DE2023122C3 - Verfahren zur Herstellung von Pregnen-Derivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Pregnen-Derivaten

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DE2023122C3
DE2023122C3 DE2023122A DE2023122A DE2023122C3 DE 2023122 C3 DE2023122 C3 DE 2023122C3 DE 2023122 A DE2023122 A DE 2023122A DE 2023122 A DE2023122 A DE 2023122A DE 2023122 C3 DE2023122 C3 DE 2023122C3
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Description

-OR2
(D
worin Ri einen Methyl- oder Äthylrest und R2 einen Methyl-, Äthyl-, Formyl- oder Acetylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein l7/?-Hydroxy-17«-äthinyIsteroid der allgemeinen Teüfarmel II
OH
D
(II)
worin Ri die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzt, in Gegenwart von Basen mittels Thionylchlorid in die Sulfitester der allgemeinen Teilformel III
R, O
R6O
oder
R7O
darstellen, in denen R4 ein Wasserstofi^tom oder eine Methylgruppe und R5, R6 und R7 jeweils eine Alkyl- oder Acylgruppe bedeuten.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2. dadurch gekennzeichnet, daß man als organische Base Pyridin verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei —30°C bis -700C durchführt
5. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Quecksilber-! l-salze Quecksilber-ll-formiat oder Quecksilber-II-acetat verwendet.
O-
C=CH
SO
(III)
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Pregnan-Derivaten der allgemeinen Teilformel I
in der Ri das gleiche wie in Formel I bedeutet, überführt und diesen dann in Gegenwart von Quecksilber-11-salzen mit einem Reagens der allgemeinen Formel R2OH, worin R2 einen Methyl-, Äthyl-, Formyl- oder Acetylrest darstellt, umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsprodukte 17/?-Hydroxy-17«-äthinylsteroide der allgemeinen Teilformel IV
OH
Ri
(IV)
C=O
OR2
worin Ri einen Methyl- oder Äthylrest und R2 einen Methyl-, Äthyl-, Formyl- oder Acetylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 170-Hydroxy-17a-äthiny!steroid der allgemeinen Teilformel II
OH
verwendet, worin R1 einen MethyU oder Äthylrest, und A die Gruppierungen
C = CH
worin Rj die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzt, in Gegenwart von Basen mittels Thionylchlorid in die
0(\ 9 3 1 99
Sulfitester der allgemeinen Teilformel III
Γ ο-
:=CH
SO
(ΙΠ)
= CH
(IV)
R6O
ίο
in der Ri das gleiche wie in Formel I bedeutet, Oberführt und diesen dann in Gegenwart von QueJcsilber-JI-salzen mit einem Reagens der allgemeinen Formel R2OH, worin R2 einen Methyl-, Äthyl-, Formyl- oder Acetylres t darstellt, umsetzt.
Die als Ausgangsmaterial für das erfindungsgemäßii Verfahren verwendeten 17/J-Hydroxy-I7a-äthiny]-steroide der allgemeinen Teilformel II können in üblicher Weise subsii'uiert sein. Als Substituenten seien beispielsweise geii^uint: verätherte oder veresterte Hydroxygruppen in 1-, 3-, 6- oder 11-Stellung, KetC'-gruppen in der 3- oder 11-Stellung, Fluoratome in der 2-, 4-, 6- oder 9-Position, Methylgruppen in der 1-, 2- oder 6-SteIIung oder Methylengruppen in der 1,2«-, 5,10a- oder 6,7«-SteIIung. Ferner können die Ausgangs produkte der Teilformel II einen aromatischen A-Ring oder aber Doppelbindungen beispielsweise in der t-, 3-, 4-, 5(6)-, 5(10)- oder 9(U)-Stel!ung besitzen.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist eine Methode, um \7ß-Hydroxy-17-x-äthinylsteroide in Pregnan-Derivate zu überführen. Derartige Methoden sind an sich bekannt (J. Amer.Chem. Soc. 89, 1^67. 5505 sowie J. Org. Chem. 33, 1968, 3294). Fur cine technische Herstellung von Pregnan-Derivaten sind uese Methoden iber nicht brauchbar, teils, weil zum Aufbau der Pregnan-Seitenkette zu viele Reaktionsschritte benötigt werden, teils deshalb, weil einzelne Reaktionsschritte für ein technisches Verfahren zu aufwendig sind.
Das das erfindungsgemäße Verfahren vorzugsweise: im Rahmen der Steroid-Totalsynthese angewendet wird, sind bevorzugte Ausgangssubstanzen für dieses Verfahren solche 17/?-Hydroxy-17a-äthinyIsteroide der tllgemeinen Formel II, die sich ihrerseits mittels Total synthese herstellen lassen. Dies sind insbesondere die 17^-Hydroxy-17a-äthinylsteroide der allgemeinen Formel IV
in denen R1 einen Methyl- oder Äthylrest und A die Gruppierungen
R7O
bedeuten, worin Rt ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und Rs, Rs und R7 jeweils eine Alkyl- oder Acylgruppe darstellen.
Das erfindungEgemäße Verfahren ist ein Zweistufenverfahren. In der ersten Stufe wird ein 170-Hydraxy-17öc-äthinylsteroid der allgemeinen Teilformel II mittels Thionylchlorid in Gegenwart einer Base in den Sulfitester der allgemeinen Teilformel III überführt
Als Basen zur Durchführung der ersten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens eignen sich solche organischen Basen, die der experimentell arbeitende Fachmann üblicherweise auch als basische Katalysatoren für Veresterungsreaktionen mit Carbonsäurechloriden benutzt Besonders geeignete Basen sind: Pyridin, Collidin, Lutidin, Chinolin oder Chinaldin.
Die organische Base kann zusätzlich noch mit einem organischen Lösungsmittel verdünnt werden. Als Lösungsmittel seinen beispielsweise genannt: Methylenchlorid, Chloroform, Äthylenchlorid, Dioxan, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd.
Zur Erzielung hoher Ausbeuten an Sulfitester der allgemeinen Teilformel III ist es zweckmäßig, die Reaktion bei tiefer Temperatur, beispielsweise unterhalb von 00C durchzuführen. Sehr gute Ausbeuten an Sulfitester können erzielt werden, wenn man die Reaktion bei einer Temperatur zwischen — 21"10C und — 8O0C durchführt
Daß bei der Umsetzung von 17j3-Hydroxy-17«-äthinylsteroiden mit Thionylchlorid die Sulfitester der allgemeinen Teilformel III entstehen, war überraschend. Es ist nämlich bekannt daß bei der Einwirkung von Thionylchlorid auf Steroide mit tertiären Hydroxylgruppen leicht Wasser abgespalten wird. Deshalb mußte der Fachmann erwarten, daß man bei der Einwirkung von Thionylchlorid auf die 17ß-Hydroxy-17&-äthinylsteroide der Teilformel Il die korrespondierenden 17-Äthinylzl!6-steroide und nicht die Sujfitester der Teilformel III erhalten würde.
Da der erste Reaktionsschritt des erfindungsgemäßen Verfahrens chemisch eigenartig ist, wird für diesen Reaktionsschritt Elementenschutz beansprucht
In der zweiten Reaktionsstufe des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die Sulfitester der allgemeinen Teilformel III in Gegenwart von Quecksilber-II-salzen mit Methanol, Äthanol, Ameisensäure oder Essigsäure umgesetzt
Selbstverständlich kann man dem Reaktionsgemisch noch zusätzlich Lösungsmittel als Verdünnungsmittel zusetzen. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise polare aprotonische Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxyd, Dioxan oder Tetrahydrofuran.
Als Quecksilber-ll-salze für die zweite Reaktionsstufe des ei'findungsgemäßen Verfahrens eignen sich insbesondere Quecksilber-II-salze organischer Carbon-
säuren; beispielsweise genannt seien Quecksilber-II-formiat oder Quecksilber-II-acetat Wenn man für den zweiten Reaktionsschritt Carbonsäuren verwendet, so kann man die Quecksüber-II-salze dadurch herstellen, daß man Quecksilber-II-oxyd mit den verwendeten Carbonsäuren umsetzt
Die zweite Reaktionsstufe des erfindungsgemäßen Verfahrens kann man bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur durchführen, vorzugsweise arbeitet man bei einer Reaktionstemperatur zwischen 00C und 100° C Der Reaktionsablauf der zweiten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens ist überraschend. Es ist dem Fachmann zwar bekannt, daß man bei der Umsetzung von Acetylenverbindungen mit Wasser, Alkoholen oder Säuren in Gegenwart von Quecksilber-H-salzen die entsprechenden Ketone darstellen kann; es war aber nicht vorhersehbar, daß die 17/?-ständige Hydroxylgruppe und die 17a-ständige Seitenkette der Sulfitester der Teilformel III im Verlauf der Umsetzung Inversion erleiden wurden und sich die gewünschten Pregnan-Derivate mit ^-ständiger Seitenkette bilden.
Da man mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens aus 17-Oxoandrostanen und 17-Oxoöstranen mittels einer technisch leicht durchführbaren dreistufigen Synthese Pregnan-Derivate hersteilen kann, ist dieses Verfahren insbesondere ein wertvoller Beitrag zur Totalsynthese von Pregnan-Verbindungen, beispielsweise von gestagen wirksamen 17oc-Hydroxyprogesteron-Derivaten wie Rcc-Hydroxyprogesteroncapronat, ^«-Hydroxy-lii-nor-progesteron-capronat oder Chlormadinon oder von antiphlogistisch wi-ksamen Corticoiden wie Hydrocortison, Prednisolon, Triamcinolon oder Dexamethason.
Beispiel 1
40 g 17/2-Hydroxy-17«-äthinyl-4-androsten-3-on werden in 40OmI Methylenchlorid und 1500 ml Pyridin gelöst. Man kühlt die Lösung auf -60cC ab und tropft langsam 40 ml Thionylchlorid zu. Nach 1 Stunde bei -6O0C wird das Reaktionsprodukt in Wasser gefällt und anschließend in Methylenchlorid aufgenommen. Die organische Phase wäscht man nacheinander mit verdünnter Salzsäure, Wasser, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösiing und Wasser, trocknet sie mit Natriumsulfat und engt sie im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird zerrieben und 1 Stunde mil I I Essigester ausgekocht Man läßt die Suspension erkalten, filtriert den Niederschlag ab, kristallisiert ihn aus Äthanol um und erhält 36 g Bis-(3-oxo-17a-äthinyl-4-androsten-l 7j3-yl)-sulfit mit dem Schmelzpunkt 203 bis 2040C (Zersetzung).
Beispiel 2
2 g Sy^y
androstan-17/?-oI (Schmelzpunkt 140—142°C) werden in 40 ml Methylenchlorid und 40 ml Pyridin gelöst und bei -500C mit 2 ml Thionylchlorid versetzt Nach 30 Minuten bei -500C fällt man das Reaktionsprodukt in Wasser und nimmt es in Methylenchlorid auf. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet urid im Vakuum zur Trockne eingedampft Den Verdampfungsrückstand Chromatographien man an 100 g Kieseigel und erhält nach Gradientenelution mit Hexan/25*^ Essigester 1,79 g Bis-(3/f-aceloxy* 18-methyI- i 7«-äthinyl-5j?,l 9-cyclö-androstan-170-yl)-·
sulfit Nach Kristallisation aus Hexan/Äceton schmilzt die Verbindung bei 178—179°C (Zersetzung).
Beispiel 3
In 5OmI absolutem Tetrahydrofuran und 250 ml Pyridin werden 5 g n/J-Hydroxy-iya-äthinyM-östren-3-on gelöst und bei -600C mit !5 ml Thionylchlorid versetzt Nach 1 Stunde bei -600C wird das Reaktionsprodukt in Eiswasser gefällt und in Methylenchlorid aufgenommen. Man wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet sie anschließend über Natriumsulfat und verdampft im Vakuum das !lösungsmittel. Der erhaltene Rückstand wird an 200 g SLieselgel chromatographiert Nach Gradientenelution mit Hexan/25% Essigester und Kristallisation aus Essigester erhält man 1,2 g Bis-(3-oxo-17a-äthinyl-4-östrein-17/?-yl)-suIfit mit dem Schmelzpunkt 188—189° C (Zersetzung).
Beispiel 4
20 g ^ß-Hydroxy-ie-methyl-^ix-äthinyM-östren-3-on werden in 20OmI Meth>.öichlorid und 750 ml Pyridin aufgenommen und die Lösun& auf - 700C abgekühlt Innerhalb von 30 Minuten tropft man 20 ml Thionylchlorid hinzu. Nach 90 Minuten bei -700C wird das Reaktionsprodukt in Eiswasser gefällt und in Methy.'inchlorid aufgenommen. Man wäscht die organische Phase nacheinander mit verdünnter Salzsäure, Wasser, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und engt sie im Vakuum zur Trockne ein. Der Veraajnpfungsrückstand wird an Silicagel Chromatographien. Nach Gradientenelution mit Hexan/30% Essigester enthält man 15 g Bis-(3-oxo-18-methyl-17a-äthin yl-4-östren-17/?-yl)-sulfit
Aus Diisopropyläther/Methylenchlorid: Schmelzpunkt 163 -164° C (Zersetzung).
Aus Äthanol: Schmelzpunkt 15<>—157°C (Zersetzung).
Beispiel 5
6 g 3-Acetoxy-17«-äthinyl-135(10l)-östratnen-17j3-ol werden in 225 ml Pyridin und 60 ml Methylenchlorid bei — 700C mit 6 ml Thionylchlorid versetzt Nach 1 Stunde bei — 700C wird das Reaktionsprcdukt in Eiswasser gefällt Man wäscht die Lösung nacheinander mit verdünnter Salzsäure, Wasser, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser, trocknet sie mit Natriumsulfat und engt sie im Vakuum zur Trockne ein. Nach Umkristallisation aus Äthanol erhält man 3,5 g Bis-(3-acetoxy- '■ 7«-äthinyl-1,3,5(10)-östratrien-17j?-yl)-sulfit mit dem Schmelzpunkt 184 -1155° C.
Beispiel 6
670 mg Bis (3-oxo-17a-äthinyl-4-andr DSten-17j3-yI)-sulfit werden in 350 ml Methanol gelöst und die Lösung bei Raumtemperatur mit 3 ml Wasser und 638 mg Quecksilber-il-acetat versetzt Nach 16 Stunden bei Raumtemperatur fällt man das Quecksilber mit wäßriger Natriumsulfidlösung, filtriert das entstandene Quecksilbcrsulfid Ober Celite ab und nimmt das Reaktionsprodukt in Methylenchlorid auf. Die organische Phase wird dreimal mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt Nach Kristallisation des Verdampfungsrückstandes aus Hexan/Aceton erhält man 525 mg 17a-Methöxy-4-pregnen-3,20-dion mit dem Schmelzpunkt 205 bis 2070C.
45
50
Beispiel 7
3,35 g Bis-(3-oxo-17a'äthinyl-4-androsten-17j3-yl)-sulfit werden in 200 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid und 400 ml Eisessig gelöst und mit 3,2 g Quecksilber-II-acetat und 2 ml Wasser versetzt. Nach 16 Stunden bei Raumtemperatur fällt man das Quecksilber mit wäßriger Natriumsulfidlösung und filtriert den entstandenen Quecksilbersulfidniederschlag über Celite ab (oder man stellt die Reaktionslösung mit wäßriger Natronlauge auf pH 10 ein und bindet das Quecksilber mit Komplexon). Das Reaktionsprodukt wird in Methylenchlorid aufgenommen und die organische Phase dreimal mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Den Verdampfungsrückstand chromatographiert man an 300 g Kieselgel und erhält nach Gradientenelution mit Hexan/50% Essigester 1,0 g 17«-Acetoxyprogesteron.
Aus Hexan/Äcetön: schmelzpunkt 237—24O1C.
Beispiel 8
50 mg gelbes Quecksilberoxid werden in 5 ml 85%ige Ameisensäure gelöst und mit 1 g Bis-p
methyl-Ua-äthinyl-SjS.O-cyclo-androstan-^^ylJ-sulfit in 5 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nach 16 Stunden bei Raumtemperatur fällt man das Reaktionsprodükl mit Wasser und nimmt es in Methylenchlorid i.uf. Die
5 organische Phase wird mit Wasser und wäßri.jer Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man Chromatographien den Rückstand an» 100 g Kieselgel und erhält nach Gradientenelution mit Hexan/30% Essigester 0,3 g l/a-Formyloxy-.ijS-acetoxy-18-methyl-5ß,19-cyclo-pregnan-20-on.
Aus Hexan/Acetoni Schmelzpunkt 225—229"C.
Beispiel 9
10 g 17j3-Hydroxy-18-methyl-17«-äthinyl-'i!-androsten-3-on werden, wie in Beispiel 1 beschrieben^ in iöörn'i rweinyiencniofid und ί Off mi Fyfidin mit IG fni Thionylchlorid bei -6O0C umgeseizU
Nach Aufbereiten des Reaktionsgemisches und Umkristallisation am Äthanol erhält man 7,8 g Bis-(3-oxo-18-methyl-17a-äthinyl-4-androsten-17j9-yl)-sulfit.f

Claims (1)

Of\ Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von Pregnan-Derivaten der allgemeinen Teilformel I
CH3
C=O
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