DE969545C

DE969545C - Verfahren zur Herstellung von Allopregnan-11, 20-dion-20-monoenolacylaten

Info

Publication number: DE969545C
Application number: DEG12097A
Authority: DE
Inventors: Derek Harold Richard Barton; John Selwyn Hunt; Thomas Walker
Original assignee: Glaxo Laboratories Ltd
Current assignee: Glaxo Laboratories Ltd
Priority date: 1952-08-29
Filing date: 1953-06-30
Publication date: 1958-06-19

Description

AUSGEGEBEN AM 19. JUNI 1958

G 12097 IVb 112 ο

Die Erfindung betrifft die Herstellung von AlIopregnan-ii, 2O-dion-2O-monoenolacylaten, die bei der Synthese von Cortison und verwandten Substanzen von besonderem Nutzen sind, da sie durch Umsetzungen in der Seitenkette in 17-Steilung über ein 17, 20-Oxyd in i7-Oxy-2O-keto-Verbindungen umgewandelt werden können, wie dies in Patentanmeldung G 12098 IVb/12ο beschrieben ist.

Es ist bekannt, daß man. durch Enolacylierung von 11,20-Diketosteroiden, Oxydation des entstandenen Dienolesters und alkalische Behandlung des Oxydationsproduktes eine Hydroxylgruppe in die 17 α-Stellung derartiger Steroidverbindungen einführen kann. Diese Reaktionsfolge wurde zur Ausbildung der für Cortison typischen Seitenkette in 17-Stellung entwickelt, doch hat es sich erwiesen, daß sie für eine technische Synthese, besonders in der Allopregnanreihe, aus verschiedenen Gründen nicht geeignet ist.

So haben Kritschevsky und Mitarbeiter (Jour. Amer. Chem. Soc, Bd. 74, 1952, S. 483) die Umwandlung von Pregnan-3 /?-ol-n, 20-dion in das entsprechende 11, 20-Dienolacetat beschrieben, das bei der Oxydation mit Perbenzoesäure das

809 5W21

17, 2O-Monoxyd ergab. Diese Autoren stellten fest, daß die Doppelbindung in 9 (ii)-Stellung des Dienolacetats durch die Persäure nicht angegriffen wurde, was die Regenerierung der ii-Ketogruppe ermöglichte.

Die oben angegebenen Umsetzungen sind von Chemerda und Mitarbeitern (Journ.Amer.Chem. Soc, Bd. 73, 1951, S.4052) und Rosenkranz und Mitarbeitern (Journ. Amer. Chem. Soc, Bd. 73, 1951, S. 4055) auch auf Verbindungen der AlIoreihe übertragen worden. Diese Autoren haben die Herstellung von Allopregnan-3/?, I7<x-diol-11,20-dion aus Allopregnan-3y?-ol-ii,20-dion durch Umwandlung der zuletzt genannten Verbindung in das entsprechende 11,20-Dienolacetat, Oxydation desselben mit Perbenzoesäure und alkalische Verseifung des Oxydationsproduktes beschrieben. In allen Fällen wurde das Dienolacetat des 11, 20-Diketons in der Weise gebildet, daß das Diketon in ao Essigsäureanhydrid in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure unter Rückfluß erhitzt wurde. Ausbeuteangaben für diese Reaktion sowie für die gesamte angegebene Reaktionsfolge finden sich jedoch nicht.

Es wurde nun gefunden, daß im Gegensatz zu den Steroiden der Normalreihe, wo bei der Oxydation der 11, 20-Dienolester mit Persäure die Doppelbindung in 9 (n)-Stellung nicht angegriffen wird (vgl. Kritschevsky und Mitarbeiter loc. cit.), bei Verbindungen der Alloreihe sowohl an der Doppelbindung in 9 (11)-Steilung als auch an der in 17 (20)-Stellung eine Oxydation erfolgt, wodurch ein Gemisch aus drei verschiedenen Oxyden, nämlich der 9, Ii-Oxido-, der 17, 20-Oxido- und der 9, 11; 17, 20-Dioxido-Verbindung, gebildet wird. Diese drei Oxyde liegen in etwa gleichen Mengenverhältnissen vor. Dementsprechend wird bei dler Oxydation des Enolacetats, das durch Umsetzung von Allopregnan-3, /?-ol-11, 20-dion mit Essigsäureanhydrid und p-Toluolsulfonsäure hergestellt worden war, und der anschließenden alkalischen Behandlung des Oxydationsproduktes ein Gemisch aus Allopregnan-3 ß, 9 a-diol-ii, 20-dion, -3/3, 17a-diol-ii, 20-dion und -3/?, 9 a, I7a-triol-11, 20-dion erhalten.

Die Ausbeute an Allopregnan-3/?, I7<x-diol-11, 20-dion beträgt nur etwa 25 bis 30°/», wenn die von Chemerda und Mitarbeitern sowie von Rosenkranz und Mitarbeitern angegebenen Reaktionsbedingungen, die die gleichen sind, wie sie von Kritschevsky und Mitarbeitern in der Pregnan-

CH,

R⁺

(in den obigen Formeln wurden die Ringe A und B der Einfachheit halber weggelassen; der Rest R stammt von dem verwendeten SäureanhydridR₂ O).

reihe beschrieben wurden Qourn. Amer. Chem. Soc, Bd. 71, 1949, S. 3262), angewandt werden.

Die vorliegende Erfindung betrifft daher ein Verfahren zur selektiven Enolacylierung der Keto gruppe in 20-Stellung von Allopregnan-ii, 20-dionen, bei dem nahezu quantitative Ausbeuten an den entsprechenden 20-Monoenolacylaten erzielt werden. Die Monoenolacylate stellen neue Verbindungen dar und entsprechen der allgemeinen Formel

in der R einen organischen Rest, der von einem Carbonsäureanhydrid R₂ O abgeleitet ist, vorzugsweise eine Alkylacylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, und R' eine veresterte Hydroxylgruppe, vorzugsweise eine Acetoxy-, Propionyloxy- oder Benzoyloxygruppe, bedeutet.

Zum Vergleich der Ausbeuten des erfindungsgemäßen Verfahrens mit denen der bekannten Verfahren ist es zweckmäßig, die Gesamtausbeute an nach Oxydation und Verseifung erhaltenem AlIopregnan-17 a-ol-i i, 20-dion, bezogen auf das als Ausgangsstoff verwendete Allopregnan-ii, 20-dion, zu bestimmen, da die Enolacylate selbst sowie die Oxidoverbindungen oft nur schwierig isoliert werden können.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird ein Allopregnan-i i, 20-dion mit einem Carbonsäureanhydrid in Gegenwart von Perchlorsäure und eines organischen Lösungsmittels umgesetzt.

Im folgenden wird lediglich zur Erläuterung eine theoretische Deutung dieser Umsetzung angegeben; die Erfindung soll dadurch jedoch in keiner Weise beschränkt werden. Es wird angenommen, daß die Ketogruppe in 20-Stellung zunächst durch ein Acyliumion angegriffen wird, so daß sich intermediär ein Carboniumion ausbildet, das durch Verlust eines Protons in den gewünschten Ester übergeht. Diese Umsetzung kann schematisch folgendermaßen dargestellt werden:

OR

CH, OR

— Η"·

Ferner wird angenommen, daß die Lebenszeit des intermediär auftretenden Carboniumions durch die Verwendung eines Lösungsmittels, das das

Lösungsvermögen und die Dielektrizitätskonstante des Mediums vermindert, auf ein Minimum herabgesetzt und dadurch die Wahrscheinlichkeit von Nebenreaktionen verringert wird. Da bei der Um-Setzung Acyliumionen eine Rolle spielen, ist offenbar ein Lösungsmittel erwünscht, das nicht als Lewistese (Protonenacceptor) für Acyliumionen wirken kann. Vorzugsweise werden daher Lösungsmittel verwendet, die eine niedrigere Dielektrizitätskonstante als das verwendete Säureanhydrid besitzen und die außerdem nicht als Lewis-Basen für Acyliumionen wirken können. Zu solchen Lösungsmitteln gehören insbesondere die halogenierten Kohlenwasserstoffe. Besonders gut geeignet sind halogenierte Kohlenwasserstoffe mit möglichst niedriger Dielektrizitätskonstante, z. B. Tetrachlorkohlenstoff. Als organisches Lösungsmittel kann auch das bei der Umsetzung benutzte Carbonsäureanhydrid "verwendet werden.

Als Carbonsäureanhydride .werden bei dem erfindungsgemäßen Verfahren aliphatische Anhydride mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Essigsäureanhydrid, verwendet.
Die Umsetzung kann bei verschiedenen Temperaturen durchgeführt werden; im allgemeinen wurden Temperaturen im Bereich von — 20 bis + 8o° als zweckmäßig befunden. Bei Verwendung von Perchlorsäure als Katalysator und Tetrachlorkohlenstoff als Lösungsmittel ist eine Temperatur von 20° bevorzugt. Ferner wurde festgestellt, daß im allgemeinen 0,1 bis 20% des Perchlorsäurekatalysators für die Umsetzung geeignet sind. Bei Verwendung eines Lösungsmittels mit niedrigerer Dielektrizitätskonstante als der des verwendeten Säureanhydrids macht dieses vorzugsweise 50 bis 95 °/o des gesamten Lösungsmittelmediums aus, und je Mol Ausgangsmaterial werden vorzugsweise wenigstens 1,5 Mol Carbonsäureanhydrid angewandt; falls in der 3-Stellumg eine Hydroxylgruppe steht, sind wenigstens 2,5 Mol Anhydrid erforderlich.

Optimale Temperatur sowie Konzentration des

Katalysators und des Carbonsäureanhydrids können leicht durch Vorversuche ermittelt werden; dabei ist es zweckmäßig, die Umsetzung polarimetrisch zu verfolgen, da bei der Enolacylierung die positive Drehung der Lösung niedrigere Werte annimmt und somit Geschwindigkeit und Wirksamkeit der Umsetzung ungefähr festgestellt werden können. Eine Isolierung der Enolester ist mit Substanz-Verlusten verbunden und deshalb nicht zweckmäßig. Die Bewertung der Ausbeute kann, wie oben beschrieben, durch Umwandlung des erhaltenen Produktes in das entsprechende Allopregnan-17 a-ol-11, 20-dion gemäß Patentanmeldung G 12098 IVb/ 120 erfolgen.

Die Umsetzung kann, wie dies im Beispiel 2 erläutert ist, unter homogenen oder heterogenen Bedingungen durchgeführt werden. Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren werden als Ausgangsstoffe vorzugsweise Allopregnan-3 /J-ol-ii, 20-dion oder dessen 3 /J-Acylate, z. B. das Acetat, Propionat oder Benzoylat, verwendet. Bei Anwesenheit einer freien Hydroxylgruppe in 3 ^-Stellung wird diese während der Umsetzung verestert, wenn genügend Anhydrid hierfür vorhanden ist. gg

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne sie zu beschränken.

Beispiel 1

Herstellung von 17 (20) -Allopregnen-3 ß, 20-diolii-on-diacetat

50 g Allopregnan-3 β-öl-11, 20-dion -acetat in 475 ecm Tetrachlorkohlenstoff wurden unter leichter Kühlung zu einer Lösung von 1 ecm 5o%iger wäßriger Perchlorsäure in 25 ecm Essigsäureanhydrid gegeben. Die homogene Lösung wurde 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen, dann zweimal mit eiskalter 5°/oiger Natriumhydroxydlösung und zweimal mit Wasser gewaschen und das Lösungs^ mittel zuletzt unter vermindertem Druck abdestilliert.

Zur Identifizierung und Ausbeutebestimmung wurde der halbkristalline Rückstand nach dem Verfahren der Patentanmeldung G 12098 IVb/120 in 100 ecm Chloroform aufgenommen und mit 200 ecm einer 2,8-n-Lösung von Monoperphthalsäure in Äther versetzt. Nach 2 Stunden bei Zimmertemperatur wurde die Mischung zweimal mit eiskalter 5%iger Natriumhydroxydlösung und zweimal mit Wasser gewaschen. Nach Entfernung der Lösungsmittel unter vermindertem Druck wurden 400 ecm einer heißen 0,8-n-Lösung von Kaliumhydroxyd in 95°/oigem Methanol zu dem gummiartigen Rückstand gegeben. Die Mischung wurde einige Minuten kräftig unter Rückfluß erhitzt, worauf die Kristallisation begann und die Mischung rasch fest wurde. Sie wurde dann rasch auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit 2 1 Wasser versetzt. Die suspendierte feste Substanz wurde abfiltriert und im Vakuum bei 6o° getrocknet. Man erhielt AlIopregnan-3 ß, 17 α-diol-ii, 20-dion als weiße Substanz. Ausbeute 42,2 g (9i°/o· des Allopregnan-3 ßol-ii, 20-dion-acetats). F. = 267 bis. 270⁰ und 289 bis 291⁰.

Beispiel 2

Allgemeine Arbeitsweisen

a) Homogen. Eine Lösung von 0,1 ecm 5O^fl/»iger wäßriger Perchlorsäure in 5 ecm Essigsäureanhydrid wurde bei Zimmertemperatur zu einer no Lösung von 5 g Allopregnan-3 /?-ol-ii, 20-dionacetat in 45 ecm Lösungsmittel gegebnen und die homogene Lösung bei Zimmertemperatur stehengelassen (vgl. die im Beispiel 4 angegebene Tabelle bezüglich der für die verschiedenen Lösungsmittel erforderlichen Zeiten). Dann wurde Äther zugesetzt, die Mischung zweimal mit eiskaltem S°/oigem Natriumhydroxyd und zweimal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel eingedampft, zuletzt im Vakuum.

Der rohe Rückstand wurde zur Identifizierung und Ausbeutebestimmung in 10 ecm Chloroform aufgenommen und mit 20 ecm einer ätherischen 2,8-n-Lösung von Monoperphthalsäure versetzt. Nach 2 Stunden bei Zimmertemperatur wurde mehr

Äther zugefügt, die Mischung zweimal mit eiskalter 5%iger Natriumhydroxydlösung und zweimal mit Wasser gewaschen und die organische Schicht über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Entfernung des Lösungsmittels, zuletzt im Vakuum, wurde der Rückstand auf einem Dampfbad erwärmt und mit 40 ecm einer zum Sieden erhitzten 0,8-n-Lösung von Kaliumhydroxyd in 95°/oigem Methanol auf einmal versetzt, wobei der Kolben während der Zugabe rasch geschwenkt wurde. Die Mischung wurde auf einem Dampfbad einige Minuten erhitzt, bis das gesamte Material in Lösung gegangen war. Beim Abkühlen setzte sofort Kristallisation ein. Die Mischung wurde rasch auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit Wasser versetzt.

b) Heterogen. Eine Lösung von 0,1 ecm 5o%iger wäßriger Perchlorsäure in 5 ecm Essigsäureanhydrid wurde mit einer Lösung oder Suspension von 5 g Allopregnan-3 ß-öl-ii, 20-dion-acetat in 125 ecm Lösungsmittel vermischt und die Mischung bei Zimmertemperatur geschüttelt oder kräftig gerührt. Dann wurde Äther zugesetzt . und die Mischung zweimal mit eiskalter 5%iger Natriumhydroxydlösung und zweimal mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wurden die Lösungsmittel entfernt, zuletzt im Vakuum. Die weitere Arbeitsweise war identisch mit der für die homogene Reaktion beschriebenen.

Beispiel 3

Eine kalte Lösung von 0,6 ml einer ^o°/oigen wäßrigen Perchlorsäure in 25,2 ml Essigsäure-35-

anhydrid wurde zu einer bei o° gehaltenen Lösung von 30 g Allopregnan-3 ß-ol-i i, 20-dion-acetat in 285 ml Tetrachlorkohlenstoff gegeben. Man ließ die homogene Lösung 8 Stunden bei o° stehen. Dann wurde die Mischung zweimal mit kaltem Wasser, einmal mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und einmal mit Wasser gewaschen und dasLösungsmittel zuerst unter normalem und schließlich unter vermindertem Druck abdestilliert. Der schmierige Rückstand wurde mit 100 ml heißem Petroläther (Siedebereich 60 bis 8o°) verrieben und die Fällung durch Stehen über Nacht bei o° vervollständigt. Die feste Substanz wurde abfiltriert und an der Luft getrocknet. Man erhielt 25,2 g 17 (20)-AlIopregnen-3 ß, 20-diol-ii-on-diacetat vom F. = 152 bis 154°, Ausbeute 75%· der Theorie, bezogen auf das Ausgangsmaterial.

Die reinste Probe des Produkts, die zu erhalten war, schmilzt bei 154 bis 155⁰. [a]_D = + 6,5° (in Chloroform). Die feste Substanz wurde abfiltriert, mit Wasser bis zur Neutralität und dann zweimal mit je 10 ecm Aceton gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt nach der Epoxydation und Hydrolyse der Oxidogruppe Allopregnan-3 ß, 17-diol-ii, 20-dion vom F. = 265 bis 268⁰ und 286 bis 290⁰. Ausbeute s. Tabelle. [a]_D = + 65⁰ (Dioxan).

Beispiel 4

In der folgenden Tabelle sind die Ergebnisse wiedergegeben, welche bei der in den obigen Beispielen beschriebenen Arbeitsweise unter Verwendung verschiedener Lösungsmittel erhalten wurden.

90

95

Tabelle

	Lösungsmittel	Ungefähre	...	Zeit	Ausbeute an
		Dielektrizitäts	AT D 6ItS—		AUopregnan-
Katalysator		konstante	WGISG	in Stunden	3, 17-diol-
	Essigsäureanhydrid			2 V₂	11, 20-dion
	Tetrachlorkohlenstoff	20,5	homogen	I	in%
Perchlorsäure	Trichloräthylen	2,3	homogen	I	67
Perchlorsäure	Benzol	3,4	homogen	1V₂	92
Perchlorsäure	Chloroform	2,3	homogen		85
Perchlorsäure	Methylenchlorid	5,o	homogen	2V₂	80
Perchlorsäure	n-Hexan	6,5	homogen	5	77
Perchlorsäure		1,87	heterogen	73
Perchlorsäure			73

100

105

110

115

Claims

PATENTANSPRÜCHE;

r. Verfahren zur Herstellung von AlIopregnan-ii, 2o-dion-2o-monoenolacylaten durch Umsetzung der entsprechenden Allopregnan-11, 20-dione mit einem Carbonsäureanhydrid in Gegenwart eines sauren Katalysators, dadurch gekennzeichnet, daß man die Enolacylierung in .Gegenwart von Perchlorsäure und eines organischen Lösungsmittels durchführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als organisches Lösungsmittel ein Lösungsmittel verwendet, dessen Dielektrizitätskonstante einen niedrigeren Wert als die des angewendeten Carbonsäureanhydrids

aufweist und das außerdem nicht als Lewis-Base (Protonenacceptor) für Acyliumionen zu wirken vermag.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als geeignetes Lösungsmittel einen halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Tetrachlorkohlenstoff, verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Enolacylierung bei niederen bis schwach erhöhten Temperaturen durchgeführt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die verwendete Perchlorsäuremenge ο, ι bis 20% des Gewichts der Ausgangsverbindung und die Menge des geeigneten Lösungsmittels 50 bis 95% der gesamten Lösungsmittelmenge beträgt.
6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man Allopregnan-3 /?-ol-11, 20-dkm oder ein Allopregnan-3 ß-öl- ao ii,2O-dion-3/?-acylat, z.B.das Acetat, Propionat oder Benzoylat, als Ausgangsstoff verwendet.

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