CH620451A5 - - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Pregnan-Derivaten der Formel
50
Ri \
CHs
C=0
(I)
55
OR2
D
\
60
/
worin Ri den Methyl- oder Äthylrest und R2 einen Kohlenwasserstoffrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 17/5-Hydroxy-17a-äthinylsteroid der Formel
65
darstellen,
(II)
C=CH
3
620 451
worin Ri die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzt, in Gegenwart von Basen mittels Thionylchlorid in den Sulfitester der Formel in denen Ri den Methylrest oder Äthylrest und A die Gruppierungen
Rs
O-
Ri \/
C=CH
D
SO
(III)
in der Ri das gleiche wie in Formel I bedeutet, überführt und diesen dann in Gegenwart eines Quecksilber-II-salzes und Wasser mit einer Verbindung der Formel R2-OH umsetzt.
Die Sulfitester der Formel III, welche Zwischenprodukte des erfindungsgemässen Verfahrens sind, waren bisher noch nicht bekannt.
Als Kohlenwasserstoffreste Ra für die Pregnan-Derivate der Formel I kommen vorzugsweise Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in Betracht, die gewünschtenfalls durch einen Phenylrest substituiert sein können; beispielsweise genannt seien: der Alkyl-, Äthyl-, n-Propyl-, n-Butyl oder Benzylrest.
Insbesondere eignen sich zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens als Verbindungen der Formel R2-OH Methanol, Äthanol und Benzylalkohol.
Die als Ausgangsmaterial für das erfindungsgemässe Verfahren verwendeten 17/?-Hydroxy-äthinylsteroide der Formel II können in üblicher Weise substituiert sein. Als Substituen-ten seien beispielsweise genannt: verätherte oder veresterte Hydroxygruppen in 1-, 3-, 6- oder 11-Stellung, Ketogruppen ■ in der 3- oder 11-Stellung, Fluoratome in der 2-, 4-, 6- oder 9-Position, Methylgruppen in der 1-, 2- oder 6-Stellung oder Methylengruppen in der 1,2a-, 5—10a- oder 6,7a-Stellung. Ferner können die Ausgangsprodukte der Formel II einen aromatischen A-Ring oder aber Doppelbindungen beispielsweise in der 1-, 3-, 4-, 5(6)-, 5(10)- oder 9(11)-Stellung besitzen.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist eine Methode, um 17yS-Hydroxy-17a-äthinylsteroide in Pregnan-Derivate zu überführen. Derartige Methoden sind an sich bekannt (J. Amer. Chem. Soc. 89, 1967, 5505 sowie J. Org. Chem. 33, 1968, 3294). Für eine technische Herstellung von Pregnan-Derivaten sind diese Methoden aber nicht brauchbar, teils, weil zum Aufbau der Pregnan-Seitenkette zu viele Reaktionsschritte benötigt werden, teils deshalb, weil einzelne Reaktionsschritte für ein technisches Verfahren zu aufwendig sind.
Da das erfindungsgemässe Verfahren vorzugsweise im Rahmen der Steroid-Totalsynthese angewendet wird, sind bevorzugte Ausgangssubstanzen für dieses Verfahren solche 17ß-Hydroxy-17«-äthinylsteroide der Formel II, die sich ihrerseits mittels Totalsynthese herstellen lassen. Dies sind vorzugsweise die 17/3-Hydroxy-17 «-äthinylsteroide der Formel IV
OH
C=CH
(IV),
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
oder Rod bedeuten,
worin Rs ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe, R* und Rs jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Acylgruppe und Rs eine Alkyl- oder Acylgruppe darstellen.
Als Alkylreste R4, Rs oder Re kommen vorzugsweise Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in Frage, die gegebenenfalls durch einen Phenylrest substituiert sein können; beispielsweise genannt seien der Methyl-, Äthyl- oder Benzylrest.
Als Acylreste R4, Rs oder Re kommen vorzugsweise Reste von Carbonsäuren mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen in Betracht; beispielsweise genannt seien der Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl- oder Benzylrest.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist ein Zweistufenverfahren. In der ersten Stufe wird ein 17/3-Hydroxy- 17a-äthin-ylsteroid der Formel II mittels Thionylchlorid in Gegenwart einer Base in den Sulfitester der Formel III überführt.
Als Basen zur Durchführung der ersten Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens eignen sich insbesondere solche organischen Basen, die der experimentell arbeitende Fachmann üblicherweise auch als basische Katalysatoren für Veresterungsreaktionen mit Carbonsäurechloriden benutzt. Besonders geeignete Basen sind: Pyridin, Collidin, Lutidin, Chinolin oder Chinaldin.
Die organische Base kann zusätzlich noch mit einem organischen Lösungsmittel verdünnt werden. Als Lösungsmittel seien beispielsweise genannt: Methylenchlorid, Chloroform, Äthylenchlorid, Dioxan, Tetrahydrofuran, Benzol, To-luol, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd.
Zur Erzielung hoher Ausbeuten an Sulfitester der Formel III ist es zweckmässig, die Reaktion bei tiefer Temperatur, beispielsweise unterhalb von 0° C durchzuführen. Sehr gute Ausbeuten an Sulfitester können erzielt werden, wenn man die Reaktion bei einer Temperatur zwischen —20° C und — 80° C durchführt.
Dass bei der Umsetzung von 17/?-Hydroxy-17a-äthinyl-steroiden mit Thionylchlorid die Sulfitester der Formel III entstehen, war überraschend. Es ist nämlich bekannt, dass bei der Einwirkung von Thionylchlorid auf Steroide mit tertiären Hydroxylgruppen leicht Wasser abgespalten wird. Deshalb musste der Fachmann erwarten, dass man bei der Einwirkung von Thionylchlorid auf die 17/3-Hydroxy-17a-äthin-ylsteroide der Formel II die korrespondierenden 17-Äthinyl-A16-steroide und nicht die Sulfitester der Formel III erhalten würde.
In der zweiten Reaktionsstufe des erfindungsgemässen Verfahrens werden die Sulfitester der Formel III in Gegenwart eines Quecksilber-II-salzes und Wasser mit Verbindungen der Formel R2-OH umgesetzt.
Selbstverständlich kann man dem Reaktionsgemisch noch zusätzlich Lösungsmittel als Verdünnungsmittel zusetzen. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise polare aprotonische
620 451
4
Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxyd, Dioxan oder Tetrahydrofuran.
Als Quecksilber-II-salze für die zweite Reaktionsstufe des erfindungsgemässen Verfahrens eignen sich insbesondere Quecksilber-II-salze organischer Carbonsäuren; beispielsweise genannt seinen Quecksilber-II-formiat oder Quecksil-ber-II-acetat.
Die zweite Reaktionsstufe des erfindungsgemässen Verfahrens kann man bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur durchführen, vorzugsweise arbeitet man bei einer Reaktionstemperatur zwischen 0° C und 100° C. Der Reaktionsablauf der zweiten Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens ist überraschend. Es ist dem Fachmann zwar bekannt, dass man bei der Umsetzung von Acetylenverbindun-gen mit Wasser, Alkoholen oder Säuren in Gegenwart von Quecksilber-II-salzen die entsprechenden Ketone darstellen kann; es war aber nicht vorhersehbar, dass die 17/3-ständige Hydroxylgruppe und die 17a-ständige Seitenkette der Sulfitester der Formel III im Verlauf der Umsetzung Inversion erleiden würden und sich die gewünschten Pregnan-Derivate mit /j-ständiger Seitenkette bilden.
Da man mit Hilfe des erfindungsgemässen Verfahrens aus 17-Oxoandrostanen und 17-Oxoöstranen mittels einer technisch leicht durchführbaren dreistufigen Synthese Pregnan-Derivate herstellen kann, ist dieses Verfahren insbesondere ein. wertvoller Beitrag zur Totalsynthese von Pregnan-Verbindungen, beispielsweise von gestagen wirksamen 17a-Hydroxyprogesteron-Derivaten wie 17a-Hydroxyprogesteron-capronat, 17a-Hydroxy-19-nor-progesteron-capronat oder Chlormadinon oder von antiphlogistisch wirksamen Corti-coiden wie Hydrocortison, Prednisolon, Triamcinolon oder Dexamethason.
Beispiel 1
40 g 17/j-Hydroxy-17a-äthinyl-4-androsten-3-on werden in 400 ml Methylenchlorid und 1500 ml Pyridin gelöst. Man kühlt die Lösung auf — 60° C ab und tropft langsam 40 ml Thionylchlorid zu. Nach 1 Stunde bei — 60° C wird das Reaktionsprodukt in Wasser gefällt und anschliessend in Methylenchlorid aufgenommen. Die organische Phase wäscht man nacheinander mit verdünnter Salzsäure, Wasser, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser, trocknet sie mit Natriumsulfat und engt sie im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird zerrieben und 1 Stunde mit 11 Essigester ausgekocht. Man lässt die Suspension erkalten, filtriert den Niederschlag ab, kristallisiert ihn aus Äthanol um und erhält 36 g Bis-(3-oxo-17a-äthinyl-4-androsten-17ß-yl)-sulfit mit dem Schmelzpunkt 203—204° C (Zersetzung).
Beispiel 2
2 g 3/;i-Acetoxy-18-methyl-17a-äthinyl-5/j,19-cyclo-andro-stan-17/j-ol (Schmelzpunkt 140—142° C) werden in 40 ml Methylenchlorid und 40 ml Pyridin gelöst und bei — 50° C mit 2 ml Thionylchlorid versetzt. Nach 30 Minuten bei —50° Celsius fällt man das Reaktionsprodukt in Wasser und nimmt es in Methylenchlorid auf. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Den Verdampfungsrückstand chromatographiert man an 100 g Kieselgel und erhält nach Gradientenelution mit Hexan / 25 % Essigester, 1,79 g Bis-(3/?-acetoxy-18-methyl-17a-äthinyl-5/)\19-cyclo-andro-stan-17/i-yl)-sulfit. Nach Kristallisation aus Hexan/Aceton schmilzt die Verbindung bei 178—179° C (Zersetzung).
Beispiel 3
In 50 ml absolutem Tetrahydrofuran und 250 ml Pyridin werden 5 g 17/>-Hydroxy-17a-äthinyl-4-östren-3-on gelöst und bei — 60° C mit 5 ml Thionylchlorid versetzt. Nach 1 Stunde bei — 60 ~ C wird das Reaktionsprodukt in Eiswasser gefällt und in Methylenchlorid aufgenommen. Man wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet sie anschliessend über Natriumsulfat und verdampft im Vakuum das Lösungsmittel. Der erhaltene Rückstand wird an 200 g Kieselgel chromatographiert. Nach Gradientenelution mit Hexan / 25 o/o Essigester und Kristallisation aus Essigester erhält man 1,2 g Bis-(3-oxo-17a-äthinyl-4-östren-17/j-yl)-sulfit mit dem Schmelzpunkt 188—189° C (Zersetzung).
Beispiel 4
20 g 17/j-Hydroxy-18-methyI-17«-äthinyl-4-östren-3-on werden in 200 ml Methylenchlorid und 750 ml Pyridin aufgenommen und die Lösung auf — 70° C abgekühlt. Innerhalb von 30 Minuten tropft man 20 ml Thionylchlorid hinzu. Nach 90 Minuten bei —70° C wird das Reaktionsprodukt in Eiswasser gefällt und in Methylenchlorid aufgenommen. Man wäscht die organische Phase nacheinander mit verdünnter Salzsäure, Wasser, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und engt sie im Vakuum zur Trockne ein. Der Verdampfungsrückstand wird an Silicagel chromatographiert. Nach Gradientenelution mit Hexan / 30 % Essigester erhält man 15 g Bis-(3-oxo-18-methyl-17a-äthinyl-4-östren-17ß-yl)-sulfit.
Aus Diisopropyläther/Methylenchlorid: Schmelzpunkt 163 bis 164° C (Zersetzung).
Aus Äthanol: Schmelzpunkt 156—157° C (Zersetzung).
Beispiel 5
6 g 3-Acetoxy-17a-äthinyl-l,3,5(10)-östratrien-17/?-ol werden in 225 ml Pyridin und 60 ml Methylenchlorid bei — 70° C mit 6 ml Thionylchlorid versetzt. Nach 1 Stunde bei — 70° C wird das Reaktionsprodukt in Eiswasser gefällt. Man wäscht die Lösung nacheinander mit verdünnter Salzsäure, Wasser, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser, trocknet sie mit Natriumsulfat und engt sie im Vakuum zur Trockne ein. Nach Umkristallisation aus Äthanol erhält man 3,5 g Bis-(3-acetoxy-17«-äthinyl-l,3,5(10)-östratrien-17/J-yl)-sulfit mit dem Schmelzpunkt 184—185° Celsius.
Beispiel 6
670 mg Bis-(3-oxo-17a-äthinyl-4-androsten-17/J-yl)-sulfit werden in 350 ml Methanol gelöst und die Lösung bei Raumtemperatur mit 3 ml Wasser und 638 mg Quecksilber-II-ace-tat versetzt. Nach 16 Stunden bei Raumtemperatur fällt man das Quecksilber mit wässriger Natriumsulfidlösung, filtriert das entstandene Quecksilbersulfid über Celite ab und nimmt das Reaktionsprodukt in Methylenchlorid auf. Die organische Phase wird dreimal mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Kristallisation des Verdampfungsrückstandes aus Hexan/Aceton erhält man 525 mg 17a-Methoxy-4-pregnen-3,20-dion mit dem Schmelzpunkt 205—207° C.
Beispiel 7
10 g 17/)-Hydroxv-18-methyl-l 7«-äthinyl-4-androsten-3-on werden, wie in Beispiel 1 beschrieben, in 100 ml Methylenchlorid und 100 ml Pyridin mit 10 ml Thionylchlorid bei — 60° C umgesetzt.
Nach Aufbereiten des Reaktionsgemisches und Umkristallisation am Äthanol erhält man 7,8 g Bis-(3-oxo-18-methyl-17 «-äthinyl-4-androsten-17 fi-yl )-sulf it.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5
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Beispiel 8 Nach Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erhält man
1,1 g Bis-(3-oxo-17a-äthinyl-4-östren-17/?-yl)-sulfit wer- das 17a-Benzyloxy-19-nor-4-pregnen-3,20-dion als farbloses den mit 20 ml Benzylalkohol, 2,1 g Quecksilber-II-acetat und Öl. [s]240 = 15 200.
8 ml Wasser versetzt und in einer Stickstoffatmosphäre 20
Stunden lang auf 30° C erhitzt. 5
M
Claims (14)
- 620 451PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Pregnan-Derivaten der FormelCHs(I)OR2worin Ri einen Methyl- oder Äthylrest und R2 einen Kohlen-wasserstoffrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 17ß-Hy droxy-17a-äthinylsteroid der FormelRl C=CH(II)worin Ri die gleiche Bedeutung hat wie in Formel I besitzt, in Gegenwart von Basen mittels Thionylchlorid in den Sulfitester der FormelO-Ri\C=CHD/SO(III)CH(IV),verwendet, worin A die Gruppierungen Rs101520in der Ri das gleiche wie in Formel I bedeutet, überführt und diesen dann in Gegenwart eines Quecksilber-II-salzes und Wasser mit einer Verbindung der Formel R2-OH umsetzt.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsprodukte 17/5-Hydroxy-17a-äthinyl-steroide der Formel IIOHin denen R8 ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe, R4 und Re ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe oder eine Acylgruppe und R5 eine Alkylgruppe oder Acylgruppe darstellen.
- 3. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der Formel R2-OH Methanol oder Äthanol verwendet.
- 4. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der Formel R2-OH Ben-zylalkohol verwendet.
- 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Base Pyridin verwendet.
- 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei —30° C bis —70° C durchführt.
- 7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Quecksilber-II-salz Quecksilber-II-formiat oder Quecksilber-II-acetat verwendet.
- 8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in der ersten Stufe den Sulfitester Bis-(3-acetoxy-17/j-äthinyl-l,3,5(10)-östratrien-17a-yl)-sulfit herstellt.
- 9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in der ersten Stufe den Sulfitester Bis-(3-oxo-18-25 methyl-17a-äthinyl-4-östren-17/?-yl)-sulfit herstellt.
- 10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in der ersten Stufe den Sulfitester Bis-(3-oxo-17«-äthinyl-4-östren-17 /?-yl)-sulfit herstellt.
- 11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in der ersten Stufe den Sulfitester Bis-(3/?-acetoxy-18-methyl-17a-äthinyl-5/?,19-cycloandrostan-17y5-yl)-sulfit herstellt.
- 12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in der ersten Stufe den Sulfitester Bis-(3-oxo-17 a-äthinyl-4-androsten-17 /?-yl)-sulfit herstellt.
- 13. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in der ersten Stufe den Sulfitester Bis-(3-oxo-18-methyl-17a-äthinyl-4-androsten-17/3-yl)-sulfit herstellt.
- 14. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 17a-Benzyloxy-19-nor-4-pregnen-3,20-dion herstellt.30354045
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |