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Verfahren zur Herstellung von Steroidestern
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vorliegen.
Die Herstellung von Nicotinsäureestern des Cortisons, Hydrocortisons, Prednisons und Prednisolons ist bereits aus denMonatsheften für Chemie 92 [1961], S. 672-76, bekannt. Sie erfolgt nach an sich bekannten Veresterungsverfahren, vorzugsweise durch Umsetzung der Steroidalkohole mit den entsprechenden Säurehalogeniden oder Säureanhydriden. Nach den gleichen Veresterungsverfahren kann gemäss einem nicht vorveröffentlichten Vorschlag unter anderem zur Herstellung von Estern des 9a-Fluor-hydrocortisons, Dexamethasons und Triamcinolons mit Pyridin- und Picolincarbonsäuren vorgegangen werden.
Bei diesen bekannten Verfahren muss jedoch zunächst in einer eigenen Reaktionsstufe ein reaktionsfähiges Derivat einer Pyridincarbonsäure, einer Pyridylessigsäure oder einer Pyridylglyoxylsäure, also einer Säure der allgemeinen Formel :
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C-C-Bindungi tionsfähigen Derivaten praktisch überhaupt unmöglich. Steroidester dieser Säuren konnten daher nach den bekannten Verfahren nur durch die wesentlich umständlichere Umsetzung eines 21-Halogensteroids mit einem Salz der betreffenden Säure erhalten werden.
Bei verschiedenen träge reagierenden Steroidalkoholen, beispielsweise Cortison oder Prednison, wa- ren zudem bei den bekannten Veresterungsverfahren schärfere Bedingungen erforderlich, beispielsweise
Umsetzung in Gegenwart von Phosphoroxychlorid oder Anhydridschmelze. Unter diesen Bedingungen kommt es bei den empfindlichen Corticosteroiden zur Bildung von Nebenprodukten, die nur schwer wieder entfernt werden können.
Überraschenderweise konnte nun festgestellt werden, dass sich alle Ester der oben angeführten allge- meinen Formel bei Zimmertemperatur in einem Reaktionsgang und in Ausbeuten bis zu 80% und darüber erhalten lassen, wenn man Steroidalkohole der Formel
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in der R,R,R, X und Y die angeführte Bedeutung besitzen, mit einer Säure der Formel II mit Hilfe des N, N'-Thionyldiimidazols verestert. Dieses neuartige Verfahren, das auf dem Gebiet der Steroidchemie noch nicht angewendet wurde, verläuft als Eintopfverfahren nach folgendem Reaktionsschema :
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In diesen Formeln besitzen die Reste R,,R,R, X, Y und Z die oben angeführte Bedeutung.
Die Umsetzung erfolgt bei Zimmertemperatur vorteilhaft in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in Tetrahydrofuran, da dieses die günstigsten Lösungseigenschaften besitzt. Zunächst werden 4 Mole Imidazol mit einem Mol Thionylchlorid bei Zimmertemperatur umgesetzt, das ausgefallene Imidazolhydrochlorid wird zweckmässig in einer inerten Gasatmosphäre abgesaugt, es kann jedoch auch zusammen mit dem nach beendeter Reaktion anfallenden Imidazol wiedergewonnen werden.
Zu der Lösung des gebildeten N, N'-Thionyldiimidazols wird nun eine Säure der Formel n zugefügt und das Gemisch bei Zimmertemperatur geschüttelt, nach etwa 1/2 h wird dann ein Steroidalkohol der Formel III hinzugefügt, das Gemisch wird dann vorzugsweise in Gegenwart eines Imidazolsalzes als Katalysator 10 - 24 h bei Zimmertemperatur geschüttelt. Die Säure und der Steroidalkohol werden vorzugsweise in äquimolaren Mengen eingesetzt, pro Mol der beiden Reaktionspartner werden 1 - 3 Mole des N, N'-Thio- nyldiimidazols, vorzugsweise 2,7 Mole, verwendet. Der Zeitpunkt der vollständigen Umsetzung lässt sich dünnschichtchromatographisch leicht bestimmen.
Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erfolgt sehr einfach in der Weise, dass das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Wasser verrieben wird, der gewünschte Ester fällt dann aus und wird abgenutscht und durch Umkristallisation gereinigt, aus dem wässerigen Filtrat lässt sich das eingesetzte Imidazol nahezu quantitativ rückgewinnen. Die Ausbeute am Reinprodukt beträgt durchschnittlich 60-8calo der Theorie und mehr.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen stellen wertvolle Heilmittel dar, insbesondere besitzen sie eine hohe antiphlogistische Wirksamkeit.
Die nachstehenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung, der Einfachheit halber wurden in ihnen folgende Trivialnamen verwendet :
Hydrocortison für 118, 17a, 21-Trihydroxypregn-4-en-3, 20-dion,
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21-Dihydroxy-pregna-1, 4-dien-3, l1, 20-trion,Triamcinolon für 9a-Fluor-118, 16a, 17a, 21-tetrahydroxy-pregna-l, 4-dien-3, 20-dion.
Beispiel l : Pyridin-2-carbonsäure- (hydrocortison-21')-ester.
Zu 1 g Imidazol, gelöst in 60 ml Tetrahydrofuran, werden 0,3 ml Thionylchlorid zugetropft. Das ausfallende Imidazolhydrochlorid wird unterSt1ckstoffatmosphäre abgesaugt und 0, 45 g trockene Pyridin-
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2-carbonsäuremertemperatur. Auf Grund des dünnschichtchromatographischen Nachweises war nach dieser Zeit die Reaktion beendet. Nach Einengen der Reaktionslösung im Rotationsverdampferwird der Rückstand mit Wasser verrieben, und nach Absaugen des ungelösten Anteiles kann dieser aus einem Gemisch Äthanol : Wasser umkristallisiert werden. Man erhält 0,5 g = 77, 6 weissen Ester.
Fp. 243-46 (Zers.).
Beispiel2 :Pyridin-3-carbonsäure-(hydrocartison-21')-ester.
Nach der gleichen Methode wie in Beispiel 1 erhält man nach 21stündigem Schütteln bei Zimmertemperatur und der oben beschriebenen Aufarbeitung 0, 6 g = 9eo weissen Ester vom Fp. 210-2120 (Zers.).
Beispiel3 :Pyridin-3-carbonsäure-(hydrocartison-21')-ester.
Nach der gleichen Methode wie in Beispiel 1 erhält man nach 20stündigem Schütteln bei Zimmertemperatur und der oben beschriebenen Aufarbeitung 0, 5 g = 77, zo Ester vom Fp. 235 - 2370 (Zers.).
Beispiel4 :Pyridin-3-carbonsäure-(hydrocartison-21')-ester.
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Zu 1 g Imidazol, gelöst in 60 ml Tetrahydrofuran, tropft man 0,27 ml Thionylchlorid. Das nach Abfiltrieren des Imidazolhydrochlorids in der Lösung verbleibende N, N'-Thionyldiimidazol wird mit 0, 55 g Pyridyl-S-glyoxylsäure und 0,5 g Hydrocortison wie unter Beispiel 1 beschrieben versetzt. Nach 6stündiger Reaktion und Aufarbeitung wie in Beispiel 1 erhält man 0, 4 g = 5ff1/0 Ester vom Fp. 209-2110 (Zers.
Beispiel5 :Pyridin-3-essigsäure-(hydrocartison-21')-ester.
1 g Imidazol, gelöst in Tetrahydrofuran, 0,27 ml Thionylchlorid, 0,5 g Pyridyl-3-essigsäure und 0, 5 g Hydrocortison werden wie unter Beispiel 1 umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 0, 55 g = 82, fJ1/0 Ester vom Fp. 236 - 2380 (Zers.).
Beispiel 6 : Pyridin-2-carbonsäure- (prednisolon-21')-ester.
1 g Imidazol, gelöst in Tetrahydrofuran, 0,27 ml Thionylchlorid, 0, 45 g Pyridin-2-carbonsäure und 0,5 g Prednisolon werden 6 h bei 40 und 28 h bei Zimmertemperatur wie unter Beispiel 1 umgesetzt und
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2 g Imidazol, gelöst in Tetrahydrofuran, 0, 54 ml Thionylchlorid, 0, 45 g Isonicotinsäure und 0, 5 g Prednisolon werden 56 h bei Zimmertemperatur wie unter Beispiel 1 umgesetzt und aufgearbeitet.
Fp. 240 - 2430 (Zers.).
Beispiel8 :Pyridin-3-essigsäure-(prednisolon-21')-ester.
1 g Imidazol, gelöst in Tetrahydrofuran, 0,27 ml Thionylchlorid, 0,5 g Pyridyl-3-essigsäure und 0, 5 g Prednisolon werden 16 h bei Zimmertemperatur wie unter Beispiel 1 umgesetzt und aufgearbeitet.
Fp. 239 - 2410 (Zers. ).
Beispiel9 :Pyridin-3-carbonsäure-(dexamethason-21')-ester.
0, 5 g Imidazol, gelöst in Tetrahydrofuran, 0, 14 ml Thionylchlorid, 0,12 g Pyridin-2-carbonsäure und 0,25 g Dexamethason werden 20 h bei 400 gehalten und wie unter Beispiel 1 aufgearbeitet.
Fp. 2540.
Beispiel10 :Pyridin-3-carbonsäure-(triaminolon-21')-ester.
C, 5gImidazol, gelöst in Tetrahydrofuran, 0, 14 ml Thionylchlorid, 0,23 g Pyridin-2-carbonsäure und 0, 25 g Triamcinolon werden 20 h bei 400 gehalten und wie unter Beispiel 1 aufgearbeitet.
Fp. 2070.
Beispiel11 :Pyridin-3-carbonsäure-(prednisolon-21')-ester.
0, 38 g Imidazol, gelöst in 45 ml Tetrahydrofuran, werden mit 0, 4 g Pyridin-3-carbonsäurechlorid versetzt. Nach Absaugen des gebildeten Imidazolhydrochlorids gibt man zu der Lösung, die N-Nicotinyl- - imidazolid enthält, 0, 5 g Prednisolon. Nach 16 h Zimmertemperatur wurde mit einer Lösung, bestehend aus 1 g Imidazol in Tetrahydrofuran, 0, 3 ml Thionylchlorid und 0, 45 g Nicotinsäure versetzt und weitere 60 h bei 400 gehalten. Aufarbeitung wie üblich ergibt den weissen Ester mit einer Ausbeute von 3 ? !/0 und Fp. 218 - 2210.
Beispiel12 :Pyridin-3-carbonsäure-(triamcinolon-16',17'-acetonid-21')-ester.
0, 5 g Imidazol, gelöst in trockenem Tetrahydrofuran, 0,14 ml Thionylchlorid, 0,24 g Pyridin- - 2-carbonsäure und 0,25 g Triamcinolon-16, 17-acetonid, werden wie bei der Herstellung von Pyridin- -2-carbonsäure-(hydrocortison-21')-ester zusammengegeben und nach acht Tagen wie üblich aufgearbeitet und aus Äthanol/Wasser umkristallisiert. Der weisse Ester fällt in einer Ausbeute von zo an und hat den Fp. 156 - 1610.
Beispiel13 :Pyridin-3-essigsäure-(dexamethason-21')-ester.
0, 5 g Imidazol, gelöst in trockenem Tetrahydrofuran, 0, 14 ml Thionylchlorid, 0, 25 g Pyridin- - 3-essigsäure und 0, 25 g Dexamethason werden wie bei der Herstellung von Pyridin-2-carbonsäure- (hy-
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te von 58, fJ1/0 vom Fp. 169 .
Beispiel16 :Pyridin-3-glyoxyläuree-(prednisolon-21')-ester.
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1 g Imidazol, gelöst in Tetrahydrofuran, 0, 27 ml Thionylchlorid, 0, 55 g Pyridyl-3-glyoxylsäure und 0,5 gPrednisolon werden wie bei der Darstellung von Pyridin-2-carbonsäure- (hydrocortison-21') -ester 16 h bei Zimmertemperatur umgesetzt und aufgearbeitet. Nach Umkristallisation aus wässerigem Äthanol erhält man den gewünschten Ester vom Fp. 2120 (Zers.).
B e i s p i e l 17: Pyridin-3-essigsäure-(9'α-fluorhydrocortison-21')-ester.
2 g Imidazol, gelöst in Tetrahydrofuran, 0,54 g Thionylchlorid, 0,5 g 9a-Fluorhydrocortison und 1 g Pyridyl-3-essigsäure werden 30 h bei 250 geschüttelt und wie bei der Herstellung von Pyridin-2-carbonsäure- (hydrocortison-21)- ester aufgearbeitet.
Fp. 1450. Ausbeute : 64%.
B e i s p i e l 18: Pyridin-3-essigsäure-(triamcinolon-16'α,17α-acetonid-21')-ester.
0, 43 g Triamcinolon-16fx, 17a-acetonid und 1 g Pyridyl-3-essigsäure werden analog der Darstellung in Beispiel 1 24 h bei Zimmertemperatur geschüttelt und wie üblich aufgearbeitet. Es ergeben sich 74% d. Th. des gewünschten Esters vom Fp. 2840.
Beispiel19 :Pyridin-3-carbonsäure-(dexamethason-21')-ester.
0, 25 g Dexamethason und 0, 13% Isonicotinsäure werden analog der Darstellung in Beispiel 1 24 h bei
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mit einem Fp. von 2570.
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