DE1240075B

DE1240075B - Verfahren zur Herstellung von 3beta, 5beta, 14beta-Trihydroxy-20(22)-cardenolid (Periplogenin)

Info

Publication number: DE1240075B
Application number: DEA47605A
Authority: DE
Inventors: Romano Deghenghi
Original assignee: Mckenna & Harrison Ltd; Ayerst Mckenna and Harrison Inc
Current assignee: Mckenna & Harrison Ltd; Wyeth Canada Inc
Priority date: 1963-11-15
Filing date: 1964-11-13
Publication date: 1967-05-11
Also published as: NL6413135A; CH438294A; GB1090786A; US3325484A

Description

■ν

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegctag:

C07c

Deutsche Kl.: 12 ο - 25/01

A 47605 IVb/12 ο
13. November 1964
11. Mai 1967

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Periplogenin, einem natürlich vorkommenden, herzaktiven Steroid, ausgehend von einem wohlbekannten und leicht zugänglichen Ausgangsmaterial. Periplogenin kann durch nachstehende Formel dargestellt werden:

= C O

HO

CH.

OH

Periplogenin ist das Aglycon von Periplocin und ao Periplocymarin und findet sich in diesen Formen in gewissen Arten von Strophanth us. Periplogenin wurde von F e i g 1 (Biochem. Zeitschr., Bd. 2, S. 404 [1907]) als stark herzaktiv beschrieben, mit ähnlicher Aktivität wie Strophanthus- und Digitalisglucoside. In L. F. Fieser und M. Fieser, »Steroids«, Reinhold Publishing Corporation, New York, 1959, S. 803, wird Periplocymarin unter den herzaktiven Derivaten von Periplogenin mit hoher Aktivität aufgeführt.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man nach an sich bekannten Methoden 14-Dehydro-dcsoxycorticosteron-acetat(lI) mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert, das erhaltene 3/ü,20/J,21 -Trihydroxy-i.W-pregnadicn (111) acetyliert, das erhaltene 3/5,20^,2l-Triacetoxy^H-prcgnadien (IV) mit unterbromiger Säure umsetzt, das erhaltene 4a, 14a-Dibrom-3/3',5/i,15/^20/],2.l-pentahydroxy-pregnan-3p',20/:!.21-triacetat (V) mit einer Base dehydrobromiert und gleichzeitig an den Estergruppen verseift, das erhaltene 4p',5p',14p',15p'-Dicpoxy-3/],20/i.21-trihydroxy-14-isopregnan (VI) mit Aceton und wasserfreiem Kupfersulfat behandelt, das erhaltene 4p',5//, 14/?, 15/?- Diepoxy- 3ß-hydroxy-20/>\21-isopropylidendioxy-14-isopregnan (VII) mit Lilhiumaluminiumhydrid reduzierend öffnet und das erhaltene 3ß,5ß. 14/}-Trihydroxy-20/i21-isopropylidendioxy-14-isopregnan (VIII) acetyliert, worauf man das erhaltene 3p',5/^14/ii-Trihydroxy-20/;;,21-i$opropy· lidendioxy-14-isoprcgnan-3/5-acetat (IX) mit einer Mineralsäure unter milden Bedingungen behandelt, das erhaltene 3/i-Acetoxy-5/i,1.4/i,20p,21-tetrahydroxy- Verfahren zur Herstellung von

3/?,5/?,14_/tf-Trihydroxy-20(22)-cardenolid

(Periplogenin)

Anmelder:

Ayerst, McKenna & Harrison, Limited, Saint Laurent, Quebec (Kanada)

Vertreter:

Dr.-Ing. F. Wuesthoff, Dipl.-Ing. G. Puls und Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Frhr. v. Pechmann, Patentanwälte, München 9, Schweigerstr. 2

Als Erfinder benannt: Romano Deghenghi, Westmount, Quebec (Kanada)

Beanspruchte Priorität:

Kanada vom 15. November 1963 (889 205)

14-isopregnan (X), acetyliert, das erhaltene 3/>\21-Diacetoxy-5ff,14/?,20/:i-trihydroxy-14-isopregnan (XI) mit Chromoxyd in Dimethylformamid in Gegenwart von Schwefelsäure umsetzt, das erhaltene 3/Λ21-Diacetoxy-5/j,i4p'-dihydroxy-14-isopregnan-20-on (XII) mit Litbiumäthoxyacetylen umsetzt, das erhaltene 3p\21 - Diacetoxy - 20 - äthoxyathynyl - 5ß, 14/^,20/.! - trihydroxy-14-isopregnan (XTII) mit einem Alkalicarbonat in einem niederen Alkanol in flüssiger Phase bei einer,Temperatur bis zu 30^: C behandelt, daserhaltene20-Äthoxyäthynyl-3p',5p^%,14/>¹,20p',21-pentahydroxy-14-isopregnan (XIV) oder 3p\5p\14p',20-Tetrahydroxy-20(22-dihydrocardenolid (XIVa) oder deren Gemische mit verdünnter Mineralsäure behandelt oder daß man das Isopregnanderivat (XIIT) mit einer reinen verdünnten Mineralsäure in flüssiger Phase bei einer Temperatur bis zu 30^:'C behandelt und das erhaltene 20 - Carbäthoxymethylen - 3/!,21 - diacetoxy-5/5,14/^-dihydroxy-14-isopregnan (XV) durch Behandlung in flüssiger Phase in einem niederen Alkanol bei einer Temperatur bis zu 30'C mit einer verdünnten Mineralsäure oder einem Alkalicarbonat hydrolysiert und cyclisiert.

Zunächst wird nach dem von S. H. Eppstein und Mitarbeitern in J. Am. Chem. Soc. Bd. 80,

709 579/450

S. 3382 (1958), beschriebenen Verfahren zur Herstellung des Ausgangsmaterials Desoxycorticosteron in 14« - Hydroxy - desoxycortisosteron übergeführt. Diese Verbindung wird in 21-Stellung selektiv zu 14a - Hydroxy - desoxycorticosteron - 21 - acetat (I) acetyliert und dieses zu dem auch in der USA.' Patentschrift 2 889 346 beschriebenen 14-Dehydrodesoxycorticosteron-acetat (II) dehydratisiert.

Erfindungsgemäß wird sodann Verbindung II mit Lithiumaluminiumhydrid zu 3p',20/;-21-Triliydroxy-4,14-pregnadien (III) reduziert und dieses in üblicher Weise zu dem entsprechenden 3/i»,20/?-21-Triacetat(lV) acetyliert.

Hierauf werden an die 4(5)- und 14(15)-ständigen Doppelbindungen dieser Verbindung die Elemente der unterbromigen Säure angelagert, wobei das Dibromhydrin (V) 4_fi.\Aa-O'ibrom-3ß,5ß,i5ß,20ß_> 21 - pentahydroxy - pregnan - 3/3,20/5,21 - triacetat entsteht. Durch Behandlung dieses Dibromhydrins mit einer Base werden die Elemente von Bromwasserstoff abgespalten, und unter gleichzeitiger Hydrolyse der Estergruppen entsteht das Diepoxyd (VI) 4/if,5/i,14,5,15/5 - Diepoxy - 3/i,20ß,2l - trihydroxyj,4-isopregnan. Die vicinalen Hydroxylgruppen in 20- und 21-Stellung dieser Verbindung werden hierauf durch Acetonidbildung geschützt, indem man die Verbindung VI mit Aceton und wasserfreiem Kupfersulfat behandelt und so das entsprechende Acetonid Aß,5ßMß,\5ß - Diepoxy - 3ß - hydroxy - 20//,21 - isopropylidendioxy - 14 - isopregnan (VlI) hergestellt. Durch reduzierende Öffnung der Epoxydringe dieser Verbindung durch Behandlung mit Lithiumaluminiumhydrid erhält man 3/y,5/)',14/7'-Trihydroxy-20/>',21 - isopropylidendioxy - 14 - isopregnan (VIII). Durch Acetylierung der Verbindung VIII in üblicher Weise, z. B. mit Essigsäiircanhydrid in Pyridin, erhält man das entsprechende 3/i-Acetat (IX).

Durch saure Hydrolyse der Acetonidgruppe der Verbindung IX erhält man das entsprechende Tetrol (X) S/i-Acetoxy-S/^M/^O/iUt-tetrahydroxy-M-isopregnan, welches in üblicher Weise zu dem entsprechenden S/^l-Diacetoxy-SftMß^O
14-isopregnan (Xl) acetyliert wird.

CH₂OAc

Durch selektive Oxydation der 20/^-Hydroxygruppe dieser Verbindung mit Chromoxyd in Dimethylformamid in Gegenwart von Schwefelsäure erhält man das entsprechende 20-Keton (XII) 3/121 - Diacetoxy - 5ß,iAß - dihydroxy -14 - isopregnan-20-on. Die Verbindung XII wird mit Lithiumäthoxyacetylen in 3/?,21-Diaceloxy-20-äthoxyäthynyl- 5ß, 14/>\20/>' - trihydroxy -14 - isopregnan (XIII) übergeführt.

Die Hydrolyse dieser Verbindung mit einem Alkalicarbonat in einem niederen Alkanol liefert ein Gemisch aus der entsprechenden Pentahydroxyverbindung, 20-Äthoxyäthynyl-3p',5/>\ 14/i,20/i,21-pentahydroxy-14-isopregnan (XIV) und 3p',5/?,14p'-20-Tetrahydroxy-20(22)-dihydrocardenolid (XTV a). Durch milde Behandlung der Verbindung XIV oder XlV a mit einer Mineralsäure erhält man Periplogenin (XVI). Diese milde Säurebehandlung wird vorzugsweise in einem niederen Alkanol durchgeführt. Sowohl die Hydrolyse der Verbindung XTII als auch die Säurebehandlung der Verbindung XIV oder XIV a werden in flüssiger Phase bei einer Temperatur bis etwa 30⁰C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt.

Man kann jedoch auch das- rohe Carbinoldiacetat (XITI) unter der milden Wirkung einer Mineralsäure, vorzugsweise in einem niederen Alkanol als Lösungsmittel zu dem L/ihydroxydiacetat (XV) umlagern, welches, ohne es zu isolieren, unter den gleichen Bedingungen hydrolysiert und cyclisiert werden kann, wobei Periplogenin (XVI) entsteht. Die Verbindung XV kann man auch durch milde alkalische Behandlung mit einem Alkalicarbonat in einem niederen Alkanol in Periplogenin (XVI) umwandeln. Die Umlagerung und saure Hydrolyse der Verbindung XlII oder die alkalische Hydrolyse der Verbindung XV werden in flüssiger Phase bei einer Temperatur bis etwa 30"C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt.

Der Ausdruck »Raumtemperatur« bedeutet hier eine Temperatur von etwa 20 bis etwa 25°C.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch nachstehende Formelbilder erläutert:

CH₂OAc

CH₂OH

^HO \/

H₃C_x /Ο —CH₂
^κ Ο — CH

OH

CHoOAc

C=O

Js

XII

OH

AcO

CH₂OAc HO-C-C = COC₂H₅

AcO

OH

ν OH

XIII

H₃C'

,0-CH₂ ^O — CH

AcO

OH

OH ^ΙΧ

CH₃OH H0 — CH

AcO-¹

/' OH

OH

CH₂OH
HO — C — C = COC₂H₅

AcO

OH

XV

XIV ,

CH₂OAc

C = CH-COOCoH₅

XVI

Ac - COCH,

Das erfindungsgemäße Verfahren wird an Hand des hydro-desoxycorticosteron-acetats in 100 ml Tetranachstehenden Beispiels näher erläutert: hydrofuran wurde tropfenweise einer Suspension

Beispiel ^{6j von} ^ ^ LiAIHi in 300 ml Tetrahydrofuran zu

gegeben. Die Suspension wurde bei Raumtempe-

a) Eine Lösung von 20 g des nach dem Verfahren ratur 90 Minuten gerührt und weitere 20 Minuten der USA.-Patentschrift 2 889 346 hergestellten 14-De- zum rückfließenden Sieden erwärmt. Überschüssiges

LiAlH-I wurde durch Zusatz von Äthylacetat und hierauf einer gesättigten wäßrigen NaoSO-i-Lösung zersetzt. Die Suspension wurde filtriert und das Produkt aus der organischen Schicht durch Verdampfen des Lösungsmittels isoliert. Dieses war 3/>¹,20£21-Trihydroxy-4,14-pregnadien (III), F. 133 bis 136"-¹C; [a]f =■■ +62,7° (1% in Dioxan).

Durch Acetylierung mit 40 ml Essigsäureanhydrid in 100 ml Pyridin erhielt man das Triacetat (IV), F. 129 bis 13O⁰C; [«]?? - H-34° (1% in Chloroform).

b) Zu 15,4 g des Triacetats (IV) in 500 ml Dioxan wurden 16,5 g N-Bromacetamid und hierauf 3,3 ml einer 70%igen wäßrigen Lösung von HCIO4 in 66 ml Wasser zugegeben. Die Lösung wurde 2 Stunden im Dunkeln bei Raumtemperatur gehalten und hierauf in Wasser gegossen. Das erhaltene Produkt wurde abfiltriert, getrocknet und aus Aceton—Hexan kristallisiert, wobei man 4a,\Aa-Oibrom-3ß,5ß,15ß, 20/i,21-pentahydroxypreenan-3f?,20/i,21-triacetat (V), F. 138 bis 139^CC (Zersetzung); [«]£ =- +73° (I⁰/o in Chloroform), erhielt.

c) 13,3 g des Bis-bromhydrins (V) in 1 1 Methanol wurden 1 Stunde mit einer Lösung von 11,2 g KOH in 35 ml Wasser rückfließend gekocht. Das Produkt wurde mit Äther extrahiert und dieser mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels erhielt man 4/5,5/?, 14/?, 15/?-Diepoxy-3/3,20(8,21-trihydroxy-14-isopregnan (VI), F. 181 bis 183°C; [a]%³ - -21_r5° (1% in Chloroform).

d) 3,62 g des Bis-epoxyds (VI) wurden in 500 ml Aceton gelöst und bei Raumtemperatur 1,5 Stunden mit 7,2 g wasserfreiem CuSOi gerührt. Durch Eindampfen der wäßrigen Schicht erhielt man 4ß,5ß, 14/5', 15/5'-Diepoxy-3/?-hydroxy-20/5,21 -isopropylidendioxy-14-isopregnan (VII), F. 158 bis 163 und 192 bis 195⁰C; [a]f = +17,5° (1% in Aceton).

e) 4,52 g des Acetonids (VII) in 600 ml Tetrahydrofuran wurden im Verlauf von 15 Minuten einer Suspension von 6 g LiAlHi in 250 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Nach lstündigem Rühren bei Raumtemperatur erwärmte man die Suspension 4,5 Stunden zum rückfließenden Sieden. Durch übliche Aufarbeitung erhielt man 3/3,5/3,14/ϊ-Τγϊ-hydroxy - 20/J,21. - isopropylidendioxy -14 - isopregnan (VIII), F. 201 bis 203⁰C; [a]|³ = -I-33° (l°/o in Aceton).

Durch Umsetzung mit Essigsäureanhydrid in Pyridin in üblicher Weise erhielt man das entsprechende 3ß-Acetat (IX), F. 154 bis 156°C; [<*]? ^= +46,4° (1% in Chloroform).

0 Eine Lösung von 3,69 g des Acetats (IX) in 150 ml Methanol wurde bei Raumtemperatur 1.6 Stunden mit 150 ml 0,05 n-H>SOj hydrolysiert. Durch Extraktion mit Methylenchlorid isolierte man das Produkt 3/S,5/?,14/?,20/?,21 - Pentahydroxy - 14 - isopregnan - 3 - acetal (X), F. 207 bis 209°C; [α]? -= -1-29,9° (1% in Chloroform).

Eine Lösung von 4,22 g dieses Produktes in 60 ml Dioxan wurde mit 2,26 ml Essigsäureanhydrid und 2,26 ml Pyridin acetyliert, indem man sie 16 Stunden bei 5°C und 90 Minuten bei 50"C hielt. Durch übliche Aufarbeitung erhielt man 3ß,5ß,\4ß,20ß, 21 - Pentahydroxy - 14-isopregnan -3,21 -diacetat (XI), F. 155 bis 156^:C; [«]? = -1-30,9° (1% in Chloroform).

g) Einer Lösung von 1,17 g des Diacetats (XI) in 20 ml Dimethylformamid wurden 1,2 g Chromoxyd und hierauf 20 ml Dimethylformamid, die 8 Tropfen konzentrierte H-iSOj enthielten, zugegeben. Nach 16stündigem Stehen bei Raumtemperatur wurde das Gemisch mit CH2CI2 extrahiert, wobei man das bekannte 3/)',5/i,14/i,21-Tetrahydroxy-14-isopregnan-

20-on-3,21-diacetat (XII), F. 150 bis 151⁰C, erhielt (A. L a r d ο η , HeIv., 32, S- 1517 [1949], gibt den F. 148 bis 15I⁰C und [α]? =-. -I-75° [1% in Chloroform] an),
h) Eine Lösung von 105 mg des Ketons (XII) in

to 3 ml Benzol wurde unter Rühren einer Suspension von Lithi um-äth oxy acetylen, 'hergestellt aus 35 mg Lithium, 0,3 ml Brombenzol und 0,4 ml Äthoxyacetylen in 11 ml Äther, zugegeben. Man rührte eine weitere Stunde bei O'C und 2 Stunden bei Raumtemperatur. Durch Extraktion des Gemisches mil CH₂Cl₂ isolierte man das 20-Äthoxyälhynyl-3/5\5/5\ l4ß,20ß21 - penlahydroxy -14 - isopregnan - 3.21 - diacetat (XIII). Das IR-Spektrum dieser Verbindung zeigte die charakteristische Acetylen-Bande bei 2250 cm¹.

Das rohe Carbinoldiacetat (XIII) wurde mit 100 mg K2CO4 in 5 ml Methanol hydrolysiert, indem man es 16 Stunden bei Raumtemperatur stehen und 15 Minuten riiekfließend sieden ließ. Man erhielt ein Gemisch aus der entsprechenden Pentahydroxyverbindung, dem 20-Äthoxyäthynyl-3/>',5ji>',14ß,20/>', 21-pentahydroxy-14-isopregnan (XIV) mit 3/3,5/5,14/J-20-Tetrahydroxy-20(22)-dihydrocardenoHd (XIVa). Dieses Gemisch wurde in 4 ml Methanol gelöst, welchem man 1,5 ml einer 0,05 n-H^SOi-Lösung hinzugefügt hatte. Die Lösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und hierauf mit CH2CI2 extrahiert. Der Extrakt hinterließ beim Abdampfen ein gelbes öl, aus welchem das Aglycon Periplogenin chromatographisch abgetrennt wurde. Die 1R-Spektren des synthetischen und eines auf andere Weise hergestellten Periplogenins deckten sich vollkommen.

Ferner wurde das rohe Carbinol (XIlI) unter

schwach sauren Bedingungen umgelagert, indem man es 1 Stunde mit 0,05 n-HaSO.j in Methanol bei Raumtemperatur stehen ließ. Man erhielt so den Ester (XV). Diesen hydrolysierte man weiter unter schwach sauren Bedingungen, durch Behandlung mit 0,05 n-HoSOj in Methanol bei Raumtemperatur oder unter alkalischen Bedingungen, z. B. mit K2CO3 in Methanol bei Raumtemperatur, wobei man Periplogenin (XVI) erhielt.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 3/?,5/f,l AfJ-Tnhydroxy - 20(22) - cardenolid (Periplogenin) der Formel

O = C O

CH₂

dadurch gekennzeichnet, daß man nach an sich bekannten Methoden 14-Dehydrodesoxycorticosteron-acetat (II) mit Lithiumalu-

miniumhydrid reduziert, das erhaltene 3/J,20ft, 21 -Trihydroxy-4,14-pregnadien (ΠΙ) acetyliert, das erhaltene 3/i,20/i,21-Triacetoxy-4,14-pregnadien (IV) mit unterbromigcr Säure umsetzt, das erhaltene 4u,14«-Dibrom-3/<,5/JJ5/i,20/i₍21-pentahydroxy - pregnan - 3/ϊ,20/?,21 - triacetat (V) mil einer Base dehydrobromiert und gleichzeitig an den Estergruppen verseift, das erhaltene 4/i5/3.14/>\ 15ß-Diepoxy-3ii,20/.i,21-trihydroxy- 14-isopregnan (VI) mit Aceton und wasserfreiem Kupfersulfat behandelt, das erhaltene 4/?,5/>',14_/iU5/i-Diepoxy- 3 ft - hydroxy - 20/J,21 - isopropylidendioxy -14 - isopregnan (VII) mit Lithiumaluminiumhydrid reduzierend öffnet und das erhaltene 3/J,5/?,14/?-Trihydroxy-20/3,21-isopropylidendioxy-14-isopregnan (VIII) acetyliert, worauf man das erhaltene 3/i,5/.i,14p'-Trihydroxy-20^,21-isopropylidendioxy-14-isopregnan-3/J-acetat (IX) mit einer Mineralsäure unter milden Bedingungen behandelt, das erhaltene 3/^Acetoxy-5/j,14/i/,20/i,21-tetΓahydroxy-14 - isopregnan (X) acetyliert, das erhaltene 3/Ϊ.21 - Diacetoxy - 5ft, 14/f ,20/} - trihydroxy -14 - isopregnan (XI) mit Chromoxyd in Dimethylformamid in Gegenwart von Schwefelsäure umsetzt, das erhaltene 3/3,2 l-Diacetoxy-5/114/i-dihydr oxy-14-isoprcgnan-20-on (XII) mit Lithiumäthoxyacetylen umsetzt, das erhaltene 3/i,21-Diacetoxy-20 - äth oxy äth y nyl - 5 ft, 14/3,20/i - trihydroxy -14 - isopregnan (XTII) mit einem Alkalicarbonat in einem niederen Alkanol in flüssiger Phase bei einer Temperatur bis zu 3O⁰C behandelt, das erhaltene 20-Äthoxyäthynyl-3/5,5/f,14/?,20/3,21-pentahydroxy-14-isopregnan (XIV) oder 3/S,5/S,14/i,20-Tetrahydroxy-20(22) - dihydrocardenolid (XlVa) oder deren Gemische mit verdünnter Mineralsäure behandelt oder daß man das lsopregnanderivat (XIII) mit einer reinen verdünnten Mineralsäure in flüssiger Phase bei einer Temperatur bis zu 30'C behandelt und das erhaltene 20-Carbäthoxymethylen -3/9,21 - diacetoxy- 5ß, 140 - dihydroxy 14-isopregnan (XV) durch Behandlung in flüssiger Phase in einem niederen Alkanol bei einer Temperatur bis zu 30° C mit einer verdünnten Mineralsäure oder einem Alkalicarbonat hydrolysiert und cyclisiert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das 20-Carbäthoxymethylcn - 3ß,2l - diacetoxy - 5/?, 14/? - dihydroxy -14 - isopregnan (XV), ohne es zu isolieren, mit einer verdünnten Mineralsäure hydrolysiert und cyclisiert.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Mineralsäure eine 0,05n-HCl oder eine 0,05 n-H₂SOi verwendet.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Alkalicarbonat Kaliumcarbonat verwendet.

70S 579/450 5. ti θ Bundesdruckerei Berlin