DE1251318B - Verfahren zur Herstellung von 6-Methyl 11a oxyprogesteron und von 6-Methyl 11-ketoprogesteron - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 6-Methyl 11a oxyprogesteron und von 6-Methyl 11-ketoprogesteron

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DE1251318B
DE1251318B DENDAT1251318D DE1251318DA DE1251318B DE 1251318 B DE1251318 B DE 1251318B DE NDAT1251318 D DENDAT1251318 D DE NDAT1251318D DE 1251318D A DE1251318D A DE 1251318DA DE 1251318 B DE1251318 B DE 1251318B
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methyl
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ketoprogesterone
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dioxy
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John LeRoy Thompson Kalamazoo Mich George Basil Spero (V St A)
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Pharmacia and Upjohn Co
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Upjohn Co
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Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
PATENTSCHRIFT
Int. Cl.:
Deutsche Kl.:
Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:
Ausgabetag:
C 07 c
A 61k
12 ο-25/05 30 h-2/10
1251318 U4945IVb/12o 19. November 1957 5. Oktober 1967 3. Oktober 1968
Patentschrift stimmt mit der Auslegeschrift überein
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 6-Methyl-lla-oxyprogesteron und von 6-Methyl-ll-ketoprogesteron.
Das erfindungsgemäße Verfahren, das sich durch das nachfolgende Formelschema darstellen läßt, besteht darin, daß man nach an sich bekannten Methoden
IV
HO
a) ein ll
(alkylenketal), dessen Acylgruppe von einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 8 Kohlen-Stoffatomen stammt und dessen Alkylengruppe nicht mehr als 8 Kohlenstoffatome enthält und die an den Sauerstoff gebundenen Kohlenstoffatome durch 2 oder 3 Kohlenstoffatome trennt, mit einer organischen Persäure behandelt,
b) das erhaltene 5a,6a-Oxido-ll«-acyloxy-allo-pregnan-3,20-dion-3,20-bis-(alkylenketal)mit einem Methyl-Grignardreagenz umsetzt,
c) das gebildete Sa^la-Dioxy-ö/i-methyl-allo-pregnan-3,20-dion-3,20-bis-(alkylenketal) mit einer verdünnten Säure hydrolysiert,
d) das erhaltene 5«,lla-Dioxy-6ß-methyl-allo-pregnan-3,20-dion mit einer Alkalimetallbase dehydratisiert,
e) gegebenenfalls das erhaltene 6-Methyl-11 «-oxyprogesteron oxydiert oder die Oxydation vor der Dehydratisierung durchführt und
f) das erhaltene 6-Methyl-ll-ketoprogesteron mit einer Alkalimetallbase isomerisiert.
CH3 Verfahren zur Herstellung von 6-Methyl-lla-oxyprogesteron und von 6-Methyl-11 -ketoprogesteron
Patentiert für:
The Upjohn Company, eine Gesellschaft nach den Gesetzen des Staates Delaware, Kalamazoo, Mich? (V. St. A.)
Vertreter:
Dr. W. Beil und A. Hoeppener, Rechtsanwälte, Frankfurt/M.- Höchst, Adelonstr.
Als Erfinder benannt: George Basil Spero, John LeRoy Thompson, Kalamazoo, Mich. (V. St. A.)
Beanspruchte Priorität: V. St. v. Amerika vom 23. November 1956 (623 821)
CH3
CH:,
809 624/250
CH3
Im vorstehenden Formelschema bedeutet R einen Alkylenrcst mit nicht mehr als 8 Kohlenstoffatomen, der die an den Sauerstoff gebundenen Kohlcnstoffatome durch 2 oder 3 Kohlenstoffatome trennt, und Ac den Acylrest einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen.
Die Verfahrensprodukte besitzen ausgezeichnete entzündungswidrige Wirkung und sind in dieser Hinsicht dem Hydrocortison überlegen. Sie eignen sich daher zur Behandlung von Arthritis und lokalen Entzündungen. Sie besitzen ferner ausgesprochene diuretische, sedative und hypnotische Wirkung und verstärken die schlaffördernde Wirkung von Hexobarbitalnatrium. Außerdem stellen sie wertvolle Ausgangsstoffe für die Herstellung von 6-Methylcortison und -hydrocortison und anderen Steroidverbindungen mit entzündungswidriger Wirkung dar.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird ein 1 la-Acyloxyprogesteron-3,20-bis-(alkylenketal) in einem organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Benzol, Toluol oder Äthylacetat, gelöst und mit einer organischen Persäure, wie Perameisen-, Peressig-, Perpropion-, Perbenzoe- oder Perphthalsäure, behandelt. Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen bei niedrigen Temperaturen, z. B. zwischen 10 und | 10 bis zu 40" C. Nach einer bevorzugten Ausführungsform werden ein chlorierter Kohlenwasserstoff, wie Chloroform oder Mcthylenchlorid, und Peressig- oder Perbenzoesäure sowie eine Reaktionstemperatur zwischen 0 und ! 5"C angewendet. Die Menge der verwendeten Persäure liegt gewöhnlich 10 bis 20% über der theoretisch erforderlichen Menge, kann aber auch bis zum fünffachen der theoretischen Menge betragen.
Nach Beendigung der Umsetzung wird die überschüssige Säure mit einer Base, vorzugsweise Natriumoder Kaliumcarbonat bzw. -bicarbonat, neutralisiert, das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen und das erhaltene Sa^-Oxido-allo-prcgnan-S^O-dion-3,2()-bis-(alkylenketa!) durch Eindampfen der organischen Schicht gewonnen. Das reine Produkt erhält man durch Umkristallisieren aus organischen Lösungsmitteln, wie Methanol, Äthanol, Hexancn, Heptanen, Benzol oder Toluol.
Das 5fi,6r/ - Oxido - 11« - aeyloxy - allo - pregnan-3,20-dion-3,20-bis-(alkylenketal) wird sodann in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Benzol, Älhyläther oder Propyläther, gelöst, wobei die höhersiedenden Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran und Benzol, bevorzugt werden, und mit einer Methylmetallverbindung, insbesondere einem Melhylmetallhalogenid, wie Methylmagnesiumchlorid-, -bromid oder -jodid, Methyllithium öder Dimethylcadmium, umgesetzt. Methylmagnesiumbromid und Methylmagnesiumjodid werden bevorzugt. Vorteilhaft arbeitet man zu Anfang bei Zimmer-
CH:,
temperatur oder einer darunterliegenden Temperatur. Temperaturen zwischen 0 und 30" C werden bevorzugt. Nach Zugabe des Methylmagnesiumhalogcnids oder eines anderen Methylmetallhalogenids wird die Temperatur erhöht und die Umsetzung etwa bei der Rückflußtemperatur der Mischung 1 bis 48 Stunden fortgesetzt. Im allgemeinen verwendet man einen großen Überschuß an Grignardreagenz (10 bis 500 Moläquivalente). Die Temperatur beträgt gewöhnlich zwischen 25 und 100"C. Temperaturen zwischen 60" C und der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches werden bevorzugt.
Nach Beendigung der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch zersetzt, wobei man zweckmäßiger unter neutralen als unter sauren Bedingungen arbeitet. Nach einer bevorzugten Ausführungsform vermischt man mit einer gesättigten, wäßrigen, eiskalten Ammoniumchloridlösung und rührt einige Minuten bis 1 Stunde. Die wäßrige und die organische Schicht werden dann getrennt, und die organische Phase wird gewaschen, getrocknet und eingedampft, worauf man das rohe 5«, 1 lu-Dioxy-6/i-methyl-allo-propan-3,20-dion-3,20-bis-(alkylenketal) erhält, das nach üblichen Methoden, z. B. durch Umkristallisieren und/oder Chromatographieren mit organischen Lösungsmitteln gereinigt werden kann.
Das erhaltene 5«,1 l«-Dioxy-6/>'-methyl-allo-pregnan-3,20-dion-3,20-bis-(alkylenketal) wird dann in einem angesäuerten, mit Wasser mischbaren Lösungsmittel hydrolysiert. Als Lösungsmittel eignen sich chemisch gebundenen Sauerstoff enthaltende organische Lösungsmittel, wie Ketone und Alkanole; Methanol, Äthanol, tert.Butanol und Aceton werden hierbei bevorzugt, doch können auch Propanol, Isopropanol, Dioxan oder Formamid verwendet werden. Zu der Lösung des Steroids gibt man dann eine organische oder anorganische Säure, vorzugsweise eine Mineralsäure, wie Schwefelsäure oder Salzsäure, zu, doch lassen sich auch organische Säuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion- und Toluolsulfonsäurc verwenden. Die erhaltene Mischung wird unter Rückfluß erhitzt und dann entweder mit Wasser verdünnt oder mit einer Base, wie Natriumoder Kaliumcarbonat, -hydroxyd oder -bicarbonat, neutralisiert und dann eingeengt, worauf man das rohe 5a, 1 la-Dioxy-6//-methyl-allo-pregnan-3,20-dion erhält. Das rohe Produkt kann durch Umkristallisieren aus organischen Lösungsmitteln, wie Aceton, Äthylacetat, Hexanen, Methanol, tert.Butylalkohol oder Äther oder deren Mischungen, gereinigt werden.
Die nachfolgende Dehydratisierung kann in alkalischer oder saurer Lösung in einer inerten Atmosphäre, wie Stickstoff, erfolgen. Bevorzugt wird eine alkalische Dehydratisierung. Zu diesem Zweck löst man das Steroid in Methanol, Äthanol, Dioxan oder einem anderen geeigneten Lösungsmittel, leitet Stickstoff durch die Lösung, bis der Sauerstoff entfernt ist,
und versetzt mit einer sauerstofffreien Lösung einer Alkalimetallbase. Natrium- und Kaliumhydroxyd werden bevorzugt, doch kann man auch Alkalimetallalkoholate, wie Natriummethylat oder -äthylat, oder Erdalkalihydroxyde, wie Calcium- oder Bariumhydroxyd, verwenden. Die alkalische Mischung wird dann unter Stickstoff 4 bis 48 Stunden stehengelassen (Temperatur 15 bis 400C). Zur Isolierung des entstandenen 6-Methyl- lln-oxy-4-pregnen-3,20-dions (6-Methyl-lla-oxyprogesteron wird die Mischung angesäuert, z. B. mit Essigsäure, dann eingeengt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in üblicher Weise chromatographisch gereinigt.
Zur Dehydratisierung kann man das 5h, 1 lu-Dioxy-6-methyl-allo-pregnan-3,20-dion auch mit Thionylchlorid in Pyridinlösung behandeln.
Die Zersetzung des Metall-(Grignard)-steroidkomplexes, die Hydrolyse zur Entfernung der Ketalgruppen und die Dehydratisierung unter Ausbildung der 4(5)-ständigen Doppelbindung können auch in einer Stufe erfolgen, indem man dem Metallkomplex Säure, z. B. wäßrige Schwefelsäure oder eine wäßrigalkoholische Säurelösung zusetzt. Hierfür eignen sich Temperaturen zwischen 15 und 400C und je nach der Temperatur Reaktionszeiten von 6 Stunden bis 3 Tagen, um das 6-Methyl-1 ln-oxy-4-pregnen-3,20-dion aus dem Metallkomplex des 6/f-Methyl-5h,ll«-dioxy-allo-pregnan-3,20-dions zu erhalten.
Die Oxydation des o-Methyl-lln-oxyprogesterons erfolgt in üblicher Weise mit Chromsäureanhydrid in Essigsäure.
Das folgende Beispiel erläutert das erfindungsgemäße Verfahren.
35 Beispiel
a) 5n,6«-Oxido-l lH-acetoxy-allo-pregnan-S^O-dion-3,20-bis-(äthylenketal)
Zur Herstellung des Ausgangsstoffes llu-Acetoxyprogesteron-3,20-bis-(äthylenketal) wurde eine Lösung von 55,2 g lln-Acetoxyprogesteron und 2,7 g p-Toluolsulfonsäure in 1000 ml Benzol und 110 ml Äthylenglykol 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt und das bei der Reaktion entstehende Wasser über einen Wasserfänger entfernt. Dann wurde gekühlt und Wasser zugesetzt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt, mit Äther gewaschen und der Äther zur organischen Schi6ht gegeben. Die organische Phase wurde nacheinander mit 5()/oiger Natriumbicarbonatlösung, gesättigter Kochsalzlösung und Wasser gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren der Lösungsmittel wurde der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt in zwei Fraktionen 44,2 g 1 lu-Acetoxyprogesteron-3,20-bis-(äthylenketal), das nadh dem Umkristallisieren aus Aceton bei 182 bis 1850C schmolz.
Zu einer in einem Eisbad befindlichen Suspension von 8,8 g wasserfreiem Natriumacetat in 88 ml 40%iger Peressigsäure wurde eine Lösung von 44,2 g 1 l.«-Acetoxyprogesteron-3,20-bis-(äthylenketal) in 880 ml Chloroform gegeben. Die heterogene Mischung wurde 2 Stunden bei Eisbadtemperatur kräftig gerührt. Dann wurde mit 750 ml Chloroform verdünnt, die Chloroformphase abgetrennt, mit 5n/()iger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Der weiße, feste Rückstand wurde aus Aceton umkristallisiert. Man erhielt 15,95 g 5«,6a-Oxidolla-acetoxy-allo-pregnan-S^O-dion-S^O-bis-iäthylenketal); F. = 240 bis 255°C. Ein Teil der Mutterlauge, die 2,05 g festes Produkt enthielt, wurde über 100 g synthetisches Magnesiumsilikat chromatographiert; es wurden, wie nachfolgend in der Tabelle gezeigt ist, Fraktionen von je 200 ml aufgefangen.
Fraktionen bis 5 Lösungsmittel zu Aceton
1 bis 10 Hexankohlenwasserstoffe
92,5 : 7,5		 zu Aceton
6 bis 15 Hexankohlenwasserstoffe
90 : 10		 zu Aceton
11 bis 20 Hexankohlenwasserstoffe
85 : 15		 zu Aceton
16 7.1 Hexankohlenwasserstoffe
80 : 20
Aceton
Die Fraktionen 10 bis 15 wurden vereinigt und ergaben weitere 374 mg 5a,6u-Oxido-lln-acetoxyallo-pregnan-3,20-dion-3,20-bis-(äthylenketal).
Die Fraktionen 2 bis 4 ergaben nach ihrer Umkristallisation aus Aceton 1,36 g des 5ß,6/S-Oxyds; F. = 210 bis 217°C. Eine Analysenprobe des durch Umkristallisation aus Aceton erhaltenen 5«,6u-Oxido-11(2 - acetoxy - allo - pregnan - 3,20 - dion - 3,20 - bis-(äthylenketals) schmolz bei 254 bis 256°C; [a]D = -59° (Chloroform).
Analyse für C27H10O7:
Berechnet ... C 68,04, H 8,46;
gefunden ... C 67,82, H 8,47.
Eine Analysenprobe des 5/i,6ß-Oxyds schmolz bei 215 bis 218°C; [a]D = -19° (Chloroform).
Analyse für C27H40O7: '
Berechnet ... C 68,04, H 8,46;
gefunden ... C 68,40, H 8,66.
b) 5a,l lH-Dioxy-6/i-methyl-allo-pregnan-3,20-dion-3,20-bis-(äthylenketal
In 5 ml einer 3molaren Methylmagnesiumbromidlösung in Äther wurde eine Lösung von 476 mg
ypg
(äthylenketal) in 20 ml destilliertem Tetrahydrofuran getropft. Der Zusatz erfolgte so, daß der Rückfluß nicht zu heftig wurde. Nach 17stündigem Erhitzen unter Rückfluß wurde unter Rühren gekühlt und mit 25 ml eiskalter gesättigter Ammoniumchloridlösung versetzt. Man rührte darauf wenige Minuten, extrahierte mit Äther, wusch den Äther mit Wasser, trocknete über wasserfreiem Natriumsulfat und dampfte zur Trockne ein. Der Rückstand wurde aus Aceton - Hexankohlenwasserstoffen umkristallisiert. Man erhielt 305 mg 5«,lln-Dioxy-6/^-methyl-allopregnan-3,20-dion-3,20-bis-(äthylenketal); F. = 151 bis 153"C. Eine aus Isopropyläther umkristallisierte Analysenprobe schmolz bei 153 bis 1540Ci1Ja]0 = 30° (Chloroform).
Analyse für C 2(iHi: äO( ,30, H 9,40;
Berechnet .. . C 69 ,70, H 9,44.
gefunden .. . C 69
c) 5«,1 lu-Dioxy-6/?-methyl-allo-pregnan-3,20-dion
• Eine Lösung von 459 mg 5a,lla-Dioxy-6ß-methylallo - pregnan - 3,20 - dion - 3,20 - bis - (äthylenketal) in 10 ml Aceton und 1 ml η-Schwefelsäure wurde auf dem Dampfbad 10 Minuten unter schwachem Sieden gehalten. Dann ließ man auf Zimmertemperatur abkühlen, versetzte mit 20 ml Wasser (wobei Kristallbildung einsetzte) und kühlte im Kühlschrank. Man erhielt 335 mg SaJla-Dioxy-o/J-methyl-allo-pregnan-3,20-dion vom Schmelzpunkt 210 bis 2230C. Eine aus Aceton umkristallisierte Analysenprobe schmolz bei 234 bis 235°C; [a]D = 48° (Chloroform).
Analyse für C22H34O4:
Berechnet ... C 72,89, H 9,45;
gefunden ... C 73,09, H 9,51.
d) 6-Methyl-lla-oxyprogesteron
Durch eine Lösung von 2g 5a, 1 la-Dioxy-6/i-methylallo-pregnan-3,20-dion in 360 ml mit Methanol denaturiertem Äthanol leitete man 15 Minuten lang Stickstoff. Dazu gab man 18 ml einer gleichfalls mit Stickstoff behandelten 0,1 η-Natronlauge. Das Gemisch ließ man 21 Stunden unter Stickstoff stehen, säuerte darauf mit Essigsäure schwach an und engte im Vakuum bei einer Temperatur unter 60 C zur Trockne ein. Der Rückstand wurde in 200 ml Äther und 20 ml Wasser gelöst, die Ätherschicht abgetrennt, mit verdünntem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhielt 1,722g 6-Methyl-lla-oxyprogesteron, das vorwiegend aus 6^-Methyl-lla-oxyprogesteron und etwas 6a-Methylverbindung bestand.
e) 6/i-Methyl-l 1-ketoprogesteron
Eine Lösung von 1,722 g 6/i-Methyl-l la-oxyprogesteron in 120 ml Essigsäure wurde mit einer Lösung von 0,41 g Chromsäureanhydrid in 41 ml Essigsäure, die 0,4 ml Wasser enthielt, versetzt. Während der Zugabe und 1 '/2 Stunden danach hielt man die Temperatur auf 18 bis 22' C. Dann wurde mit 600 ml Wasser verdünnt und sechsmal mit je 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte wurden vereinigt, mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der feste Rückstand wurde zweimal aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt 1,37 g 6/i-Methyl-l 1-ketoprogesteron vom Schmelzpunkt 172,5 bis 175 C; [«]„ = 203° (Chloroform).
Analyse für C22H30O3:
Berechnet
gefunden
C 77,15, H 8,83;
C 77,32, H 8,47.
gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde darauf mit 600 ml Wasser verdünnt und sechsmal mit je 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Nach dem Umkristallisieren des Rückstandes aus Methanol erhielt man 1,56 g 5a-Oxy-6/f-methyl-allo-pregnan-3,ll,20-trion vom Schmelzpunkt 233 bis 244°C.
Die erhaltenen 1,56 g 5a-Oxy-6ß-methyl-allo-pregnan-3,ll,20-trion wurden in einer Mischung von 300 ml mit Methanol denaturiertem Äthanol und 15 ml 0,1 η-Natronlauge gelöst. Dann ließ man 20 Stunden unter Stickstoff stehen, säuerte mit Essigsäure an und dampfte unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Der Rückstand wurde in 150 ml Äther und 15 ml Wasser gelöst, der Äther abgetrennt, mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung gewaschen und dann eingedampft. Man erhielt 0,96 g rohes 6a-Methyl-l 1-ketoprogesteron. Durch Umkristallisieren des Rohproduktes aus Äthylacetat wurde reines 6a-Methyl-ll-ketoprogesteron vom Schmelzpunkt 160 bis 165° C gewonnen. [a]D = 241° (Chloroform).
Analyse für C22H311O3:
Berechnet ... C 77,15, H 8,83;
gefunden ... C 77,02, H 8,65.
g) 6a-Methyl-l 1-ketoprogesteron
aus 6/^-Methyl-l 1-ketoprogesteron
100 mg 6/i-Methyl-l 1-ketoprogesteron wurden in 18 ml absolutem, mit Methanol denaturiertem Äthanol gelöst. Zu dieser Lösung gab man 0,9 ml 0,1 n-Natronlauge in 18 ml des gleichen denaturierten Äthanols. Man ließ 18 Stunden stehen, säuerte mit Essigsäure an, engte zur Trockne ein und extrahierte dreimal mit je 10 ml Äther. Die Ätherextrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen und eingedampft. Der Rückstand wurde dreimal aus Äthylacetat umkristallisiert. Mari erhielt 21 mg 6a-Methyl-11-ketoprogesteron mit den unter f) angegebenen physikalischen Konstanten.
Die Behandlung von 6a-Methyl-l 1-ketoprogesteron mit Säure oder Base bewirkt keine Epimerisierung zum 6/^-Methyl-l 1-ketoprogesteron.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von 6-Methyllla-oxyprogesteron und von 6-Methyl-l 1-ketoprogesteron, dadurch gekennzeichnet, daß man nach an sich bekannten Methoden
    60
    0 6f/-Methyl-l 1-ketoprogesteron
    Eine Lösung von 2 g 5«,ll«-Dioxy-6/i-methyl-allopregnan-3,20-dion in 120 ml Essigsäure von 20 C wurde tropfenweise mit einer Lösung von 0,41 g Chromtrioxyd in 41 ml Essigsäure und 0.4 ml Wasser versetzt. Während der Zugabe und P/2 Stunden danach wurde die Temperatur auf 19 bis 23 C
    a) ein ll
    (alkylenketal), dessen Acylgruppe von einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen stammt und dessen Alkylengruppe nicht mehr als 8 Kohlenstoffatome enthält und die an den Sauerstoff gebundenen Kohlenstoffatome durch 2 oder 3 Kohlenstoffatome trennt, mit einer organischen Persäure behandelt,
    b) das erhaltene 5a,6a-Oxido-l la-acyloxy-allopregnan-3,20-dion-3,20-bis-(alkylenkctal) mit einem Methyl-Grignardreagenz umsetzt.
    9 10
    c) das gebildete 5a,ll«-Dioxy-6ß-methyl-allo- e) gegebenenfalls das erhaltene 6-Methylpregnan-3,20-dion-3,20-bis-(alkylenketal) mit 11 a-oxyprogesteron oxydiert oder die Oxyeiner verdünnten Säure hydrolysiert, dation vor der Dehydratisierung durchführt
    d) das erhaltene 5«,ll«-Dioxy-6/^-methyl-allo- und
    pregnan-3,20-dion mit einer Alkalimetall- 5 0 das erhaltene 6-Methyl-ll-ketoprogesteron
    base dehydratisiert, mit einer Alkalimetallbase isomerisiert.
    709 650 432 9. 67 Q Bundesdruckerei Berlin 109 624/250
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