CH651819A5

CH651819A5 - Basen-katalysierte acylierung mit enol-estern.

Info

Publication number: CH651819A5
Application number: CH4086/82A
Authority: CH
Inventors: Howard Joseph Burke; Edward James Hessler
Original assignee: Upjohn Co
Priority date: 1981-07-10
Filing date: 1982-07-05
Publication date: 1985-10-15
Also published as: DE3225648A1; GB2101603B; FR2509292A1; FR2509292B1; NL8202756A; JPS5823645A; US4346037A; GB2101603A; IT1152289B; IT8222341A0

Description

Diese Erfindung bezieht sich auf Verfahren für Basenkatalysierte Acylierungen unter Verwendung von Enol-estern, beispielsweise Isopropenyl-acetat. Im speziellen sind die Verfahren brauchbar für die Herstellung von acylierten Steroidverbindungen.

Es ist gut bekannt, dass Estergruppen einen grossen Anwendungsbereich haben. (Siehe Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, dritte Ausgabe Band 9, John Wiley and Sons, NY, 1980, Seiten 321-327). Speziell wertvoll sind pharmazeutische Ester (Ibid, «Medicinals» Seite 327). Ferner haben eine grosse Anzahl von acylierten Steroiden wertvolle therapeutische Eigenschaften, und viele besitzen zum Beispiel entzündungshemmende, antineoplastische, empfängnisverhütende oder die Regel regulierende (estrus regulato-ry) Eigenschaften.

Es gibt verschiedene bekannte Verfahren für die Herstellung von Acyl-estern. Genauer gesagt wird Isopropenyl-acetat selbst allgemein mit sauren Katalysatoren bei der Herstellung von Acetat-estern beschrieben. Siehe zum Beispiel Hagemeyer, Jr., et al., «Reactions of Isopropenyl Ace-tate», Inc. Eng. Chem. Band 41, No. 12, Seiten 2920-4 (1949) und U.S. Patent No. 2 422 016 erteilt an Hull, et al. Zusätzlich berichtet Jeffrey et al. im «Teil VII The Kinetics and Mechanism of the Enol-Acetylation of Acetophenone by Isopropenyl Acetate Catalyzed by Toluene-p-sulphonic Acid.» J. Chem. Soc. 1961,1906, dass die Reaktion mittels starken Säuren katalysiert wird. Diese Referenz wird von March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mecha-nisms and Structure, 1968, McGrac-Hill Book Company Seite 323 zitiert, und stellt allgemein eine Offenbarung für die Leichtigkeit dar, mit welcher Enol-ester eine Reaktion mit einem freien Alkohol eingehen.

Eine damit in Beziehung stehende Literaturstelle ist das U. S. Patent No. 2 482 066, welches ein Verfahren zur Acety-lierung von Keto-Verbindungen und Malonsäure-estern unter Verwendung von Isopropenyl-acetat und einem Katalysator beinhaltet, wobei der Katalysator auf eine Säure oder auf ein tertiäres stickstoffhaltiges Material begrenzt ist. Die beschriebenen tertiären Amine, speziell in diesem Patent, wirken in der vorliegenden Erfindung nicht als Katalysatoren.

Die Erfinder haben jetzt gefunden, dass ein Enol-ester, beispielsweise Isopropenyl-acetat, mit Alkoholen reagiert, wobei Acyl-ester oder im speziellen Acetyl-ester davon hergestellt werden, wobei starke Basen als Katalysatoren verwendet werden. Eine solche Verwendung von Basen ist bislang unbekannt gewesen, und dadurch werden einfache Acy-lierungsverfahren mit hohen Ausbeuten zur Verfügung gestellt. Die Verfahren sind speziell vorteilhaft für die Acylie-rung von tertiären Alkoholen, und noch spezieller für gehin3 651 819

derte Alkohole oder für eine Alkoholgruppe oder für Alkoholgruppen in Verbindungen, welche eine oder mehrere säureempfindliche Funktionalitäten aufweisen; wie etwa Enol-äther, Enol-ester, leicht abspaltbare Hydroxylgruppen, Ace-5 tale, oder Ketale.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I

ROAc I

10

worin R gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkenyl, Aryl, Aralkyl, Cycloalkyl, Alkyl-substituiertes Cycloalkyl, Cyclo-alkenyl, ein heterocyclisches Ring- oder ein steroidales Ring-System bedeutet; und 15 Ac eine Acylgruppe mit 2 bis einschliesslich 6 Kohlenstoffatomen bedeutet;

ist dadurch gekennzeichnet, dass man einen Enol-ester der Säure AcOH mit einem Alkohol der Formel II

20 ROH II

worin R weiter oben definiert ist;

in der Gegenwart einer starken Base als Katalysator zur Reaktion bringt, wobei das molare Verhältnis von Enol-25 acylat zum Alkohol wenigstens eins beträgt.

Alkyl bedeutet z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek-Butyl, tertiär-Butyl, Pentyl, Isopentyl, tertiär-Pentyl, Neopentyl, verzweigtes Hexyl, oder Heptyl; Aryl bedeutet z.B. Phenyl; Aralkyl bedeutet z.B. eine 30 Phenyl-Gruppe, die wenigstens einen Alkyl-Substituenten aufweist, wie er weiter oben definiert ist, an welchen die OH-Gruppe gebunden ist;

Alkenyl bedeutet z.B. Allyl; Cycloalkyl weist z.B. von 3 bis 7 Kohlenstoffatome auf; Alkyl-substituiertes Cycloalkyl 35 bedeutet z.B. Methylcyclohexyl;

der heterocyclische Ring ist z.B. ein Ring mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, welcher wenigstens ein zusätzliches Atom wie etwa Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel aufweist, und welcher in bekannter Art und Weise hergestellt worden 40 ist, so dass eine OH-Gruppe daran gebunden ist, welche im wesentlichen die gleichen Eigenschaften besitzt wie die OH-Gruppe in der Verbindung ROH, worin R Alkyl bedeutet, einschliesslich substituiertes und unsubstituiertes Pyridyl, Pi-peridyl, Furyl, Morpholino, Thiomorpholino, Pyrrolinyl, 45 Pyrrolidinyl, Pyrrolyl oder Thienyl und schlussendlich ist das steroidale Ring-System beispielsweise ein solches, welches eine OH-Gruppe aufweist, welche an eine oder mehrere der 11,17 und 21 Stellungen gebunden ist, entsprechend der Numerierung, wie sie in der Skelettstruktur der Formel so Ia oder Ib gezeigt wird.

Verbindungen, in welchen die OH-Gruppe im wesentlichen die gleichen Eigenschaften wie das oben definierte un-substituierte Alkyl, Aryl, Aralkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Alkyl-substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkenyl und heterocycli-55 sehe Verbindungen besitzt, sind jene, worin die R-Gruppe einen, zwei oder mehrere einfache Substituenten trägt, einschliesslich, aber nicht darauf begrenzt, Alkyl, z.B. Methyl, Ethyl; Alkylthio, z.B. Methylthio; Halogen, z.B. Chlor, Brom; Cyano, Nitro, Sulfat, Sulfonyloxy, Carboxyl; Carbo-60 nieder-alkoxy, z.B. Carbomethoxy, Carbethoxy; Aralkoxy, z.B. Benzyloxy; Alkenyloxy, z.B. Allyloxy; Amino; mono-und di-nieder-Alkylamino, z.B. Methylamino, Dimethyl-amino, Methylethylamino; Amido; Arylamino; N-Alkyl-N-arylamino; Epoxy; nieder-Alkoxy, z.B. Methoxy, Ethoxy; 65 nieder-Alkanoyloxy, z. B. Acetoxy, Carbonyl; Cycloalkoxy, z.B. Cyclohexyloxy; Cycloalkenoxy; Aryloxy, z.B. substituiertes oder unsubstituiertes Phenoxy; Arylthio; Arylcarbo-nyl; z.B. Benzoyl und zusätzlich eine, zwei oder mehrere Hy-

651 819

4

droxy-Gruppen im R-Substituenten, welche auch der Acylie-rung gemäss dem erfindungsgemässen Verfahren unterworfen werden können. Es sei festgestellt, dass unsubstituierte oder monosubstituierte Aminosubstituenten in der R-Grup-pe ebenfalls der Acylierung während des erfindungsgemässen Verfahrens unterworfen werden können.

Die Verbindungen, worin R ein steroidales Ring-System darstellt, für welches die Formeln Ia oder Ib die Grundnumerierungsstrukturen zeigen, umfassen die bevorzugte Klasse von weiter oben beschriebenen erfindungsgemässen Verbindungen. Diese Klasse von Verbindungen ist gut bekannt, und umfasst beispielsweise cordicale Steroide, Progestagene, Antrogene und Oestrogene. Es ist bekannt, dass Vertreter von jeder dieser Klasse, welche eine OH-Gruppe aufweisen, existieren. Die OH-Gruppe wird allgemein in der a- oder ß-11, a- oder ß-17, oder der 21 Stellung in den Formeln Ia und Ib gefunden. Die OH-Gruppe von jeder dieser Verbindungen besitzt im wesentlichen die gleichen Eigenschaften, wie dies vorgängig bei der Formel II ROH für die erfindungsgemässe Acylierung definiert worden ist.

Genauer gesagt sind die bevorzugten Steroide der Formel II ROH für die Verwendung in den neuen erfindungsgemässen Verfahren ausgewählt aus den Verbindungen der:

Formel A

worin ~ a- oder ß-Stellung bedeutet;

bedeutet eine gegebenenfalls vorhandene Doppelbindung;

R2 bedeutet Wasserstoff oder Halogen, wobei Halogen Fluor, Chlor oder Brom bedeutet;

R6 bedeutet Wasserstoff, Halogen, wobei Halogen Fluor, Chlor oder Brom bedeutet, Methyl oder Methylen, mit der Massgabe, dass, wenn eine Doppelbindung zwischen der 6 und 7 Stellung vorhanden ist, der Rest Re begrenzt ist auf Wasserstoff, Methyl oder Halogen; R7 bedeutet Wasserstoff oder Methyl; Rg bedeutet a-Wasserstoff oder a-Fluor; Rn bedeutet Wasserstoff, OX oder Keto, oder R9 und R1X bedeuten zusammengenommen ein ß-Epoxyd oder eine Doppelbindung;

R1S bedeutet Wasserstoff oder Methylen, Methyl oder OX;

R2i bedeutet Wasserstoff, Halogen oder OX; worin X Wasserstoff, Trimethylsilyl oder -CO-Y bedeutet, worin Y nieder-Alkyl oder Phenyl bedeutet;

Formel B

worin R2 bis R16 weiter oben definiert sind;

R20 bedeutet Wasserstoff, Methyl, Allenyl oder -CsC-Z, worin Z Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis einschliesslich 5 Kohlenstoffatomen bedeutet;

Formel C

worin R2, R7, R9, Rll5 Rlö und R21 weiter oben definiert worden sind; W bedeutet Alkyl mit 1 bis einschliesslich 5 Kohlenstoffatomen, und R6' bedeutet Wasserstoff, Methyl oder Halogen, worin Halogen Fluor, Chlor oder Brom bedeutet; oder

Formel D

worin R2, Rg', R7, R9, Rn, R16, R20 und W weiter oben definiert worden sind.

Die bevorzugtesten Verbindungen unter den Verbindungen der Formel II, welche ein steroidales Ring-System, wie es weiter oben angegeben ist, wie etwa die Formel A, aufweisen, für die Verwendung gemäss dem neuen erfindungsgemässen Verfahren, sind:

17a-Hydroxyprogesteron-3-enol-mêthyl-ether; 17a-Hydroxy-6a-methyl-9ß, 11 ß-oxido-pregna-1,4-dien-3,20-dion;

11 ß, 17a-Dihydroxy-9a-fluor-6a-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion;

17a-Hydroxy-6-methyl-16-methylenpregna-4,6-dien-3,20-dion;

21-Acetoxy-6a-fluor-17a-hydroxy-16ß-methyl-9ß,llß-oxido-

pregna-l,4-dien-3,20-dion; und 17a,21 -Dihydroxy-6a-fluor-16ß-methyl-9ß, 11 ß-oxidopre-gna-1,4-dien-3,20-dion.

Es sei festgestellt, dass Enol-ester verschiedene Alkenyle, wie etwa Vinyl, Isopropenyl oder Butyl, vorzugsweise Isopropenyl und Acylate bedeuten, worin der Acylat-Teil von 2 bis einschliesslich 6 Kohlenstoffatome umfasst, z.B. Acetyl, Propionyl, Butyryl, Pentanoyl oder Hexanoyl. Die Herstellung von solchen Acylaten ist gut bekannt, z. B. aus Reaktionen von enolisierbaren Aldehyden oder Ketonen mit Säure-halogeniden, Säureanhydriden oder Ketenen in der Gegenwart von starker Säure. Keten wird durch die Pyrolyse von Acteon (Hagemeyer, Jr. et al., loc. cit.) oder Essigsäureanhydrid (Fisher, et al., J. Org. Chem. 18,1055-7 [1953]) hergestellt, und reagiert mit dem Aceton in der Gegenwart von starker Säure unter Bildung von Isopropenylacetat, aus welchem andere Enol-acylate gebildet werden können mittels säurekatalysierten Austauschreaktionen mit der geeigneten Carbonsäure oder einer enolisierbaren Carbonylverbindung (Hagemeyer, Jr., et al., loc. sit.; Smitz and Chen., J. Org. Chem. 30, 3095-99 [1965]).

Vorzugsweise wird Isopropenyl-acetat im erfindungsgemässen Verfahren verwendet.

Verbindungen der Formel II sind im allgemeinen im Stand der Technik bekannt. Speziell können Beispiele von bevorzugtesten Steroiden, die die OH-Gruppe in der weiter oben genannten Formel II ROH haben, die an ein steroidales Ring-System gebunden ist, in den U.S. Patenten Nrn.

2 867 638, 2 891 079, 3 000 914, 3 043 932,3 061 616,

3 084 174, 3 105 840, 3 117 966, 3 147 290, 3 356 573 und

3 400 137 und den Britischen Patenten Nrn. 868 303, 870 286 und 886 619 gefunden werden.

Die neuen Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, entsprechend der vorliegenden Erfindung, werden im allgemeinen ausgeführt durch die Herstellung eines Gemisches aus Enol-acylat, vorzugsweise Isopropenyl-acetat, und einer starken Base in einem aprotischen Lösungsmittel, wie etwa Toluol, Dichlormethan, Tetrahydrofu-ran, 1,2-Dimethoxyethan, Chlorbenzol, Bis(2-methoxyethyl)-ether, Methyl-acetate, Pyridin oder Ethylacetat und Gemische davon, wobei Tetrahydrofuran, Bis(2-methoxyethyl)-ether und Dichlormethan bevorzugt sind. Es ist angezeigt, dass das Gemisch von 0,1 bis 2 Equivalente an starkem Ba-se-Katalysator bezüglich der Verbindung der Formel II, die der Acylierung unterworfen ist, umfasst, jedoch ist dieses Verhältnis für die Reaktion nicht kritisch.

Das molare Verhältnis von Enol-acylat zum Alkohol muss wenigstens eins betragen. In einigen Fällen kann es bevorzugt sein, das Enol-acylat als Reaktionslösungsmittel zu verwenden. Das Verhältnis von Enol-acylat zur Base ist nicht kritisch, ausgenommen wenn Nebenreaktionen auftreten können, wobei in solchen Fällen höhere Verhältnisse bevorzugt sind. Die Temperatur des Gemisches wird während der Reaktion gewöhnlich zwischen -100 °C bis zur Rückflusstemperatur, vorzugsweise von -35 °C bis + 95 °C, und am bevorzugtesten von -20 °C bis + 30 °C, gehalten. Die starke Base, welche als Katalysator verwendet wird, ist z. B. ausgewählt von 4-Dimethylaminopyridin, Diazabicyclo [5.4.0]un-dec-7-en(DBU), Metall-, wie etwa Aluminium, Magnesium, Titan oder monovalenten Metall-;-alkoxiden oder einem

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

5

651 819

Metallsalz einer enolisierbaren Carbonyl-Verbindung, welche hergestellt worden ist aus NaH und Aceton mittels bekannten Verfahren. Die Alkoxide sind bevorzugt und umfassen z.B. Methoxid, Ethoxid, Propoxid, Isopropoxid, Buto-xid, Isobutoxid, tert-Butoxid oder Amyl-oxid oder höhere Alkoxide, also einschliesslich Isomere von beiden letzteren Gruppen. Im allgemeinen sind Natrium-alkoxide bevorzugt, wenn das C21 eine Methylgruppe ist, währenddem Lithiumalkoxide bevorzugt sind, wenn das C21 eine Acyloxymethyl-Gruppe ist. Am bevorzugtesten unter den Basen sind die monovalenten Metalle, z.B. Lithium, Kalium oder Natriumalkoxide. Die bevorzugte Reihenfolge der Hinzugabe zum Reaktionsgemisch kann variieren, und zwar in Abhängigkeit von der Möglichkeit von Wechselwirkungen zwischen den Verbindungen für die Reaktion, was innerhalb des experimentellen Könnens des Fachmannes liegt. Das Produkt I wird aus dem Reaktionsgemisch mit herkömmlichen Mitteln abgetrennt, einschliesslich Destillation (diese kann mit Vorteil bei weniger als atmosphärischem Druck durchgeführt werden), und Spülen des Enol-esters mit beispielsweise Methanol, Extraktion, Kristallisation oder Kombinationen davon.

Viele Vorteile begleiten die Verwendung der erfindungsgemässen Verfahren, wie etwa das Überflüssigmachen der Notwendigkeit des Schützens irgendeiner säureempfindlichen funktionellen Gruppe am Rest R. Ferner besteht beispielsweise ein spezifischer Vorteil darin, dass wenig oder kein 3-Enol-acetat gebildet wird beim neuen erfindungsgemässen Verfahren, wenn die bevorzugten Hydroxy enthaltenden steroidalen Ring-Systeme A und B in den weiter oben angegebenen Formeln, die einen 3-Keto-Substituenten aufweisen, zur Acetylierung verwendet werden. Desgleichen wird die säureempfindliche Epoxy-Gruppe, z. B., wenn R9 und Rj i in den oben angegebenen Verbindungen der Formeln A, B, C und D zusammengenommen worden sind,

nicht zerstört, wenn die vorliegenden Verfahren verwendet werden.

Die allgemeine weiter oben beschriebene Reaktion wird auf einem weiten Bereich von Alkoholen angewendet, welche verschiedene Grade von Aktivität aufweisen. Das heisst, ähnliche Reaktionen können mit geeigneten Modifikationen ausgeführt werden, und zwar in Abhängigkeit von den Ausgangsmaterialien und den verschiedenen Kombinationen von Reagentien innerhalb der neuen erfindungsgemässen Verfahren.

Die folgenden Beispiele illustrieren die neuen Aspekte dieser Erfindung. Jedoch sollten diese Beispiele nicht als begrenzend betrachtet werden.

Beispiel I

17a-Acetoxyprogesteron-3-enol-methyl-ether

In einen mit Stickstoff gefüllten Trockenschrank wurde ein 500 ml ummantelter Kolben mit Stickstoff gespült, mit einem Magnetrührstab, einem Thermometer und einem Pulvertrichter versehen, und an einen Zirkulationskühler angeschlossen. Wiederdestilliertes Isopropenylacetat (80 ml, 72,7 g, 726 mMol) wurde in den Kolben gegeben und auf eine Temperatur von —14 °C abgekühlt. Trockenes Na-trium-methoxid (3,96 g, 73,3 mMol) wurde anschliessend hinzugegeben, gefolgt von Dichlormethan (146 ml). Nachdem die resultierende dünne Aufschlämmung wieder eine Temperatur von —14 "Chatte, wurde jetzt 17a-Hydroxy-progesteron-3-enol-methyl-ether (50.00 g, 145.1 mMol) hinzugegeben. Die Reaktionstemperatur wurde anschliessend auf 0 °C ±2 °C während ungefähr 14,5 Stunden erhöht.

Nach dieser Zeit blieben offensichtlich ein Paar wenige Prozente an Ausgangsmaterial zurück.

Überschüssiges Isopropenyl-acetat wurde bei einer Temperatur von — 5 °C bis 0 °C mit Methanol (20,46 g, 25,9 ml, 10% Überschuss), welches 1% Triethylamin enthielt, solvo-lysiert. Die Wärme der Reaktion wurde teilweise mit dem 5 Kühler abgeführt und teilweise mittels der Destillation unter Vakuum von Dichlor-methan und anderen niedrig-siedenden Bestandteilen. An diese Hinzugabe schloss sich eine ähnliche Hinzugabe während ungefähr 5 Minuten einer Lösung von Essigsäure (4,2 ml, 73,3 mMol) und Triethylamin io (10,2 ml, 73 mMol) in Methanol (20 ml) an. Nach einer weiteren halben Stunde der Lösungsmittelentfernung unter Vakuum bei einer Temperatur von — 5 °C bis + 6 °C wurde das Reaktionsgemisch bei einer Temperatur von —21 °C über Nacht gehalten. Proben vor und nach der Aufbewahrungs-is Zeitspanne konnten mittels der Dünnschichtchromatographie nicht unterschieden werden.

Die Destillation unter Vakuum bei einer Temperatur von —18 °C wurde wieder aufgenommen und fortgeführt, bei Bedarf unter Hinzugabe eines Methanol — 1 % Triethyl-2o amingemisches, bis das Destillat im wesentlichen frei von Dichlor-methan war, ermittelt mittels NMR, und das Auf-schlämmungsvolumen ungefähr 150 ml betrug. Die Aufschlämmung wurde filtriert, und der Kuchen wurde mit einem Methanol — 1% Triethylamingemisch (30 ml, anschlies-25 send 10 ml) gewaschen. Der Kuchen wurde auf dem Filter mit einem Methanol — 1% Triethylamingemisch (60 ml) wieder aufgeschlämmt, filtriert, mit dem gleichen Lösungsmittel (15 ml) gespült, und auf dem Filter getrocknet (Vakuum unterhalb der Frite, und Stickstoff strömte durch den 30 Kuchen), wobei man 52,76 g (94,0%) an weissem kristallinem 17a-Acetoxyprogesteron-3-enol-methyl-ether erhielt.

Schmelzpunkt 176-183 °C, 'H NMR (CDC13)S 5,20 (m, 2H, C = CH-), 3,57 (s, 3H, -OCH3), 2,10 (s, 3H, CH3), 2,03 (s, 3H, CH3), 0,97 (s, 3H, CH3), 0,67 (s, 3H, CH3).

35

Beispiel II

17a-Acetoxy-6a-methyl-9ß, 11 ß-oxidopregna-l,4-dien-3,20-dion 35 g an 17a-Hydroxy-6a-methyl-9ß,llß-oxidopregna-40 l,4-dien-3,20-dion (98 mMol) wurden in 140 ml Dichlormethan filtriert. Überschüssiges Dichlor-methan wurde hinzugegeben und unter Vakuum auf ein ungefähres Volumen von 140 ml verdampft, um irgendwelches kondensiertes Wasser als Dichlor-methan-Wasser-Azeotrop zu entfernen. 45 54,1 ml (490 mMol, d.h. ein Verhältnis von 5:1 von Isopropenyl-acetat zum Steroid) an Isopropenyl-acetat wurden hinzugegeben, was einen Temperaturanstieg von 2 °C ergab. 4,15 g (76,9 mMol) an Natrium-methoxyd wurden hinzugegeben, was einen Temperaturanstieg von 2,4 °C ergab. Die so Reaktion verlief rasch während 1 und 1 Va Stunden. Nach 3 Stunden, wenn kein Ausgangsmaterial mittels Dünnschichtchromatographie mehr gesehen werden konnte, wurde die Reaktion mit 4 ml Essigsäure bei einer Temperatur von 18 °C gequentscht. Das Reaktionsgemisch, welches während 55 der Hinzugabe bernsteinfarbig blieb, entfärbte sich nach gelb während des Quentschens. 30 ml Methanol wurden hinzugegeben, um das Quentschen des Natrium-methoxyds zu unterstützen. Der pH-Wert war < 7 (rote Ecken am pH-Papier). Das Lösungsmittel wurde im Vakuum auf ein Volu-6o men von 180 ml destilliert. Die Destillation wurde fortgeführt, währenddem 250 ml Methanol hinzugegeben wurden, um das Destillat zu ersetzen. Anschliessend wurden 50 ml Methanol hinzugegeben, welche das Natrium-acetat lösten. 165 ml Methanol wurden hinzugegeben und 17a-Acetoxy-65 6a-methyl-9ß,llß-oxidopregna-l,4-dien-3,20-dion kristallisierte aus. Das Gemisch wurde in einem Eisbad während lA Stunde gekühlt, filtriert, und das Produkt wurde mit kaltem Methanol aufgeschlämmt. Leicht gelbe Kristalle von 17a-

651 819

6

Acetoxy-6a-Methyl-9ß, 11 ß-oxidopregna-1,4-dien-3,20-dion resultierten. Die Ausbeute betrug 31,0527 g oder 88,7 Gew.-%. Das Produkt war 17a-Acetoxy-6a-methyl-9ß,l lß-oxido-pregna-1,4-dien-3,20-dion.

Schmelzpunkt 217-22 °C, 'H NMR (CDC13) 86,6 (d, 1H, J= 10,5 Hz,-CH=), 6,25 (d. vond., 1H, J= 10,5 Hz, J2 = 2 Hz, = CH-), 6,2 (s, IH, = CH-), 3,4 (s, IH, CH-), 2,10 (s, 3H, -OCH3), 2,04 (s, 3H, CH3-), 1,45 (s, 3H, CH3-), 1,20 (d, 3H, J = 6Hz, CH3), 0,85 (s, 3H, CH3-).

Wenn das Ausgangsmaterial 17a-Hydroxy-6a-methyl-9ß,l 1 ß-oxidopregna-l,4-dien-3,20-dion gereinigt ist, ist diese Reaktion auch mit der 50-fachen Menge durchführbar.

Beispiel III 17a-Acetoxy-6-methyl-16-methylenpregna-4,6-dien-3,20-dion Ein Gemisch von Natrium-methoxid (14,4 mMol), Te-trahydrofuran (30 ml), Isopropenyl-acetat (84,4 mMol) und 17a-Hydroxy-6-methyl-16-methylenpregna-4,6-dien-3,20-dion (28,2 mMol) wurde bei einer Temperatur von —16 °C hergestellt und bei einer Temperatur von —16 °C bis 21 °C während 20,3 Stunden gehalten. Überschüssiges Isopropenyl-acetat wurde bei einer Temperatur von < — 9 °C mit Methanol (104 mMol) solvolysiert, und das Natrium-methoxid wurde mit Essigsäure (114,3 mMol) bei einer Temperatur von — 20 °C neutralisiert. Methyl-acetat, Aceton, Methanol und Tetrahydrofuran wurden unter Vakuum bei einer Temperatur von < 18 °C destilliert, und durch 2-Propanol ersetzt. Wenn mittels NMR gezeigt werden konnte, dass das Destillat frei von Tetrahydrofuran war, wurde die resultierende dicke Aufschlämmung bei umgebender Temperatur während 1 Stunde gerührt, und anschliessend filtriert. Der Filterkuchen wurde mit 2-Propanol (2x10 ml), Wasser (10 ml, um das Natrium-acetat zu entfernen), und 2-Propa-nol (5 ml) gewaschen. Das Trocknen unter reduziertem Druck bei umgebender Temperatur ergab 23,5 mMol des 17a-Acetates; Schmelzpunkt 218-221 °C, 'H NMR (CDC13) 55,90 (d, 2H, C = CH-), 5,52 (d, 2H, J = 2Hz, C = CH2), 2,13 (s, 3H, CH3), 2,03 (s, 3H, (CH3), 1,85 (s, 3H, CH3), 1,10 (s, 3H, CH3), 0,77 (s, 3H, CH3).

Beispiel IV 17a,21-Diacetoxy-6a-fluor-16ß-methyl-9ß, 11 ß-oxidopregna-1,4-dien-3,20-dion 1,06 g (2,45 mMol) an 17a,21-Dihydroxy-6a-fluor-16ß-methyl-9ß, 11 ß-oxidopregna-1,4-dien-3,20-dion-21-acetat wurden mit 3,5 ml Tetrahydrofuren (THF) vermischt. 1,35 ml Isopropenyl-acetat wurden hinzugegeben, und das Gemisch wurde auf eine Temperatur von 6,5 °C gekühlt, 61,3 mg (1,1 mMol) an Lithium-ethoxid wurden hinzugegeben, was einen Temperaturanstieg von etwa 13 °C verursachte, welcher mit einem Eisbad kontrolliert wurde. Nach Vi Stunde war das Gemisch dunkel-orange. Nach 40 Minuten hatte sich ein Niederschlag gebildet. Nach 1,5 Stunden zeigte das Dünnschichtchromatogramm an, dass die Reaktion im wesentlichen beendet war. Das Gemisch wurde anschliessend mit 0,07 ml Essigsäure gequenscht und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Gemisch verfärbte sich nach hell-gelb. Das Gemisch wurde in Dichlormethan gelöst, Methanol wurde hinzugegeben, und das Gemisch wurde fast zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde in 6 ml Dichlor-methan und 3 ml Methanol gelöst, anschliessend wurde die Lösung auf 4 ml eingeengt. Nach dem Kühlen auf eine Temperatur von 0 °C wurden gelbe, körnige Kristalle (1,07 g), 91,8%) an 17a,21-Diacetoxy-6a-fluor-16ß-methyl-9ß,l 1 ß-oxidopregna-l,4-dien-3,20-dion erhalten.

Schmelzpunkt 219-9,5 C, 'H NMR (CDC13) 5 6,60 (d, 1H, J = 10Hz,-CH =), 6,45 (s, 1H, -CH =) 6,30 (d von d, IH, J, = 10Hz, J2 = 2Hz, = CH-), 5,45 (d von q, IH, J, = 51Hz, -CHF-), 4,60 (d von d, 2H, J = 17,3 Hz, -CH20-s Ac), 3,40 (s, 1H, -CH-O), 2,20 (s, 3H, -OCH3), 2,19 (s, 3H,

CH3), 1,50 (s, 3H, -CH3), 1,35 (d, 3H, J = 6Hz, CH3-), 0,90 (s, 3H, CH3-).

io Beispiel V

17a,21 -Diacetoxy-6a-fluor-16ß-methyl-9 ß, 11 ß-oxido-

pregna-1,4-dien-3,20-dion 2,45 mMol (957 mg) an 17a,21-Dihydroxy-6a-fluor-16ß-methyl-9ß,llß-oxidopregna-l,4-dien-3,20-dion wurden zu 15 3,5 ml Tetrahydrofuran (THF) hinzugegeben. 2,02 ml (18,4 mMol oder ein Verhältnis von 7,5:1 von Isopropenyl-acetat zum Steroid) an Isopropenyl-acetat wurden hinzugegeben. Bei Raumtemperatur wurden 63,4 mg (1,22 mMol, ein Verhältnis von 0,5:1 von Lithium-ethoxid zum Steroid) 2o an Lithium-ethoxid hinzugegeben. Anfänglich konnte keine Veränderung festgestellt werden. Die Reaktion ist leicht exotherm (während 2 bis 6 Minuten wurde ein Temperaturanstieg von 5,5 °C festgestellt) und das Gemisch verfärbte sich immer gelber. Nach 10 Minuten war die Farbe der Re-25 aktion dunkelgelb bis braun und die Temperatur nahm ab. Mittels Dünnschichtchromatographie konnte festgestellt werden, dass die Reaktion nach 10 Minuten beinahe beendet war. Langsam während 45 Minuten wurde das Reaktionsgemisch dunkel und war hauptsächlich eine Lösung. Nach 2,5 30 Stunden blieb noch etwas 21-Acetoxy-6a-fluor-17a-hydro-xy-16ß-methyl-9ß,l 1 ß-oxidopregna-l,4-dien-3,20-dion zurück, und daher wurden 12 mg an Lithium-ethoxid hinzugegeben, so dass die gesamte Menge an verwendetem Lithium-ethoxid 1,45 mMol betrug, was einem Verhältnis von 0,6:1 35 von Lithium-ethoxid zum Steroid entsprach. Es konnten keine sichtbare Veränderungen festgestellt werden. Nach weiteren 25 Minuten konnte mittels Dünnschichtchromatographie wenig 17a,21-Dihydroxy-Ausgangsmaterial oder 21-Acetoxy-17a-hydroxy-Zwischenprodukt festgestellt werden. 40 Das Reaktionsgemisch wurde nach 3,75 Stunden mit 0,09 ml Essigsäure (10% Überschuss, 1,575 mMol) gequentscht. Es wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Dünnschichtchromatogramm schaute jetzt gleich aus wie vor dem Quentschen. Das Gemisch wurde mit Dichlor-methan und 45 Methanol verdünnt, um den Niederschlag zu lösen, anschliessend wurde die Lösung beinahe zur Trockne eingeengt, und der Rückstand wurde in 5 ml Dichlor-Methan und 4 ml Methanol wieder gelöst. Es wurde wieder auf ein Volumen von etwa 3 oder 4 ml eingeengt. Orange Kristalle an so 17a,21-Diacetoxy-6a-fluor-16ß-methyl-9ß,l lß-oxidopregna-l,4-dien-3,20-dion wurden erhalten. Die Ausbeute betrug 0,83 g (71,7% der Theorie). Das NMR dieser Kristalle stimmte mit dem NMR des gewünschten Produktes (siehe Beispiel V) überein.

55

Formeln

7 651819

OH R20

Claims

651819

2

PATENTANSPRÜCHE

1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I

ROAc I

worin R gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkenyl, Aryl, Aralkyl, Cycloalkyl, Alkyl-substituiertes Cycloalkyl, Cyclo-alkenyl, ein heterocyclisches Ring- oder steroidales Ring-System bedeutet, und

Ac eine Acylgruppe mit 2 bis einschliesslich 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,

dadurch gekennzeichnet, dass man einen Enolester der Säure AcOH mit einem Alkohol der Formel II

ROH II

worin R die oben angegebene Bedeutung hat,

in der Gegenwart einer starken Base als Katalysator zur Reaktion bringt, wobei das molare Verhältnis von Enol-acylat zum Alkohol wenigstens eins beträgt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die starke Base 4-Dimethylaminopyridin, Diazobicyclo-[5.4.4]-undec-7-en, ein Metallalkoxid oder ein Metallsalz einer enolisierbaren Carbonylverbindung, vorzugsweise hergestellt aus Natriumhydrid und Aceton, ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Alkohol ein steroidales Ring-System umfasst, derart, dass der Alkohol ausgewählt ist aus den Formeln A, B, CundD

R21

OH R20

worin ~ a- oder ß-Stellung bedeutet; bedeutet eine gegebenenfalls vorhandene Doppelbindung; R2 bedeutet Was-40 serstoff oder Halogen, wobei Halogen Fluor, Chlor oder Brom bedeutet; R6 bedeutet Wasserstoff, Halogen, wobei Halogen Fluor, Chlor oder Brom bedeutet, Methyl oder Methylen, mit der Massgabe, dass, wenn eine Doppelbindung zwischen der 6- und 7-Stellung vorhanden ist, R6 auf Was-45 serstoff, Methyl oder Halogen begrenzt ist; W bedeutet Alkyl mit l bis einschliesslich 5 Kohlenstoffatomen, und R6' bedeutet Wasserstoff, Methyl oder Halogen, wobei Halogen Fluor, Chlor oder Brom bedeutet; R7 bedeutet Wasserstoff oder Methyl; R9 bedeutet Wasserstoff oder Fluor; Rj 1 be-50 deutet Wasserstoff, OX oder Keto, oder R9 und R„ bedeuten zusammengenommen ein ß-Epoxyd oder eine Doppelbindung; R16 bedeutet Wasserstoff oder Methylen, Methyl oder OX; R20 bedeutet Wasserstoff, Methyl, Allenyl oder -C s C-Z, worin Z Wasserstoff oder Alkyl mit l bis ein-55 schliesslich 5 Kohlenstoffatomen bedeutet; R21 bedeutet H, Halogen oder OX; worin X Wasserstoff, Trimethylsilyl oder -CO-Y bedeutet, worin Y Niederalkyl oder Phenyl ist.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass der Alkohol 60 17a-Hydroxyprogesteron-3-enolmethyl-ether,

17a-Hydroxy-6-a-methyl-9ß, 11 ß-oxido-pregna-1,4-dien-3,20-dion,

11 ß,17a-Dihydroxy-9a-fluor-6a-methylpregna-l,4-dien-3,20-dion,

65 l7a-Hydroxy-6-methyl-l6-methylen-pregna-4,6-dien,3,20-dion,

21 - Acetoxy-6a-fluor-17a-hy droxy-16ß-methyl-9 ß, 11 ß-oxido-pregna-l ,4-dien-3,20-dion, oder

17a,21 -Dihydroxy-6a-fluor-l 6ß-methyl-9ß, 11 ß-oxidopre-

gna-l,4-dien-3,20-dion ist.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die starke Base ein monovalentes Metallalkoxyd oder das Metallsalz, hergestellt aus Natriumhydrid und Aceton, ist.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass der Alkohol 17a-Hydroxyprogesteron-3-enol-methyl-ether ist und die starke Base Natriummethoxyd ist.
7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass der Alkohol 21-Acetoxy-6a-fluor-17a-hydroxy-16ß-methyl-9ß,llß-oxidopregna-l,4-dien-3,20-dion oder 17a,21-Dihydroxy-6a-fluor-l 6ß-methyl-9ß, 11 ß-oxidopregna-1,4-dien-3,20-dion ist und die starke Base Lithiumethoxyd ist.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Enol-acylat Isopropenyl-acetat ist.