DE2113163B2 - 21-Ester von ungesättigten Fettsäuren des Dexa- und Betamethasons und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

21-Ester von ungesättigten Fettsäuren des Dexa- und Betamethasons und diese enthaltende Arzneimittel

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DE2113163B2
DE2113163B2 DE2113163A DE2113163A DE2113163B2 DE 2113163 B2 DE2113163 B2 DE 2113163B2 DE 2113163 A DE2113163 A DE 2113163A DE 2113163 A DE2113163 A DE 2113163A DE 2113163 B2 DE2113163 B2 DE 2113163B2
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Description

HO
OH
CH3
worin R für eine gesättigte oder ungesättigte niedere Alkylgruppe mit 8 oder 14 Kohlenstoffatomen steht; η die Werte von 3 oder 7 annehmen kann und die Lage des 16-CH3 « oder jl sein kann. 2. Arzneimittel mit entzündungs-, exsudations- und juckreizhemmender Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff eine Verbindung nach Anspruch 1 enthält.
Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Reihe von ungesättigten Dexa- und Betamethasonfcttsaurcestern mit einer erhöhten entzündungs-, exsudations- und juckreizhemmenden Wirkung.
Insbesondere umfaßt die Erfindung die Derivate, die man durch Veresterung der alkoholischen Gruppe in 21-Stellung der vorgenannten Cortisone mit ungesättigten höheren Fettsäuren mit doppelten, nicht kumulierten Bindungen erhält und die in der folgenden Formel erläutert sind:
Il
CH2OC-(CH2Jn-CH-CH-R C== O
HO
OH
Linolensäure CH2 - CH = CH -j
L-CH2 -CH-"CU-CH1
Arachidonsäure
worin R für eine gesättigte oder ungesättigte niedere Alkylgruppe mit 8 oder 14 Kohlenstoffatomen steht, /i die Werte von 3 oder 7 annehmen kann und die 16-CH,-Gruppe η oder /J sein kann.
Die vorzugsweise für die Veresterung verwandten ungesättigten Fettsäuren sind:
Oleinsäure
[„ = 7; R = -(CH2J7CH.,]
Linolsäure
Pi = 7; R = —CH2-CH-CH-(CH2)4 —CH.,] Γι» = 7: R =
Bekanntlich ist die antiinflammatorischc Wirkung eines corlicoiden topischen Mittels durch die Art des in Position "Ί gebundenen Säurerestes beeinflußt; ferner wird der lipophile Charakter der Steroide durch das Vorhandensein von aliphatischen Ketten mit hohem Molekulargewicht in derselben Position cr-
°Es wurde nun überraschenderweise geiunden. daß d-is' Vorhandensein von aliphatischen Ketten mit hohem Molekulargewicht, die eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten, wie diejenigen, die man durch Veresterung der alkoholischen Gruppe in 21-^tellun« mit Olein-, Linol-, Lmolen- und ArachidonsäurciT erhalten kann, den Curtison-Estcrn der vorliegenden Erfindung neue und unerwartete Eigenschaften verleiht. Und zwar wurde gefunden, daß. während die von gesättigten Säuren mit derselben Anzahl Kohlenstoffatomen (z.B. Stearinsäure) gewonnenen Ester als kristalline, Teste Stoffe auftreten, die aus den vorgenannten ungesättigten Sauren gewonnenen Ester als weiche öle oder Fette erscheinen. Dieses Wesen der Produkte der vorliegenden Eri.ndune hat günstisc Rückwirkungen, sei es auf die Oberflächenpenetration, sei es auf die Verlängerung (Verzö"crungseffckt) der symptomatischen lokalen Wirkung des Arzneimittels. Es stellte sich heraus, daß die Oberflächenpenetration sogar ohne die Vchikcltatigkeit der üblichen Trägermittel möglich ist. auch wenn das Vorhandensein der letzteren in jedem Fall vorteilhaft ist. vor allem aus praktischen Gründen der Verabreichung. ..
Zu beachten ist auch der sogenannte »Ver/.ogerungseffekt«. den die Cortison-Estcr der Erfindung darbieten durch den der cortisonische Teil langsam und allmählich durch Hydrolyse der Esterbindung befreit wird und damit erlaubt, die therapeutische Wirkungsdauer zu graduieren und zu verlängern.
Diese Eigenschaften, vereint mit der Abwesenheit von Nebenwirkungen dank des Fehlens einer systemischen Wirkune. verleihen den vorliegenden Dcxa- und Betamctruuonestern einen höheren Wert der ortlichen antiinilammatorischcn Wirkung.
Die Verabreichung der neuen Verbindungen der Erfindung kann vorzugsweise auf topischem Weg erfolgen, indem man die Verbindungen allein oder vermischt mit zweckmäßigen Trägermitteln und/oder mit anderen biologisch aktiven Mischungen verwendet. Die neuen Ester der vorliegenden Erfindung werden, ausgehend von Dexa- oder Betamethason und von ungesättigten Fettsäuren mit einer Kette von 18 bis 20 Kohlenstoffatomen, die eine bis vier Doppelbindungen enthalten, insbesondere Oleinsäure, Linolsäure. Linolensäure und Arachidonsäure, hergestellt. Für die Veresterung wird ein geeigneter aktiver Dexa- oder Betamethasonester, z. B. das 21-Mcsylat, 6s mit einer ungefähr äquimolaren Menge des Alkalisalzes der vorgewählten Säure umgesetzt. Die Reaktion erfolgt vorteilhafterweise in einem aprotischcn Lösungsmittel wie Dimethylformamid oder einem ähn-
liehen Lösungsmittel, indem man unter einem Schutzgas aibcitet. um die Oxydation der Doppelbindung! in dur Kette zu vermeiden, und bei eirser Temperatur zwischen 10 und 70 C, vorzugsweise bei 5ü C.
Beispiel I
9-i.-Fluoro-l l/>,l7,21-trihydroxy-16i!-methy !-pregnan-l,4-dien-3,20-dion-
21 -octadec-cis-9-cnoat
(Dexamethason-21-oleat)
Einer bei 10 C gerührten Lösung von 9ii-Fluoro-I Ι,/.ϊ7,21 -trihydroxy- 16.1-methyl-pregnan- 1.4-dien· 4.20-dion( 10 g; 25.5 mMol) in 20 ml Pyridin und 12 ml Aceton wird tropfenweise eine kalte Lösung von Methansulfonsäurechlorid (3 ml; 38.5 mMol) in 8 ml Aceton zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe (etwa 3 Stunden) läßt man die Lösung noch I1 , Stunden kalt steh.:n, dann gibt man 200 ml kaltes Wasser hinzu. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen, wobei man 11.5g (96% der Theorie) Dexamethason-21-mesylat erhält; Schmelzpunkt 208 bis 210 C(Zers.).
Das so erhaltene Mesylat wird in Stickstoffatmosphäre einer gerührten Suspension von Kaliumoctadec-cis-9-enoat (7,85 g: 24,5 mMol) in 70 ml Dimethylformamid (DMF) zugegeben. Nach I' , Stunden Umrühren bei 50 C wird das DMF bei derselben Temperatur m Vakuum verdampft, der Rückstand wird mit Wasser gewaschen, mit Methylenchlorid aufgenommen und geirockn_(. Nach Verdampfung des Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographisch auf einer mit 10% Wasser inaktivierten Silikagclsäule (550 g) unter Verwendung von Essigester-Hexan (7:3) gereinigt. Man erhält in sehr guter Ausbeute ein öliges Produkt, das bei Dünnsehichtchiomaiographic mit demselben Elutionsmittel einen einheitlichen Fleck bei Rf = 0.65 ergibt.
Chemisch-physikalische Eigenschaften:
40
[„] = + 84.9 ; (C = 1% in CHCI3):
4,,(McOHI = 240 mu(/ = 14 100):
IR(Nujol)cm-':3470(Il O—Hund I7O —H).
1735 1715 (C" = O Ester und 20-Kcto).
1660. 1620. 890(C = O 3-Keto I1·4); NMR (CDCI3) Λ; 4.93 (5. 2H, C — 21 Cl I2).
5.10 —5.65 (m. 211, Olefinprotonc in Kette).
6.10 (d. .I2 4 = I cP, 1 H, C —4 C-H).
6,32 (dd, J24 = I cP,
J12 = 1OcP. IH.C — 2, C — H) 7,24 (d. .1, 2 = 1OcP, 1 H. C — 1 C — H).
Lösung im Vakuum bei derselben Temperatur verdampft, der Rückstand wird mit Wasser durchgewaschen, ti; Methylenchlorid aufgenommen und getiocknet. Nach der Verdampfung des Lösungsmittels wird der Rückstand durch Chromatographie auf einer mit 10% Wasser inaktivierten Silikagclsäule (470 g) gereinigt, unter Verwendung von Essigesier-Hexan (7:3). Man erhält in sehr guter Ausbeute ein öliges Produkt, das bei Dünnschichtchromatographie mil demselben Elutionsmittel einen einheitlichen Fleck bei Rf = 0,65 ergibt.
Chemisch-physikalische Eigenschaften:
[.«]: = +70.5 (C= 1% in CHCI3);
/^1(MeOH) = 235 mM' = 18 750);
IR(Nujol)cm"':3480(l! O - H und 17 O— FI), 1740 — ! 725 (C - O Ester und 20-Kelo),
1665, 1625. 892 (C — O 3-Keto I1-*);
NMR (CDCIj) Λ: 4,93 (s. 2 H. C — 21 CH2).
5,!5 -5.65 (m, 4H, Olefinpatrone in Kette)
6,13 (d. J14 = 1 cP. IH, C— 4C -H).
6,32 (dd, J-, 4 = 1 cP,
J1 , = lOc'P. !H, C —2 C-H).
7,27 (d, J1., = 10 cP, IH, C-I C-H).
Die Elementaranalyse gibt Ergebnisse, die mit der Summenformel C40H59FO6 gut übereinstimmen.
Die Elcmentaranalysc gibt Ergebnisse, die mit der Summcnformcl C40H6, FOn gut übereinstimmen.
55
fio
Beispiel 2
9«-Fluoro-l l/i,I7,2l-trihydroxy-
l6'/-mcthyl-prcgnan-l,4-dien-3,20-dion-
21 -octadeca-cis-9-cis-12-dicnoat
(Dcxamcthason-21 -linoleat)
Dexamethason^!-mesylat (11,5 g; 24,5 mMol), hergestellt wie im Beispiel I beschrieben, wird in Stickstoflatmosphärc einer in 70 ml DMF gerührten Kalium-octadcca-cis-9-cis-12-dicnoat-Suspcnsion zugegeben. Nach I1Z2 Stunden Rühren bei 50 C wird die
Beispiel 3
9i/-Fluoro-i 1,;,17,21-trihydroxy-
16')-methyl-prcgnan-1.4-dicn-3.20-dion-
21 -octadeca-cis-9-cis-12-cis-15-trienoat
(Dexamethason-21 -linolat)
Das wie im Beispiel ! ueschrieben hergestellte Dexamcthason-21 -mesylat {11,5 g; 24,5 mMol) wird in Stickstoffatmosphäre einer gerührten Suspension von Kalium-octadeca-cis^-cis-^-cis-lS-tricnoat (7.76 g: 24,5 mMol) in 70 ml DMF zugegeben. Nach 1' 2 Stunden Rühren bei 50J C wird die Lösung bei denselben Temperaturen verdampft, der Rückstand wird mit Wasser durchgewaschen, mit Methylenchlorid aufgenommen und getrocknet. Nach der Verdampfung wird der Rückstand durch Chromatographie auf einer mit 10% Wasser inaktivierten Silikagelkolonnc 1490 g) gereinigt, unter Verwendung von Essigestcr-Hcxan (7:3). Man erhält in sehr guter Ausbeute ein öliges Produkt, das bei Dünnschichtchromatographie mit demselben Elutionsmittel einen einheitlichen Fleck bei Rf = 0,65 ergibt.
Chemisch-physikalische Eigenschaften:
[„]; = +64,1"(C = 1% in CHCI.,):
/.„„(McOH) = 240 mμ (λ = 16 700):
IR(Nujol)cm ';3520(11 Ο—Hund 170 —H), 1745■--1720 (C = O Ester und 20-Keto),
1665, 1630. 892 (C = O 3-Kcto I1·4):
NMR(CDCI3)^ = 4,29(s, 2H. C —21 CH).
5,17 5.62 (m, 6 H. Olefinprotonc in Kette).
6,l4(d,J24 = I cP, I H,C —4C —H)
6,35 (dd, J24 = I cP,
.1, 2 = lOc'P, IH, C--2C-H).
7,25 (d, J12= lOcP, IH, C—1 C —H).
Die Elemcntaranalysc gibt Ergebnisse, die mit der Summcnformcl C4nH57FO6 gut übereinstimmen.
2 i13
Beispiel 4
9ii-Fiuoro-l 1,·ί,17,21-trihydroxy-I fyi-mcthyi-pregiian-1 ,4-dien-3.20-dion-
21-oetadeca-cis-9,cis-12-dienoal ^
(Betamethason-21 -linoleat)
Das 9,i-Fluoro-l l/i,l7,2i-trihydroxy-16..'i-mclhy!- pregnan-l,4-dien-3,20-dion (iOg; 25,5 mMol) wird unter ähnlichen Bedingungen wie im Beispiel 1 mit Methansulfonsäurechlorid (3 m!: 38,5 mMöl) behandelt; man erhält 11,75 g (98% der Theorie) Bctamcthason-21-mesyiat :nit einem Schmelzpunkt von 180 bis iX2'C(Zers.).
Das so erhaltene Mecylat wird in StickstoiTatmosphäre einer gerührten Suspension von Kaliumoct;iUL-L-cis-9,cis-!2-dienoat(7,96 g;25 mMol) in 70 m! DMF beigegeben. Nach 1'., Stunden Rühren bei 50 C wird die Lösung im Vakuum bei derselben Temperatur verdampft, der Rückstand wird mit Wasser durchgewaschen, in Methylenchlorid aufgenommen und getrocknet. Nach der Verdampfung des Lösungsmittels wird der Rückstand durch Chromatographie auf einer mit 10% Wasser inaktivierten Silikagelsüule (470 g) gereinigt, unter Verwendung von Essigester-Hexan (7:3). Man erhält in sehr, guter Ausbeute ein öliges Produkt, das bei Dünnschichtchromatographie mit demselben Elutionsmittcl einen einheitlichen Fleck hei Rf = 0/>5 ergibt.
Chemisch-physikalische Eigenschaften:
/m„r(MeOH) = 238 πΐμ(/- = 18 200); IR(CHCI3)Cm"1 ;3450(ll O -Hund 17Ο —H). 1745 — 1720 (C = O Ester und 20-Keto), 1665. 1630, 890 (C = O 3-Keto I1·4); NMR(CDCIj)-I = 4,92 (s, 2H, C— 21 CH2) 5,13-5,53 {m, 4 H. O'efinprotone in Kette). 6,07 (d, J14= 1 cP, 1 H, C — 4 CH). 6,28 (dd, J1 4 = I cP,
J1, = U) cK IH, C — 2 CH),
7,ii4(d, J12 = 10 cP, IH, C—i CH).
Die Elementaranalyse gibt Ergebnisse, die mit der Summenformel C40H59FO6 gut übereinstimmen.

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    Verbindungen der allgemeinen !-"ärmel
    O
    i!
    CH,ÜC-(CHj)„-CH = CH
    C = O
DE2113163A 1970-10-17 1971-03-18 21-Ester von ungesättigten Fettsäuren des Dexa- und Betamethasons und diese enthaltende Arzneimittel Expired DE2113163C3 (de)

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