösungsmittel eignen sich beispielsweise halogenierte Kohlenwasserstoffe wie 1 1,3-Bromchlorpropan, 1,2-Dibromäthan, 1,4-Dichlorbutan, Chlorbenzol, Brombenzol oder Dichlorbenzol, das heißt solche Lösungsmittel, die gegenüber den Reaktionspartnern inert sind.
ch bei dieser Ausführungsform der Erfindung ist es mögsich, das angewandte Lösungamittel in einem Mengenverltältnis von weniger als 1 : 1 bezogen auf das eingesetzte 0-Acyl-iminodibenzyl-Derivat der allgemeinen Formel II einzusetzen. Natürlich kann man auch hier das Lösungsmit-Iel in Jedem beliebigen anderen Mengenverhältnis für diese Ausführungeform der Erfindung einsetzen.
Soll bei dieser Ausführungsform der Erfindung die Reaktion in Abwesenheit von Lösungsmitteln durchgeführt werden, werden die Verbindungen der allgemeinen Formel III auf Temperaturen, die zwischen ihrem Schmelzpunkt und 200 0C liegen erhitzt, und anschließend das Brom in die Schmelze eingeleitet.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung besteht darin, daß man das bei der Herstellung des 5-Chlorcarbonyl-i;l?inodibenzyls aus Iminodibenzyl und Phosgen erhaltene Reaktion gemisch, gegebenenfalls nach dem Einengen desselben, unmittelbar für das erfindungsgemäße Verfahren einsetzt.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung besteht darin, daß man die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I ohne Isolierung für weitere Reaktionen, zum Beispiel für die Hydrolyse zu Iminostilben, für Amidierungen oder Alkoxylierungen, einsetzt.
Soweit der Rest R in der allgemeinen Formel III ein Chloratom bedeutet, tritt bei dieser Ausführungsform der Erfindung in den Fällen, wenn Bromwasserstoff abgespalten wird, teilweise ein Austausch des Chloratoms gegen ein Bromatom ein, sodaß in diesem Falle Gemische von Verbindungen der Formel I erhalten werden, die neben dem Chlorcarbonylderivat der Formel I auch Anteile des Bromcarbonyl derivates der Formel I enthalten. Diese Umhalogenierung stört aber nicht, da beide Verbindungen bei Folgereaktionen, wie Amidierungen, Alkoxylierungen usw., in gleicher Weise reagieren und somit zu einem einheitlichen Polgeproduks führen.
Das besondere bei dieser Ausfahrungseorm der Erfindung besteht darin, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel II unmittelbar in die Verbindungen der allgemeinen Formel I umgewandelt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren besitzt den Vorteil, daß es die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen ?ormel I auf einfachste Weise aus Iminodibenzyl-Derivaten in guter Ausbeute und in guter Reinheit gesta-e.
Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht es auch, die Isolierung und Reinigung der stark hauttoxizen Verbindungen der allgemeinen Formel III zu vermeiden bzw. bei der einen AusfUhrungsform der Erfindung sogar ihre Herstellung zu vermeiden.
Der Erfolg des erfindungsgemäßen Verfahrens war nicht vorauszusehen, weil elementares Halogen nicht nur eine wesentlich geringere Selektivität als Halogenierungs mittel besitzt als die bekannten selektiven Halogenide rungemittel, sondern weil es sich auch im Halogenierungsmechanismus von halogenabgebenden Verbindungen wie Bromsuccinimid grundsätzlich unterscheidet und zur Bildung von Halogenwasserstoffsäuren führt (eiehe die Gleichungen I und II): Der Erfolg des erfindungsgemäßen Verfahrens ist auch insofern überraschend, als ee sich bei der thermischen Dehydrobromierung bzw. Debromierung von Verbindungen der Formel III durch das Auftreten von HBr bzw. Br2 und teilweise auch durch die Gegenwart zusätzlicher saurer Agenzien grundsätzlich von bekannten Verfahren unterscheidet, bei denen diese Reaktion in Gegenwart von alkaliechen oder basischen Stoffen durchgeführt wird.
Auch war nach dem Stand der Technik und nach allgemeinen chemischen Erfahrungen zu erwarten, daß sich die Verbindungen der allgemeinen Formel III bei längerer thermischer Belastung in nicht übereehbarer Weise zersetzen wUrden, zumal als Nebenprodukt einer eolchen Zersetzung aggressive Bromwasserstoffsäure und bzw. oder Brom auftreten.
Aus den literaturbekannten Arbeitsweisen, die durchweg das Abbinden der Bromwasserstoffsäure durch Alkalien oder Basen beschreiben, läßt sich ein Vorurteil gegen einetechnisch nutzbare thermische Dehydrobromierung von 10-bromierten Iminodibenzyl-Derivaten bzw. Debromierung von 10,11-dibromierten Iminodibenzyl-Derivaten, wie sie erfindungsgemäß beschrieben werden, ableiten.
Beispiele A) Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel III: Beispiel 1: 39 g 5-Chlorcarbonyl-iminodibenzyl werden in 500 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst und unter Außenbestralung mit 3 U-förmigen, senkrecht zum Reaktionskolben stehenden Weißstrahlern zu Je 25 Watt bei Siedetemperatur unter ühren und Rückflußkühlung mit 24 g Brom in 100 ml Tetrachlorkohlenstoff tropfenweise versetzt. Die Zutropfdauer der Bromlösung beträgt etwa 15 Minuten. Die zugetropfe rotbraune Bromlösung entfärbt sich unter HBr-Entwicklung innerhalb von 10 Minuten. Man erhält eine gelbfarbene Lösung, die man bis zum Nachlassen der HBr-Entwicklung weiter 15 Minuten im Sieden erhält.
Nunmehr kühlt man ab, wäscht die Lösung mit Eiswasser, trennt die Schichten und trocknet die Tetrachlorkohlenstofflösung. Nach Abdestillation des Tetrachlorkohlenstoffs erhält man 5-Chlorocarbonyl-10-brom-iminodibenzyl, das nach Umkristallisation aus Tetrachlorkohlenstoff bei 127 0C schmilzt.
Auf gleiche Weise und mit gleichem Ergebnis verläuft der vorstehende Versuch, wenn msn an Stelle der AußenbeatrKhlung der zu bromierenden Lösung von.39 g 5-Chlorocarbonyliminodibenzyl in 500 ml Tetrachlorkohlenstoff 2 g Dibenzcylperoxyd zusetzt.
Beispiel 2: In einem 80-Liter-Hängegefäß mit einer ringförmig angeordneten Belichtunigsanlage bestehend aus 20 Leuchtstoffröhren (Weißstrihler) von im Länge zu Je 25 Watt und ahnembarer Halbschalenaluminiumverkleidung mit Sichtschlitz im Fronttel werden 7,71 kg 5-Chlorcarbonyl-iminodibenzyl in 45 Liter Tetrahlorkohlenstoff verrührt und unter kguter Rückflußkühlung auf 75 °C aufgeheizt. In die heiße Lösung läßt man unter Außenbelichtung eine Lösung von 5 kg Brom in 5 Liter Tetrachlorkohlenstoff innerhalb von 2 Stunden zulaufen. Die flott zutropfende Bromlösung entfärbt sich schnell unter HBr-Entwicklung. Nach beendetem Zulauf hält man bis zum Nachlassen der HBr-Entwicklung noch 15 Minuten iu Sieden, kühl dann ab und rührt 500 g Aktivkohle ein.
Nacb 1-stündigen Rühren saugt man ab und 'destilliert die gelbliche Lösung im Wasserstrahlvakuum bis auf ein Endvolumen von 18 bis 20 Liter ein. Die konzentrierte Lösung wird bei einer Innentemperatur von 15 - 200C unter Rühren der Kristallisation überlassen. Nach Absaugen des Kristallisats, das mit 3 Liter Tetrachlorkohlenstoff gewaschen wird, erhält man 8,1 bis 8,6 kg (80 bis 85 % der Theorie) eines last farblosen kristallinen Produktes (Fp. 118 - 122 °C).
175 g des erhaltenen Produktes werden in 85 ml Tetrachlorkohlenstoff unter leichtem Rühren im siedenden Wasserbad aufgelöst. Die Lösung wird mit 150 inl Methanol versetzt und auf 20 0C unter Rühren abgekühlt. Man erhält 141 g eines farblosen, feinikristallinen Produkts vom Fp. 125 -126 °C Beispiel 3: 257,5 g (1 Mol) 5-Chlorcarbonyl-iminodibenzyl werden in einem 4-Liter-Dreihalskoloben Rührer, Rückflußkühler und Tropftrichter mit 3 1 Tetrachlorkohlenstoff versetzt und im Wasserbad zum Rückfluß erhitzt. Bei Belichtung mit 2 Quecksilberhochdrucklampen á 125 Watt werden innerhalb von 4 Stunden 360 g (2,25 Mol) Brom so zugetropft, dai3 die Dampfphase nur leicht gelb gefärbt ist. Dabei ist anfangs kräftige und gegen Ende der Reaktion mäßige Bromwasserstoffentwicklung zu beobachten. Nach weiteren 30 Minuten ist die Bromwasserstoffentwicklung beendet und aus der Lösung werden unmittelbar 2 1 Tetrachlorkohlenstoff abdestilliert. Dabei beginnt das Produkt auezufallen. Nach Abkuhlen des Reaktionsgemisches, Absaugen, Waschen mit Tetrachlorkohlenstoff und Trocknen erhält man in einer Ausbeute von etwa 90 % 5-Chlorcarbonyl-10,11-dibrom-iminodibenzyl als gelbe Kristalle vom Schmelzpunk-159 - 165 OC, Nach Umkristallisation aus Chloroform fällt das 5-Chlorocarbonyl-10,11-dibrom-iminodibenzyl in Form weißer Kristalle vom Schmelzpunkt 169 - 172 0C an.
B) Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I: Beispiel 4: 336 g 5-Chlorocarbonyl-10-brom-iminodibenzyl (1 Mol) und 140 ml Acetanhydrid werden unter Rühren in einem 4-Liter-Dreihalskolben in einem Ölbad erwärmt, bis eine blanke Lösung entsteht. Anschließend heizt man auf eine Badtenperatur von etwa 150 DC. Über eine aufgesetzte, 20 cm hohe Vigreuxkolonne mit anschließendem Liebigkühler werden nun innerhalb drei Stunden aus dem Reaktionegemisch entstehendes Acetylbromid und Essigsäure abdestilliert. Während der Abdestillation steigt die Destillationstemperaptur von 75 °C (Kp Acetylbromid 75 - 77 0C) bis auf 117 °C (Kp Essigsäure 117 °C) nach und nach an. Mit dem Erreichen des Siedepunktes der Essigsäure ist die Reaktion beendet.
Nach dem Abktlhlen des Reaktionsgemisches auf 125 - 130 °C rührt man unter guter Rückflußkühlung 1300 ml Butanol ein und hält das Gemisch unter Rühren 30 Minuten im Sieden.
Beim Abkühlen erfolgt rasche Kristallisation, die bei einer Temperatur von 15 0C vervollständigt wird. Man saugt den Kristallbrei ab, wäscht das Kristallisat mit 50%igem Alkohol und trocknet das cremefarbene Produkt bei 100 OC, Ausbeute 80 % der Theorie, Fp.: 153 w 155 °C. Nach Umkristallisation aus Isopropanol schmilzt das farblose 5-Chlorcarbonyl-iminostilben bei 156 - 157 °C.
Beispiel 5: 336 g 5-Chlorocarbonyl-10-brom-iminodibenzyl (Fp. 126 - 127 °C) werden im Ölbad aufgeschmolzen und unter Rühren 2 - 3 Stunden auf eine Badtemperatur von 140 - 150 °C erhitzt. Während des Erhitzens spaltet sich anfangs lebhaft und mit zunehmender Reaktionszeit nachlassend Bromwasserstoff ab, der abgeleitet wird.
Die heiße Schmelze wird nunmehr mit 1300 ml Butanol unter Rückflüßkphlung verrührt und zur Kristallisation abgekühlt (Badtemperatur 15 °C). Man saugt den Kristallbrei ab und behandelt ihn weiter wie im Beispiel 4. Ausbeute: 205 g (80 % der Theorie, Fp, 153,5 - 155°C) 5-Chlorcarbonyl iminostilben.
Beispiel 6: 4,2 g (0,01 Mol) 5-Chlorocarbonyl-10,11-dibrom-iminodibenzyl (Schmelzpunkt 169 - 172 00) werden 2 Stu9nden auf 175 - 18500 erhitzt, wobei man stets mittels leichter Stickstoffbegasung für ein rasches Abführen des Broms aus der Reaktion phase sorgt. Nach Abkiihlung auf 90°C wird durch Einrühren von 30 ml Methanol das 5-Chlorcarbonyl iminostilben ausgefällt, abgesaugt, mit Methanol gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 80 £/o der Theorie 5-Chlorocarbonyl-iminostilben vom Schmelzpunkt 148 - 152 00. Die Umkristallisation aus Butanol und anschließend aus Isopropanol ergibt gelbliche Kristalle vom Schmelzpunkt 155 - 156 °C.
Beispiel 7: 4,2 g (0.01 Mol) 5-Chlorocarbonyl-10,11-dibrom-iminodibenzyl werden zusammen mit 15 ml 1,3-Bromchlorpropan 2 Stunden im Stikstoffstrom auf 140 °C erhitzt und danach das Lösungsmittel im Vakuuin abdestilllert. Die Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 6 beschrieben.
Ausbeute: 80 % der Theorie 5-Chlorocarbonyl-iminostilben vom Schmelzpunkt 149 - 152 °C. Nach Umkristallisation aus Butanol werden cremefarbene Kristalle mit del; Scmelzpunkt 155 - 157 °C erhalten.
Beispiel 8 4,2 g (0,01 Mol) 5-Chlorocarbonyl-10,11-dibrom-iminodibenzyl werden zusammen mit 10 ml Xylol 2 Stunden zuro Sieden erhitzt, wobei Bromwasserstoff entweicht. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuurii abdeatilliert und der Rückstand heiß in 15 ml Tsopropanol aufgenommen und zur Umkristallisation gebracht. Ausbeute: 79 % der Theorie 5-Chlorcarboryl-ininostilben von Schmelzpunkt 157 - 158 °C Beispiel 9: 4,2 g (0,01 Mol) 5-Chlorocarbonyl-10,11-dibrom-iminodibenzyl werden zusammen mit 2,6 g (0,01 Mol) 5-Chlorcarbonylimonodibenzyl auf 130 - 140 °C erhitzt. Nach 60 Minuten ist die Bromwaseerstoffentwicklung beendet und die Reaktionsmasse erstarrt. Zum heißen Rückstand werden 20 ml Isopropanol zugegeben und die heiße Lösung nach Behandlung mit Aktivkohle und Filtration abgekühl@, wobei man 83 % der Theorie 5-Chlorocarbonyl-iminostilben als cremefarbene als Krisatalle von Schmelzpunkt 155 - 157 °C erhält.
C) Direkte Herstellung von Verbindungen der Formel 1 aus Verbindungen der Formel II: Beispiel 10: 25,75 g (0,1 Mol) 5-Chlorcarbonyl-iminodibenzyl werden in einem 250 ml Dreihalskolben mit Rührer, Rückfußkühler, Tropftrichter und Innenthermoneter unter Rühren auf 130 -135 0C Innentemperatur erhitzt und bei dieser Temperatur 19,2 g Brom über den Tropftrichter mit Einleitungsrohr in die flüssige Phase innerhalb einer halben Stunde so zugertropft, daß der Damfraum nur schwach gefärbt ist. Während dieser Zeit findet eine kräftige Bromwasserstoffentwicklung statt. Nach Beendigung der Bromzugabe ist die Bromwasserstoffentwicklung nur noch schwach und nach 10 Minuten ist die Reaktion beendet und der Kolbeninhalt wird fest.Nach kurzem Aufkochen mit 100 ml Butanol und AbkWhlen wird der Kristallbrei abgesaugt, mit Methanol gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 85 501 der Theorie eines Gemisches bestehend aus 5-Chlorcarbonyl und 5-Bromcarbonyliminostilben.
Schmelzpunkt: 152 - 156 °C, Farbe: grualich-gelb.
Nach Umkristallisation aus Isopropanol resuluieren creme farbene Kristalle vom Schmelzpunkt 154 - 156 °C Die analytische Bestimmung des Halogens an der Carbonylgruppe ergab nach Umsetzung mit Natriummethylat und potentionetrischer Chlorid-/Bromid-Bestimmung einen Anteil von 20 % der Bromcarbonylverbindung im Produkt.
Beispiel 11: 25,75 g (0,1'Mol) 5-Chlorocarbonyl-iminodibenzyl werden in einem 500 ml Dreihalskolben unter Rühren zusammen mit 200 ml 1,3-Bromchlorpropan erhitzt und bei 130 - 140 °C innerhalb von 20 Minuten analog Beispiel 10 20 g (0,125 Mol) Brom zugetropft und 10 Minuten nachgerührt. Anschließend werden im Wasserstrahlvakuum 170 ml 1,3-Bromchlorpropan abdestilliert. Zum noch flüssigen Rückstand werden bei 90°C rasch 70 ml Methanol zugerührt und der nach dem Abkühlen anfallende Kristallbrei abetrennt und mit Methanol gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 82 % der Theorie eines Gemisches bestehend aus 5-Chlorocarbonyl- und 5-Bromcarbonyl-iminostilben.
Die Umkristallisation aus Butanol ergab schwach cremefarbene Krisatlle vom Schmelzpunkt 155 - 157 °C.
Beispiel 12: 25,75 g (0,1 Mol) 5-Chlorocarbonyl-iminodibenzyl weden zusamraen mit 5 ml 1,2-Dibromäthan in einem 250 ml Dreihalskolben bei einer Innentemperatur von 150 - 155°C nerhalb von 15 Minuten analog Beispiel 10 mit 20 nl (0,125 jol) Brom versetzt und noch 10 Minuten nachreagieren gelassen Danach wird auf 90 0C abgekühlt und zagig 70 ml Methanol eingerührt. Nach dem Abkühlen wird der Kristallbrei abgetrennt, mit Methanol gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 86 % der Theorie eines Gemisches bestehend aus 5-Chlorcarbonyl- und 5-Bromcarbonyl-iminostilben. Nach Umkristallisation aus Butanol erhält man schwach cremefarbene Krisatlle vom Schmelzpunkt 155 - 157 °C.
Beispiel 13: 64,4 g (0,25 Mol) 5-Chlorocarbonyl-iminodibenzyl weden zusammen mit 26 nl Chlorbenzol in eine 500 ial Dreihalskolben suf 145 - 155 °C erhitzt und innerhalb von 50 Minuten analog Beispiel 10 mit 50 g Brom (0,313 Mol) versetzt. Nach einer Nachreaktionszeit von 60 Minuten wird uit 150 ml Methanol bei 90 -- 100 °C versetzt und nach Abktüilan isoliert.
Auobeiite: 85 % der Theorie eines Gemisches bestehend aus 5-Chlorcarbonyl- und 5-Bromcarbonyl-iminostilben vom Schmelzpunkt 149 - 153 °C, Schmelzpunkt nach Umkristallisation aus Butanol: 156 - 158 °C.
D) Herstellung von Verbindungen der Formel I mit anschließender Weiterverarbeitung: Beispiel 14: In einem 4-Liter-Dreihalskolben, der von außen durch 4 Neonröhren zu Je 25 Watt beleuchtet wird, werden 206 g 5-Chlorcarbonyl-iminodibenzyl (0,8 Mol) in 1000 ml Tetrachlorkohlenstoff unter Rückflußkühlung auf 76 °C erhitzt.
Unter Ruhren tropft man aus einem Zulaufgefäß 169 g Brom (1,05 Mol) in 175 ml Tetrachlorkohlenstoff flott innerhalb von 20 Minuten zu. Die rotbraune Lösung hellt-sich unter HBr-Entwicklung schnell zu einer gold-gelben Lösung auf. Man heizt wenige Minuten bis zur deutlich nachlassenden HBr-Entwicklung nach.
(Eine Probe der Lösung zeigt nach dünnschichtchromatograpischer Analyse einen Gehalt von weniger als 0,5 % der Ausgangsverbindung sowie 5-Chlorcarbonyl-1 0-brom- und 5-Chlorcarbonyl-10,11-dibrom-iminodibenzyl im Verhältnis von 80 (+ 2) zu 20 (+ 2) %.) Die Re-aktionslösung wird zur vollständigen Abdestillation des Lösungsmittes nun weiter erhitzt, wobei die Sumpftemperatur mit fortschreitender Abdestillation auf i20 -125 °C ansteigt.
Man setzt das Erhitzen bei dieser Sumpftemperatur zwei his drei Stunden fort, wobei sihc lebhaft Bromwasserstoff und Bromdämpfe entwickeln, die über ein Abgasrohr abgeleitet werden.
Die thermische Debromierung und Dehydrobromierung des Bromierungsgemisches ist beendet, wenn die Sumpftemperatur einen spontanen Temperaturanstieg zeigt. Man stellt nun die weitere Wärmezufuhr ab und rührt zum Rückstand bei einer Temperatur von 120 - 125 0C unter Rückflußkühlung 2500 ml Methanol, Die Methanollösung wird unter Durchleiten von gasförmigem Ammoniak 3 Stunden bei einer Badtemperatur von 85 - 100 °C unter Rückflußkühlung und unter Rühen erhitzt, dann werden nach Abkühlung auf 50 -55 °C 10 g Aktivkohle zugesetzt, 30 Minuten erneut zum Sieden erhitzt und heiß blankfiltriert. Die blanke Lösung wird bei 15 0C mit reichlich Wasser ausgefällt. Nach Filtration erhält man 142 g - t50 g (75 - 79 tJ der Theorie bezogen auf 5-Chlorcarbonyl-iminodibenzyl) eines farblosen bis schwach cremefarbenen Kristallisates, das nach Umkristallisation aus Butylacetat bei einem Schmelzpunkt von 1ß9 - 191 0C schmilzt (5-Carbamoyl-iminostilben).
Beispiel 15: 275,5 g (1,0 Mol) 5-Chlorcarbonyl-iminodibenzyl werden zusammen mit 105 ml Chlorbenzol in einem 500 ml Dreihal@-kolben auf 145 - 150 0C erhitzt und bei dieser Temperatur innerhalb von 50 Minuten analog Beispiel 10 190 g (1,19 Mol) Brom zugetropft. Nach weiteren 60 Minuten Nachreaktionszeit wird das Reaktionsgemisch bei 90 °C rasch in 1700 ml Methanol einlaufen gelassen. Nach Zugabe von 50 ml Ammoniakwasser wird durch die Suspension über 3,5 Stunden ein leichten Ammoniak-Gasstrom geleitet, wobei die Reaktionemischung zum Sieden kommt. Die schwach trübe, dunkal@ranne Lösung wird 60 Minuten mit 42 g Aktivkohle gekocht und heiß blank gesaugt. Das zitronengelbe Filtrat wird @ingeengt, wobei Methanol, das noch etwas Wasser und Chlorbenzol enthält, abdestilliert. Der Rückstand wird dabei gegen Ende schwer rührbar, weil die Additionsverbindung das 5-Carbamoyliminostilben mit Ammonchlorid ausfällt. Bei einer Innentemperatur von 85 °C werden unter Rühran 2000 ml Wasser zugegeben und die Suspension 30 Minuten gekocht. Nach Abkühlung auf 15 bis 20 0C wird das schwach gelbliche feinkristalline Produkt abgetrennt, gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 215 g = 91 % der Theorie an 5-Carbamoyliminostilben. Nach Umkristallisation aus Butylacetat resultieren weiße Kristalle vom Schmelzpunkt 188 - 190°

Claims

Patentansprüche: (1 ' Verfahren zur Herstellung von 5-Acyl-iminostilben-Derivaten der allgemeinen Formel worin R ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 5-Acyliminodibenzyl der allgemeinen Formel worin R die oben genannte Bedeutung besitzt, mit elementarem Brom im lIolverhältnis 1 : 1 bis 1 : 2,3 in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, gegebenenfalls unter Anwendung von katalysierenden Initiatoren wie Licht oder Dibenzoylperoxyd, bei Raumtemperatur oder unter Erhitzen bis maximal 10000 zu Verbindungen der allgemeinen Formel worin R die oben genannte Bedeutung besitzt und R1 ein Wasserstoffatom oder ein Bromatom bedeutet, oder zu Gemischen von Verbindungen der Formel III umsetzt und die erhaltenen~ Verbindungen der allgemeinen Formel III in Gegenwart oder Abwesenheit eines organischen Lösungsmittels auf Temperaturen von 100 bis 200 °C erhitzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel III, in der R die oben genannte Bedeutung besitzt und R¹ ein Wasserstoffatom bedeutet, das Brom im Molverhältnis von 1 -: 1,0 bis 1 : 1,1 bezogen auf die ein gesetzte Verbindung der allgemeinen Formel II, eingesetzt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, darin zur Herstellung von Gemischen, bestehend aus 10-Mono-und 10,11-Dibrom-5-acyl-iminodibenzyl-Derivaten der allgemeinen Formel III, das Brom iiii Molverhältnis von 1 : 1,1 bis 1 : 1,5 bezogen auf die eingesetz@@ Verbin dun der allgemeinen Formel II eingesetzt wird.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß zur lierstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel III, in der lt die oben genannte Bedeutung besitzt und R1 ein Bronatom bedeutet, das Brom im Molverhältnis von 1 : 2 bis 1 : 2,3, bezogen auf die eingesetzte Verbindung der allgemeinen Formel II eingesetzt wird.

5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daJ ale inerte organische Lösungsmittel für die Bromierungereakwion halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Tetrachlorkohlenstoff, 1,3-Bromchlorpropan, 1,2-Dibromäthan, 1,4-Dichlorbutan, Chlorbenzol, Brombenzol oder Dichlorbenzol verwendet werden.

6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man das Brom in die vorgelegte Lösung des Iminodibenzyl-Derivates der allgemeinen Formel II e inleitet.

7. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daS man das Brom allmählich zugibt.

8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, da.'» man bei der Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel III zu Verbindungen der allgemeinen Formel I als organische Lösungsmittel halogenierte Kohlenwasserstoffe wie 1,3-Bromochlorpropan, 1,2-Dibromäthan, 1,4-Dichlorbutan, Chlorbenzol, Brombenzol oder Dichlorbenzol verwendet, 9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man bei der Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel III, worin R1 ein Bromatom bedeutet, zu Verbindungen der allgemeinen Formel I als organische Lösungsmittel solche Lösungsmittel verwendet, die unter den Bedingungen der ertindungsgemäßen Reaktion selbst mit Brom reagieren wie Paraffinöl, Tetrahydronaphthalin, Xylol, Carbonsäuren wie Essigsäure oder Carbonsäureanhydride wie Acetanhydrid.

1Q. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man bei der Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel III, worin R1 ein Wasserstoffatom bede-ute als organische Lösungsmittel Paraffinöl, Tetrahydronaphthalin, Xylol, Carbonsäuren wie Essigsäure oder Carbon säureanhydride wie Acetanhydrid verwendet.

11. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 8 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß das bei der Umsetzung von Verbindungen-der allgemeinen Formel III zu Verbindungen der allgemeinen Formel I angewandte Lösungsmittel in einem Mengenverhältnis von weniger -als 1 : 1 bezogen auf eingesetztes Iminodibenzyl-Derivat der allgemeinen Formel III eingesetzt wird.

12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindungen der allgemeinen Formel III in Abwesenheit von Lösungsmitteln auf Temperaturen oberhalb ihres Schr.lelzpunktes, vorzugsweise auf 130 bis 2000C erhitzt.

13. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 8 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel III, in der R1 ein Bromatom bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II im Molverhältnis 1 : 1 erhitzt, wobei die Reste R in den Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III gleich oder verschieden sein können.

14. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die 5-Acyl-iminostilben-Derivate der allgemeinen Formel I dadurch herstellt, daß man zu einem 5-Acyl-iminodibenzyl-Derivat der allgemein Formel II in Abwesenheit oder in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels bei Temperaturen von 130 bis 200 0C allmählich Brom im Molverhältnis 1 : 1,0 bis 1 : 1,4, vorzugsweise 1 : 1,1 bis 1 : 1,2, zugibt und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I isoliert.

15, Verfahren nach den AnsprUchen 1 und 14, dadurch gekennzeichnet, daß man das Brom in die vorgelegte Schmelze bzw, Lösung des Iminodibenzyl-Derivates der Formel II einleitet.

16. Verfahren nach den AnsprUchen 1 und 14 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß man als organischee Lbsungsmittel einen halogenierten Kohlenwasseretoff wie 1,3-Bromchlorpropan, 1,2-Dibromäthan, 1,4-Dichloräthan, Chlorbenzol, Brombenzol, oder Dichlorbenzol verwendet.

17. Verfahren nach den AnsprUchen 1 und 14 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß das angewandte Lösungsmittel in einem Mengenverhältnis von weniger als 1 : 1 bezogen auf eingesetztes Iminodibenzyl-Derivatder Formel II eingesetzt wird.

18. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß man die als Zwischenprodukte erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel III ohne Isolierung und Reinigung zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I weiter-umsetzt.

19. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß man im Falle, wo R = Chlor bedeutet, das bei der Herstellung des 5-Chlorcarbonyl iminodibenzyls aus Iminodibenzyl und Phosgen erhaltene Reaktionsgemisch, gegebenenfalls nach teilweisem Einengen desselben, unmittelbar -der Umsetzung mit Brom unterwirft.

20. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 19, dadurch gekennzeichnet, daß man die erhaltenen Verbindungen der Formel I ohne Isolierung für weitere Reaktionen, wie Hydrolyse zu Iminostilben oder Amidierungen bzw. Alkoxylierungen einsetzt.