DE969546C - Verfahren zur Herstellung von Allopregnan-3ª‰, 17ª‡-diol-11, 20-dion - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

AUSGEGEBEN AM 19. JUNI 1958

DEUTSCHES PATENTAMT

PATENTSCHRIFT

KLASSE 12 ο GRUPPE 25 05 INTERNAT. KLASSE C07c

G 12098 IVb 112

Thomas Walker, South Harrow, Middlesex (Großbritannien)

ist als Erfinder genannt "worden

Glaxo Laboratories Limited, Greenford, Middlesex (Großbritannien)

Verfahren zur Herstellung von Allopregnan-3ß, 17a-diol-ll,20-dion

Patentiert im Gebiet der Bundesrepublik Deutschland vom 30. Juni 1953 an Patentanmeldung bekanntgemacht am 20. September 1S66

Patenterteilung bekanntgemacht am 4. Juni 1958

Die Priorität der Anmeldung in Großbritannien vom 4. September 1962 und 22. Juni 1953

ist in Anspruch genommen

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Allopregnan-3^, i7a.-diiol-ii, 20-dion durch Umsetzung eines in 17 (20)-Stellung· ungesättigten AMopregnen - 3 /?, 20 - diol-i i-on-diacylats der allgemeinen Formel

CH,

CR²

in der JR₁ und R₂ veresterte Hydroxylgruppen, und zwar R₁ vorzugsweise eine Acyloxygruppe, z. B. ekieAcetoxygruppe, Propionyloxygruppe oderBenzoyloxygruppe, und R₂ vorzugsweise eine Acyloxy- ao gruppe, die sich von einer aliphatischen Säure mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ableitet, bedeuten mit einer organischen Persäure in einem inertem organischen Lösungsmittel und anschließende alkalische Hydrolyse. Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren Verbindungen sind Zwischenprodukte für die Synthese des Cortisons·.

_t Chemerda und Mitarbeiter (Journ. Amer. Chem. Soc., Bd 73, 1951, S. 4052) sowie Rosenkranz und Mitarbeiter (Journ. Amer. Chem.. Soc., Bd. 73, 1951, S. 4055) haben Verfahren z,ur Herstellung von Allopregnianf-3β, ιγα-άάοΐ-ιΐ, 2o-dion

80S 544/22

aus Allopregnan-SyS-ol-ii, 20-dion beschrieben. Beide Arbeitskreise haben, wie dies. aus. den angeführten Literaturstellen in ihren Veröffentlichungen hervorgeht, die vonK r ί tch.ievs.ky undGallagher im Journ. Amer. Chem. Soc, Bd. 71, 1949, S. 3262, und Journ, biol. Chem., Bd. 179, 1949, S. 507, für die Einführung einer Hydroxylgruppe in die 17a-Stellung von Verbindungen der Normalreihe angegebene allgemeine Arbeitsweise auf Verbindungen, der Alloreiihe übertragen·. Sie erhielten, bei der Enol&cylierung von Allopregnan-3/J-ol^n, 20-dion mit Essigsäuireanhydrid und p-Toluolsulfonsäure durch Kochen unter Rückfluß das 11, 20-Dienolacetat (vgl. Journ,. Amer. Chem. Soc., Bd. 73, 1951, S. 4055, rechte Spalte, Zeilen bis 13), wie dies bei einem der in der Normalreihe bekannten Reaktion analogen Verlauf auch zu erwarten war.

Es. wurde jedoch gefunden, daß die Überführung des 11, 20-Dienalacetats. in das Epoxyd in der AlIoreihe anders verläuft als in der Normalreihei. Während nämlich in der Normalreihe die Epoxydbildung selektiv an der Doppelbindung in 17(20)-Stellung erfolgt, wird bei der Oxydation, der 11, 20-Dienoles.ter der Alloreiihe mit Persäuren ein Gemisch aus zwei Monoxidoverbirwiutngen, und einer Dioxidoverbindung erhalten. Diese drei Verbindungen, die in, etwa gleichen Mengen vorliegen,; entsprechen den folgenden Formeln¹:

(A)

AcO

(B)

(C)

Die anschließende alkalische Behandlung dieses Gemisches liefert dann wiederum ein Gemisch, das aus Allopregnan-3/?, 9a-diol-n, 20-dion, AUo- pregnan-3ß, I7a-diol-n, 20-dion und Allopregnan- ß, 9«, I7a-triö!l-ii, 20-dion besteht. Unter den von den genannten Autoren beschriebenen Reaktionsbedingungen beiträgt die Ausbeute an Allopregnan-3/?, I7a-diol-n, 20-dion nur etwa 25 bis 30% (vgl. Barton, Evans, Hamlet, Jones und Walker, Journ·. Chem. Soc., London, 1954, S. 747).

Erfmdungsgemäß wird daher eine Verbindung der eingangs angegebenen allgemeinen Formel der Umsetzung mit einer organischen Persäure in einem inerten organischen Lösungsmittel unterworfen'. Derartige Verbindungen, ergeben dabei ausschließlich 17a, 20-Monoxidoverbindungen' und bei der anschließenden alkalischen Hydrolyse das gewünschte Allopregnan-3 ß, 17a-diol-11,20-dion in ausgezeichneter Ausbeute. Die Herstellung der Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemäße Verfahren, die die eingangs angegebene Formel besitzen, wird in der Patentanmeldung G12097 IV b/12 ο beschrieben.

Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens geeignete Persäuren sind Peressigsäure, Perameiisensäure, Perbenzoesäure und vorzugsweise Monoperphthals äure.

Geeignete inerte Lösungsmittel für das erfindungsgemäße Verfahren sind Chloroform, Äther, Essigsäure, Dioxan oder Benzol, weiche für sich allein oder im Gemisch angewandt werden, können.

Vorzugsweise werden 1 bis 10 Mol Persäure je Mol des, Ausgangssteroids verwendet, und es wurde gefunden, daß beispielsweise gute Ergebnisse bei Verwendung von. 2 Mol Monoperphthalsäure in Form einer 2,8 n-Lösung erhalten werden können.

Die Umsetzung wird zweckmäßig bei Temperaturen zwischeni —20 und + 6o° durchgeführt.

Die erhaltenen 17, 20-Epoxyde werden sodann durch alkalische Hydrolyse, zweckmäßig mit alkoholischem Alkali, z. B. unter Verwendung von Natriumhydroxyd ini Äthanol, in das AHopregnan- Zß, I7a-diol-n, 20-dion übergeführt.

Die nachstehenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäüe Verfahren.

Beispiel 1

Herstellung von 17,20-Oxidoallopregnan-3/9, 20-di- i°5

öl-1 i-on-diacetat

Eine Lösung aus. 1,3 g kristallinem I7(2o)-Al;k> pvegnen-sß, 20-diol'-ii-octirdi&cetat (F. = 154 bis 156⁰) in 5 ecm Äther wurde mit 4,5 ecm einer 2,8 η-äthenischen, Monoperphtihalisäurelösung versetzt "« (Molverhältniis 1:2). Nach dem Stehen über Nacht wurde weiterhin Äther zugefügt und die Lösung dreimal mit eiskalter 5%iger Natrmmhydroxydlösung und dreimal mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat, Lösen und ^X15 Eindampfen des Äthers erhielt man, 1,3 g eines festen Stoffes, aus dem nach dem Umkristallisieren aus Petrolätber (Siedebereich· 80 bis ioo°) das 17, 2o-Oxidoö,Uopregnan-3/?, 20-diol-ii-on-diacetat in prismatischen Nadeln erhallten wurde; Ausbeute IjOS g(78% der Theorie) F. = 161 bis 165⁰ [a]_D = + 15.8° (Chloroform). Die vorstehend beschriebenen Eigenschaften, die an der reinsten Probe der neuen Verbindung, welche zu erhalten war, bestimmt wurden,, können in Abhängigkeit von der Reinheit des Produktes schwanken.

Man kann auch eine Lösung aus S g des vorstehend genannten, Enolaoetats in 20 ecm Äther und 20 ecm Chloroform bei Zimmertemperatur mit Peressigsäurelösung (1,1 Mol) behandeln, (vgl. Findley und Mitarbeiter, Journ. Amer. Chem. Soc., Bd. 67, 1945, S. 412). Nach 2stündigem Stehen wurde mehr Äther zugesetzt und die Lösung mit Natronlauge und Wasser gewaschen.. Nach dem Trocknen, über Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel' im Vakuum entfernt und der Rückstand aus Petroläther (Siedebereich 80 bis ioo°) umkristallisiert, und man erhielt 5 g (96% der Theorie) 17,20-OxidoallQp'regman,-3yi?, 20-diol-i i-ondiacetat vom F. = 158 bis i6o°, das mit der vorstehend beschriebenen Verbindung identisch war.

Herstellung von Allopregnan-3/?, I7ct-diolii, 20-dion

Eine Lösung aus 0,2 g kristallinem 17, 20-Oxidoallop regnan - 3 ß, 20 - diol -11 - on - diacetat in ι ο ecm Äthanol wurde mit 10 ecm 0,6 n-Natriumhydroxyd^- lösung versetzt. Nach 2stündigem Stehen, bei Zimmertemperatur wurden: die Kristalle abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet. Man erhielt Aliopregnan-3/?, I7a-diol-ii, 2o^dion vom F. = 267 und 286⁰ in einer Ausbeute von 0,11 g (68,2% der Theorie).

Beispiel 2

In diesem Beispiel soll die ohne Abtrennung der Zwischenprodukte durchgeführte Überführung von Allopregnan-3/2-ol-ii, 20-dkxn-acetat in AHopregnan-3/?, I7crdiol-ii, 20-dion; beschrieben werden,

Eine Lösung aus 10 g Allopregnan-3/3-ol-11, 20-dion-acetat in 95 ecm Tetrachlorkohlenstoff wurde bei Zimmertemperatur mit einer Lösung aus 0,2 ecm 5o°/oi^]g>er wäßriger Perchlorsäure ki 5 ecm Essigsäureanhydrid versetzt. Nach iVzstündigem Stehen, bei Zimmertemperatur wurde die Lösung mit eiskailtem 5%igem wäßrigem Natriumhydroxyd und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der nach Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum hinterbleibende Rückstand wurde in 20 ecm Chloroform aufgenommen und. mit 55 ecm einer 2 nrätherischen Monoperphthalsäurelösung versetzt. Nach, 3stündigem Stellen bei Zimmertemperatur wurde das Lösungsmittel verdampft und die hinterbleibende schmierige Substanz unter starkem Rühren, und Erwärmen mit 80 ecm einer heißen o,8n-Kaliurahydroxydlösung in Methanol behandelt. Die Lösung wurde klar und begann nahezu sofort eine kristalline Substanz auszuscheiden. Nach raschem Abkühlen, auf Zimmertemperatur und Zugabe von Wasser wurde die feste Substanz abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei Zimmertemperatur im Vakuum über Phos^ phorpentoxyd getrocknet. Man erhielt reineis AlIopregnan-3/?, I7a-aioli-ii, 2o-dioni in einer Ausbeute von 8,4 g (92 % der Theorie).

Diese Verbindung besitzt zwei Schmelzpunkte, nämlich bei 267 bis 271° und bei 286 bis 289⁰; [a]D= +65° (C-ο,5°/ο Dioxan); v_max (in Nujol) = 3400 und 3330 cm—¹ (Hydroxylgruppen); und 1702 cm—¹ (Ketogruppen).

Claims (3)

1. PATENTANSPRÜCHE:

   ι. Verfahren, zur Herstellung von Allopregnan- 2,ß, I7a-diiolhii, 20-dion, dadurch gekennzeichnet, daß man ein in i7(2o)-SteLlung· ungesättigtes Allopregnen-3/?, 20-diol-ii-on,-diacyliat der allgemeinen Formel

   CH₃

   in der R₁ und R₂ veresterte Hydroxylgruppen bedeuten· und untereinander gleich oder verschieden sein können, wobei R₁ vorzugsweise eine Acetoxy-, Propionyloxy- oder Benzoyloxygruppe und R₂ vorzugsweise eine von einer aliphatischen Säure mit 2 bis, 5 Kohlenstoffatomen abgeleitete Acyloxygruppe, beispielsweise eine Acetoxygruppe, bedeutet, in bekannter Weise mit einer organischen Persäure in, einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt und das so erhaltene 17, 20-Epoxyd der allgemeinen Formel

   CH,

   in der R₁ und R₂ die vorstehend genannte Bedeutung besitzen!, das gewünschtenfalls abgetrennt werden kann, sodann in bekannter Weise alkalisch hydrolysiert. no
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 1 bis 10 Moli der organischen Persäure je Moil des Ausgangs steroids anwendet.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Epoxydation. bei einer Temperatur im Bereich von —20 bis + 6o° durchführt.

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