DE2113163A1 - 21-Ester von ungesaettigten Fettsaeureestern des Desa- und Betamethazons - Google Patents

21-Ester von ungesaettigten Fettsaeureestern des Desa- und Betamethazons

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DE2113163A1 DE19712113163 DE2113163A DE2113163A1 DE 2113163 A1 DE2113163 A1 DE 2113163A1 DE 19712113163 DE19712113163 DE 19712113163 DE 2113163 A DE2113163 A DE 2113163A DE 2113163 A1 DE2113163 A1 DE 2113163A1
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Description

Pate nta nwälte
HMY
Dipl.-Ing. F. Weickm;»nn,
Dipl.-Ing. H.Weickmann, Dipl.-Phys. Dr. K. Fincks
Dipl.-Ing. F. A/^eickmann, Dipl.-Chem. B. Hubf.ii
8 MÜNCHEN 27, DEN
MÖHLSTRASSE 22, RUFNUMMER 4 S 39 21/22
I,S.P., Soeeitä per Asioni, Via Calatafimi 5-9, Mailand
Italien
21-Ester von ungesättigten Fettsäureestern des Besä- und
Betarnethazons
Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Reihe von ,ungesättigten Desa- und Betamethaaonfettsäureestern mit einer erhöhten entzündungs-, exsudations- und juckreishenunenden Wirkung.
Insbesondere umfai3t die Erfindung die Derivate, die man durch Veresterung der alkoholischen Gruppe in 21-Stellung der vorgenannten Cortisone mit ungesättigten höheren Fettsäuren mit doppelten, nicht kumulierten Bindimgen erhält und die in der folgenden Formel erläutert sind:
C=O
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worin R für eine gesättigte oder ungesättigte niedere Alkylgruppe mit 8 oder 14 Kohl ens t of fat omen steht, η die Vierte von 3 oder 7 annehmen kann und die 16-CEL-Gruppe CX oder ß sein kann.
Die vorzugsweise für die Veresterung verwandten ungesättigten fettsäuren sind:
Oleinsäure Z~n=7; R= -(CH2) ^CH3, _7
Linoleäure /~n=7; R= -CH2-GH=CH-(CH2J4-
\ Linolensäure /"n=7, R=
Arachidonsäure Z~"n=3; R= -
Bekanntlich ist die antiinflammatorisehe Wirkung eines corticoiden topischen Kittels durch die Art des in Position 21 gebundenen Säurerestes beeinflußt; ferner wird der lipophile Charakter der Steroide durch das Vorhandensein von aliphatischen Ketten mit hohem Molekulargewicht in derselben Position erhöht.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß das Vorhandensein von aliphatischen Ketten mit feoliem Molekulargewicht, die eine oder melirere Doppelbindungen enthalten, wie diejenigen, die man dureii Veresterung der alkoholischen Gruppe in 21 mit Olein-, Mnol-, Linolen- und Arachidonsäuren erhalten kann„ den Gortison-Estern der vorliegenden Erfindung neue und unerwartete Eigenschaften verleiht. Und zwar wurde gefunden, daBj während die von gesättigten Säuren mit derselben Anzahl Kohlenstoffatomen (z.B. Palmitinsäure) gewonnenen Ester als kristalline, feste Stoffe auftreten, die aus den vorgenannten ungesättigten Säuren gewonnenen Ester als weiche Öle oder Fette erscheinen. Dieses Wesen der Produkte der vorliegenden Erfindung hat günstige Rückwirkungen, sei es auf die Oberflächenpenetration, sei es auf die Verlängerung (Verzögerungseffekt) der symptomatischen lokalen Wirkung
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des Arzneimittels. Es stellte sieh heraus, daß die- Oberflächenpenetration sogar ohne die Vehikeltätigkeit der üblichen Trägermittel möglich ist, auch wenn das Vorhandensein der letzteren in jedem Fall vorteilhaft ist, vor allem atis praktischen Gründen der Verabreichung.
Zu beachten ist auch der sog. "Veriaögerungseffekt", den die Cortison-Ester der Erfindung darbieten, durch den der cortisonisehe Teil langsam und allmählich durch Hydrolyse der Bsterbindung befreit wird und damit erlaubt, die therapeutische V/irkungsdauer zu graduieren und zu verlängern.
Diese Eigenschaften, vereint mit der Abwesenheit von Nebenwirkungen dank, des Fehlens einer systemischen tfirkung, verleihen den vorliegenden Desa- und Betamethazonestern einen höheren Wert der örtlichen antiinflaminatorischen Wirkung.
Die Verabreichung der neuen Verbindungen der Erfindung kann vorzugsweise auf topischem Weg erfolgen, indem man die Verbindungen allein oder vermischt mit zweckmäßigen Trägermitteln und/oder mit anderen biologisch aktiven Mischungen verwendet.
Die neuen Ester der vorliegenden Erfindung werden, ausgehend von Desa- oder Betamethazon und von ungesättigten Fettsäuren mit einer Kette von 13 bis 20 Kohlenstoffatomen, die eine bis vier Doppelbindungen enthalten, insbesondere Oleinsäure, Linolsäure, Linolensäure und Arachidonsäure, hergestellt. Für die Veresterung wird ein geeigneter aktiver Desa- oder* Bctamethazonester, z.B. das 21-Mesylat, mit einer ungefähr äquiinolaren Menge des Alkalisalzes der vorgewählten Säure umgesetzt. Die Reaktion erfolgt vorteilhafterweise in einem aprotischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid oder einem ähnlichen Lösungsmittel, indem man unter einem Schutzgas arbeitet, um die Oxydation der Doppelbindungen in der Ketta zv.
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vermeiden, und bei einer Temperatur zwischen 10 und 70°, vorzugsweise bei 500C. Die folgenden Beispiele, die in keiner Weise* beschränkend sein sollen, erläutern die vorliegende Erfindung näher.
Beispiel 1
9- CX-Fluoro-1Iß,17,21-trihydroxy-16CX -methyl-pregnan-1,4-dien-3,20-dion-21-octadec-cis-9-enoat (Desamethazon-21-oleat)
Einer bei 100C gerührten Lösung von 9 c< -Fluoro-11ß,17,21-trihydroxy-16 Oc -methyl-pregnan-1,4-dien-4,20-dion (10 g; 25,5mMol) in 20 ml Pyridin und 12 ml Aceton wird tropfenweise eine kalte Lösung von Methansulfonsäurechlorid (3 ml; 38,5 mMol) in 8 ml Aceton zugegeben. Wach Beendigung der Zugabe (ca. 3 Stunden) läßt man die Lösung noch 1 1/2 Stunden kalt stehen, dann gibt man 200 ml kaltes Wasser hinzu. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen, wobei man 11,5 g (96$ d.Th.) Desamethazon-21-mesylat erhält; Schmelzpunkt 208 bis 2100C (Zers.).
Das so erhaltene Mesylat wird in Stickstoffatmosphäre einer gerührten Suspension von Kalium-octadec-cis-g-enoat (7,85 g» 24,5 mMol) in 70 ml Dimethyl-formamid (DMF) zugegeben. Nach 11/2 Stunden Umrühren bei 500C wird das DMF bei derselben Temperatur im Vakuum verdampft, der Rückstand wird mit Wasser gewaschen, mit Methylenchlorid aufgenommen und getrocknet. Nach Verdampfung des Lösungsmittels wird der Rückstand chroniatographisch auf einer mit 10$ Wasser inaktivierten Silikagelsäule (550 g) unter Verwendung von Essigester-Hexan (7:3) gereinigt. Man erhält in sehr guter Ausbeute ein öliges Produkt, das bei Dünnschichtchromatographie mit demselben Elutionsmittel einen einheitlichen Fleck bei Rf = 0,65 ergibt.
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Chemisch-physikalische Eigenschafteni
fCXjl0= +84,9°; (C = 1Ji in CHOl5); Λ max (MeOH) = 240 nyu ('£ = H 100); IR (Nujol) cnf1: 5470 (11 0-H und 17 0-H), 1735 - 1715 (C=O Ester und 20-Keto), 1660, 1620, 890. (C=O 3-Ket'o Δ1'4); NMR (CDCl3). cT:4,93 (s, 2H, C-21 CH2), 5,10-5,65 (m, 2H, Olefinprotone in Kette), 6,10 (d, J2 4 = 1 cps, 1H, C-4 C-H), 6,32 (dd, J2 . = 1 cps, J1 2 = 10 cps, 1H, C-2, C-H) 7,24 (d, J1 2 = 10 cps, 1H, C-1 C-H).
Die Elementaranalyse gibt Ergebnisse, die mit der Summenformel C^0Hg1FOg gut übereinstimmen.
Beispiel 2
9CX -Fluoro-I1ß,17,21~trihydroxy-16CK -methyl-pregnan-1,4-dien-3,20-dion-21-octadeca-cis-9-cis-i2-dienoat (Desamethazon-21-linoleat)
Desamethazon-21-mesylat (11,5 g» 24,5 mMol), hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben, wird in Stickstoffatmosphäre einer in 70 ml DMF gerührten Kalium-octadeca~cis-9-cis-12-dienoat-Suspension zugegeben. Nach 1 1/2 Stunden Rühren bei 500C wird die Lösung im Vakuum bei derselben Temperatur verdampft, der Rückstand wird mit Wasser durchgewaschen, in Methylenchlorid aufgenommen und getrocknet. Nach der Verdampfung des Lösungsmittels wird der Rückstand durch Chromatographie auf einer mit 10# Wasser inaktivierten Silikagelsäule (470 g) gereinigt, unter Verwendung von Essigester-Hexan (7s3). Man erhält in sehr guter Ausbeute ein öliges Produkt, das bei Dünnschichtchromatographie mit demselben Elutionsmittel einen einheitlichen Fleck bei R^, = 0,65 ergibt.
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— b —
Chemisch-physikalische Eigenschaften:
toc J20 = +70,5° (C = 1# in CHCl3)J A^ (MeOH) = 235 nyu (£ =18 750) j IR (Nujol) cm"1: 3480 (11 0-H und 17 0-H), 1740-1725 (C=O Ester und 20-Keto), 1665, 1625, 892 (C=O 3-Keto Δ1ϊ4)ί NME (CDCl5) cf:4,93 (s, 2H, C-21 CH2), 5,15-5,65 (m, 4Ht Olefinjatrone in Kette) 6,13 (d, J2 ^ = 1 cps, 1H, C-4 C-H), 6,32 (dd, ^2 4 = 1 cps> J1 2 = 10 cps' 1H, C-2 G-H), 7,27 (d, J1 9 = 10 cps, IH, C-1 C-H).
Die Elementaranalyse gibt Ergebnisse, die mit der Sununenforinel C^qH,-JFOg gut übereinstimmen.
Beispiel 3
9 CX -Pluoro-11ß,17,21-trihydroxy-16<X -methyl-pregnan~1,4-dien-3,20-dion-21-octadeca-cis-9-cis-12-cis-15-trienoat
(Desamethazon-21-linoyiat)
Das wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellte Desaxnethazon-21-mesylat (11,5 g; 24,5 mMol) wird in Stickstoffatmosphäre einer gerührten Suspension von Kalium-octadeca-cis--9-cis-12-eis-15-trienoat (7,76 g; 24,5 mMol) in 70 ml DMP zugegeben. Nach 1 1/2 Stunden Rühren bei 500C wird die Lösung bei denselben Temperaturen verdampft, der Rückstand wird mit Wasser durchgewaschen, mit Methylenchlorid aufgenommen und getrocknet. Nach der Verdampfung wird der Rückstand durch Chromatographie auf einer mit 105$ Wasser inaktivierten Silikagelkolonne (490 g) gereinigt, unter Verwendung von Essigester-Hexan (7:3). Man erhält in sehr guter Ausbeute ein öliges Produkt, das bei Dünnschichtchromatographie mit demselben Elutionsmittel einen einheitlichen PIeck bei R£ = 0,65 ergibt.
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Chemisch-physikalische Eigenschaften:
/~θζ 720 = +64,1° (C = 1# in CHCl,); ^ mQV (MeOH) = 240 m/U D ^ max /
( £ = 16 700); IR (Nujol) cm""1 j 3520 (11 0-H und 17 0-H), 1745-1720 (C=O Ester und 20-Keto), 1665, 1630, 892 (C=O 3-Keto ^1'4); NMR (CDCl3); S= 4,29 (s, 2H, C-21 CH), 5,17-5,62 (m, 6H, Olefinprotone in Kette), 6,14 (d, J2 . = 1 cps, 1H, C-4 C-H) 6,35 (dd, J2 4 = 1 cps' J1 2 = 10 cps' 1H, C-2 C-H), 7,25 (d, J1 2 = 10 cps, 1H, C-1 C-H).
Die Elementaranalyse gibt Ergebnisse, die mit der Summenformel C.QHj-^FOg gut übereinstimmen.
Beispiel 4
9 CX -Fluoro-Uß.iT^I-trihydroxy-löß-methyl-pregnan-i ,4-dien-3,20-dion-21 -octadeca-cis-9,cis-12-dienoat (Betainethazon-21-linoleat)
Das 9CX -Fluoro-11ß,17,21-trihydroxy-16ß-methyl-pregnan-1,4-dien-3,20-dion (10 g; 25,5 niMol) wird unter ähnlichen Bedingungen wie in Beispiel 1 mit Methansulfonsäurechlorid (3 ml; 38,5 mMol) behandelt; man erhält 11,75 g (98$ d.Th.) Betamethazon-21-mesylat mit einem Schmelzpunkt von 180 bis 1820C (Zers.).
Das so erhaltene Mesylat wird in Stickstoffatmosphäre einer gerührten Suspension von Kalium-octadec-cis-9,cis-12-dienoat (7,96 gj 25 mMol) in 70 ml DMF beigegeben.. Nach 1 1/2 Stunden Rühren bei 500C wird die Lösung im Vakuum bei derselben Temperatur verdampft, der Rückstand wird mit Wasser durchgewaschen, in Methylenchlorid aufgenommen und getrocknet. Nach der Verdampfung des Lösungsmittels wird der Rückstand durch Chromatographie auf einer mit 10$ V/asser inaktivierten
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Silikagelsäule (470 g) gereinigt, unter Verwendung von Essigester-Hexan (7:3). Man erhält in sehr guter Ausbeute ein öliges Produkt, das bei Dünnschichtchromatographie mit demselben Elutionsmittel einen einheitlichen Fleck bei Rf = 0,65 ergibt.
Chemisch-physikalische Eigenschaften: ^m^ (MeOH) = 238 m/u ( £ = 18 200); IR (CHCl,) cm"1;
Hl el JC / *s
345Ό (11 0-H und 17 0-H), 1745-1720 (C = 0 Ester und 20-Keto), 1665, 1630, 890 (C=O 3-Keto Δ1»4); NMR (CDCl3) €= 4,92 (s, 2H, C-21 CH2) 5,13 - 5,53 (m, 4H, OlefinprotDne in Kette), 6,07 (d, J2 4 = 1 cps, IH, 0-4 CH), 6,28 (dd, J2 4 = 1 cps, J1 2 = 10 cps, 1H, C-2 CH), 7,24 (d, J-, 2 = 10 cps, 1H, 0-1 CH).
Die Elementaranalyse gibt Ergebnisse, die mit der Summen formel C.qHkqFO^ gut übereinstimmen.
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Claims (12)

  1. —. Q —
    Patentansprüche
    Verbindungen der allgemeinen Formel
    Il
    CH2OG-(CH2)n-CH=CH-R
    HO
    worin R für eine gesättigte oder ungesättigte niedere Alkylgruppe mit 8 oder 14 Kohlenstoffatomen steht; η die Werte von 3 oder 7 annehmen kann und die Lage des 16-OH, Οζ oder ß sein kann. '
  2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die 16-CE,-Gruppe die CX -Konfiguration besitzt.
  3. 3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die 16-CH^-Grüppe die ß-Konfiguration besitzt.
  4. 4. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R für -(CH2J7CH5 und η für 7 steht.
  5. 5. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R für -CH2-CH=CH-(CH2J4-CH5 und η für 7 steht.
    2 0 981It 1623
    - ίο -
  6. 6. - Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R für -GH2-CH=CH-CH2--CH=CH-CH2-CH5 und η für 7 steht.
  7. 7. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R für -(CH2CH=CH)3(CH2).CH5 und η für 3 steht.
  8. 8. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R für -(GH2)^CH5 und η für 7 steht.
  9. 9. Verbindung nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß R für -CH2-OH=CH-(CHg)4-CH5 und η für 7 steht.
  10. 10. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R für -CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-Ch3 und η für 7 steht.
  11. 11. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R für -(CH2CH=CH)3(CH2)^H3 und η für 3 steht.
  12. 12. Arzneimittel mit entzündungs-, exsudaticns- und ■juckreizhemmehder Y/irkung, dadurch gekennzeichnet, daß es wenigstens teilweise eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 enthält.
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