DE3225648A1 - Basen katalysierte acylierung mit enol-estern - Google Patents
Basen katalysierte acylierung mit enol-esternInfo
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Description
Henkel, Pfenning, Feiler, Hänzel & Meinig
•ßatönlanwälte
European Patent Attorneys Zugelassene Vertreter vor dem
Europäischen Patentamt
Dr phil. G Henkel, München Dipl.-Ing. J. Pfenning. Berlin
Dr. rer. nat. L. Feiler. München Dipl-Ing. W. Hänzel. München Dipl.-Phys. K. H. Meinig, Berlin
Dr. Ing. A. Butenschön, Berlin
Möhlstraße 37
D-8000 München 80
D-8000 München 80
Tel.: 089/982085-87 Telex: 0529802 hnkld
Telegramme: ellipsoid
THE UPJOHN COMPANY,
Kalamazoo, Michigan, USA
Kalamazoo, Michigan, USA
5. Juli 1982
TUC 3858 /Dr. F/to
Basen katalysierte Acylierung mit Enol-estern
Diese Erfindung bezieht sich auf Verfahren für Basen katalysierte Acylierungen unter Verwendung von
Enol-estern, beispielsweise Isopropenyl-acetat. Im speziellen sind die Verfahren brauchbar für die Herstellung
von acylierten Steroidverbindungen.
Es ist gut bekannt, dass Estergruppen einen grossen Anwendungsbereich haben. (Siehe Kirk-Othmer Encyclopedia
of Chemical Technology, dritte Ausgabe Band 9, John Wiley and Sons, NY, 1980, Seiten 321-327.) Speziell
wertvoll sind pharmazeutische Ester (Ibid, "Medicinals" Seite 327). Ferner haben eine grosse Anzahl von acylierten
Steroiden wertvolle therapeutische Eigenschaften, und viele besitzen zum Beispiel entzündungshemmende, antineoplastische,
empfängnisverhütende oder die Regel regulierende (estrus regulatory) Eigenschaften.
Es gibt verschiedene bekannte Verfahren für die Herstellung von Acyl-estern. Genauer gesagt wird Isopropenyl-acetat
selbst allgemein mit sauren Katalysatoren bei der Herstellung von Acetat-estern beschrieben. Siehe zum
Beispiel Hagemeyer, Jr., et al., "Reactions of Isopropenyl Acetate", Inc. Eng. Chem. Band 41, No. 12, Seiten 2920-4
(1949) und U.S.Patent No. 2,422,016 erteilt an Hull, et al. Zusätzlich berichtet·Jeffrey et al. im "Teil VII The Kinetics
and Mechanism of the Enol-Acetylation of' Acetophenone
by Isopropenyl Acetate Catalyzed by Toluene-p-sulphonic
Acid." J. Chem. Soc. 1961, 1906, dass die Reaktion mittels starken Säuren katalysiert wird.. Diese Referenz wird von
March, Advanced Organic Chemistry:'Reactions, Mechanisms
and Structure, 1968, McGraw-Hill Book Company Seite 323
Dr.MZ/vb - 1 - 42
2.7.1982
zitiert, und stellt allgemein eine Offenbarung für die Leichtigkeit dar, mit welcher Enol-ester eine Reaktion
mit einem freien Alkohol eingehen.
Eine damit in Beziehung stehende Literaturstelle ist das Ü.S.Patent No. 2,482,066, welches ein Verfahren zur
Acetylierung von Keto-Verbindungen und Malonsäure-estern unter Verwendung von Isopropenyl-acetat. und einem Katalysator
beinhaltet, wobei der Katalysator auf eine Säure oder auf ein tertiäres stickstoffhaltiges Material begrenzt
ist. Die beschriebenen tertiären Amine, speziell in diesem Patent, wirken in der vorliegenden Erfindung nicht
als Katalysatoren.
Die Erfinder haben jetzt gefunden, dass ein.Enolester,
beispielsweise Isopropenyl-acetat, mit Alkoholen reagiert, wobei Acyl-ester oder im speziellen Acetyl-ester
davon hergestellt werden, wobei starke Basen als Katalysatoren verwendet werden. Eine solche Verwendung von Basen
ist bislang unbekannt gewesen, und dadurch werden einfache Acylierungsverfahren mit hohen Ausbeuten zur Verfügung
gestellt. Die Verfahren sind speziell vorteilhaft für die Acylierung von tertiären Alkoholen, und noch spezieller
für gehinderte Alkohole oder für eine Alkoholgruppe oder für Alkoholgruppen in Verbindungen, welche eine oder
mehrere säureempfindliche Funktionalitäten aufweisen; wie etwa Enol-äther, Enol-ester, leicht abspaltbare Hydroxylgruppen,
Acetale, oder Ketale.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I·
ROAc I
Λ.
worin R Alkyl, Alkenyl, Aryl, Aralkyl, Cycloalkyl, Alkylsubstituiertes
Cycloalkyl, Cycloalkenyl, ein heterocyclisches Ring- oder ein steroidales Ring-System bedeutet; und
Ac eine Acylgruppe mit 2 bis einschliesslich 6 Kohlenstoffatomen bedeutet;
ist dadurch gekennzeichnet, dass man einen Enolester
mit einem Alkohol der Formel II
ROH II
worin R weiter oben definiert ist;
in der Gegenwart einer starken Base zur Reaktion bringt.
Alkyl bedeutet z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl,
Butyl, Isobutyl, sek-Butyl, tertiär-Butyl, Pentyl, Isopentyl, tertiär-Pentyl, Neopentyl, verzweigtes Hexyl,
oder Heptyl;
Aryl bedeutet z.B. Phenyl; Aralkyl bedeutet z.B. eine Pheny1-Gruppe, die wenigstens einen Alkyl-Substituenten
aufweist, wie er weiter oben definiert ist, an welchen die OH-Gruppe gebunden ist;
Alkenyl bedeutet z.B. Allyl; Cycloalkyl weist z.B. von 3 bis 7 Kohlenstoffatome auf; Alkyl-substituiertes
Cycloalkyl bedeutet z.B. Methylcyclohexyl;
der heterocyclische Ring ist z.B. ein Ring mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, welcher wenigstens ein zusätzliches
Atom wie etwa Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel aufweist, und welcher in bekannter Art und Weise hergestellt
worden ist, so dass eine OH-Gruppe daran gebunden ist, welche im wesentlichen die gleichen Eigenschaften
besitzt wie die OH-Gruppe in der Verbindung ROH, worin
R Alkyl bedeutet, einschliesslich substituiertes und unsubstituiertes Pyridyl, Piperidyl, Furyl, Morpholine»,
Thiomorpholine, Pyrrolinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolyl oder
Thienyl und schlussendlich ist
das steroidale Ring-System beispielsweise ein solches, welches eine OH-Gruppe aufweist, welche an eine
oder mehrere der 11, 17 und 21 Stellungen gebunden ist, entsprechend der Numerierung, wie sie in der Skelettstruktur
der Formel Ia oder Ib gezeigt wird.
Verbindungen, in welchen die OH-Gruppe im wesentlichen die gleichen Eigenschaften wie das oben definierte unsubstituierte
Alkyl, Aryl, Äralkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Alkyl-substituiertes
Cycloalkyl, Cycloalkenyl und heterocyclische Verbindungen besitzt, sind jene, worin die R-Gruppe einen,
zwei oder mehrere einfache Substituenteh trägt, einschliesslich, aber nicht darauf begrenzt, Alkyl, z.B. Methyl,
Ethyl; Alkylthio, z.B. Methylthio; Halogen, z.B. Chlor,
Brom; Cyano, Nitro, Sulfat, Sulfonyloxy, Carboxyl; Carbonieder-alkoxy,
z.B. Carbomethoxy, Carbethoxy; Aralkoxy, z.B. Benzyloxy; Alkenyloxy, z.B. Allyloxy; Amino; mono-
und di-nieder-Alkylamino, z.B. Methylamino, Dimethylamino,
Methylethylamino; Amido; Arylamino; N-Alkyl-N-arylamino;
Epoxy; nieder-Alkoxy, z.B. Methoxy, Ethoxy; nieder-Alkanoyloxy,
z.B. Acetoxy, Carbonyl; Cycloalkoxy, z.B. Cyclohexyloxy; Cycloalkenoxy; Aryloxy, z.B. substituiertes oder
unsubstituiertes Phenoxy; Arylthio; Arylcarbonyl; z.B.
Benzoyl und zusätzlich eine, zwei oder mehrere Hydroxy-Gruppen im R-Substituenten, welche auch der Acylierung gemäss
dem erfindungsgemässen Verfahren unterworfen werden
können. Es sei festgestellt, dass unsubstituierte oder monosubstituierte Aminosubstituenten in der R-Gruppe ebenfalls
der Acylierung während des erfindungsgemässen Verfahrens
unterworfen werden können.
Die Verbindungen, worin R ein steroidales Ring-System darstellt, für welches die Formeln Ia oder Ib die
Grundnumerierungsstrukturen zeigen, umfassen die bevorzugte
Klasse von weiter oben beschriebenen erfindungsgemässen Verbindungen. Diese Klasse von Verbindungen ist gut
bekannt, und umfasst beispielsweise cordicale Steroide, Progestagene, Antrogene und Oestrogene. Es ist bekannt, dass
Vertreter von jeder dieser Klasse, welche eine OH-Gruppe aufweisen, existieren. Die OH-Gruppe wird allgemein in der
α- oder ß-11, α- oder ß-17, oder der 21 Stellung in den
Formeln Ia und Ib gefunden. Die OH-Gruppe von jeder dieser Verbindungen besitzt im wesentlichen die gleichen Eigenschaften,
wie dies vorgängig bei der Formel II ROH für die erfindungsgemässe Acylierung definiert worden ist.
Genauer gesagt sind die bevorzugten Steroide der Formel II ROH für die Verwendung in den neuen erfindungsgemässen
Verfahren ausgewählt aus den Verbindungen der:
Formel A
worin -^*-' α- oder ß-Stellung bedeutet;
bedeutet eine gegebenenfalls vorhandene
Doppelbindung;
R2 bedeutet Wasserstoff oder Halogen, wobei Halogen
Fluor, Chlor oder Brom bedeutet?
R1, bedeutet Wasserstoff, Halogen, wobei Halogen
Fluor, Chlor oder Brom bedeutet, Methyl oder Methylen, mit der Massgabe, dass, wenn eine Doppelbindung zwischen der
6 und 7 Stellung vorhanden ist, der Rest R^ begrenzt ist
auf Wasserstoff, Methyl oder Halogen; R- bedeutet Wasserstoff oder Methyl; R9 bedeutet α-Wasserstoff oder α-Fluor;
R11 bedeutet Wasserstoff, OX oder Keto, oder Rg und R-,
bedeuten zusammengenommen ein ß-Epoxyd oder eine Doppelbindung;
R11, bedeutet Wasserstoff oder Methylen, Methyl
10
oder OX;
R01 bedeutet Wasserstoff, Halogen oder OX; worin
X Wasserstoff, Trimethylsilyl oder -CO-Y bedeutet, worin
Y nieder-Alkyl oder Phenyl bedeutet; Formel B
worin R_ bis R,,. weiter oben definiert sind;
/ -Lo
R30 bedeutet Wasserstoff, Methyl, Allenyl oder
-C=C-Z, worin Z Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis einschliesslich
5 .Kohlenstoffatomen bedeutet; Formel C
worin R,,, R_, Rn, R1,, R,,- und R01 weiter oben
£· I y J-X Xb Δ \
definiert worden sind; W bedeutet Alkyl mit 1 bis einschliesslich 5 Kohlenstoffatomen, und R,.' bedeutet Wasser-
stoff, Methyl oder Halogen, worin Halogen Fluor, Chlor oder Brom bedeutet; oder
Formel D
worin R3, R ' , R_, Rg, R11, R16, R30 und W weiter
oben definiert worden sind.
Die bevorzugtesten Verbindungen unter den Verbindungen der Formel II, welche ein steroidaies Ring-System,
wie es weiter oben angegeben ist, wie etwa die Formel A, aufweisen, für die Verwendung gemäss dem neuen
erfindungsgemässen Verfahren, sind:
• · ♦ ·
17<x-Hydroxypr oge s t er on- 3 -eno 1-me thy 1 -ether;
17a-Hydroxy-6a-methyl-9ß, llß-oxidorpregna-l., 4-dien-3,20-
llß,17a-Dihydroxy-9α-fluor-6a-methylpregna-l,4-dien-3,20-
17a-Hydroxy-6-methyl-16-methylenpregna-4,6-dien-3,20-dion;
21-Acetoxy-6a-fluor-17a-hydroxy-16ß-methyl-9ß,llß-oxidopregna-l,4-dien-3,20-dion;
und
17α,21-Dihydroxy-6a-fluor-16ß-methyl-9ß,llß-oxidopregna-1,4-dien-3,20-dion.
Es sei festgestellt, dass Enol-ester verschiedene Alkenyle, wie etwa Vinyl, Isopropenyl oder Butyl, vorzugsweise
Isopropenyl und Acylate bedeuten, worin der Acylat-Teil von 2 bis einschliesslich 6 Kohlenstoffatome umfasst,
z.B. Acetyl, Propionyl, Butyryl, Pentanoyl oder Hexanoyl. Die Herstellung von solchen Acylaten ist gut bekannt, z.B.
aus Reaktionen von enolisierbaren Aldehyden oder Ketonen mit Säurehalogeniden, Säureanhydriden oder Ketenen in der
Gegenwart von starker Säure. Keten wird durch die Pyrolyse von Aceton (Hagemeyer, Jr. et al., loc. cit.) oder Essigsäureanhydrid
(Fisher, et al., J. Org. Chem. 18, 1055-7 (1953)) hergestellt, und reagiert mit dem Aceton in der
Gegenwart von starker Säure unter Bildung von Isopropenylacetat,
aus welchem andere Enol-acylate gebildet werden
können mittels säurekatalysierten Austauschreaktionen mit der geeigneten Carbonsäure oder einer enolisierbaren Carbonylverbindung
(Hagemeyer, Jr., et al., loc. cit.; Smith and Chen., J. Org; Chem. 30, 3095-99 (1965)).
Vorzugsweise wird Isopropenyl-acetat im erfindungsgemässen Verfahren verwendet.
- Atf-
Verbindungen der Formel II sind im. allgemeinen
im Stand der Technik bekannt. Speziell können Beispiele von bevorzugtesten Steroiden, die die OH-Gruppe in der
weiter oben genannten Formel II ROH haben, die an ein steroidales Ring-System gebunden ist, in den U.S. Patenten
Nrn. 2,867,638, 2,891,079, 3,000,914, 3,043,932, 3,061,616, 3,084,174, 3,105,840, 3,117,966, 3,147,290, 3,356,573 und
3,400,137 und den Britischen Patenten Nrn. 868,303, 870,286 und 886,619 gefunden werden.
Die neuen Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, entsprechend der vorliegenden Erfindung,
werden im allgemeinen ausgeführt durch die Herstellung eines Gemisches aus Enol-acylat, vorzugsweise
Isopropenyl-acetat, und einer starken Base in einem aprotischen Lösungsmittel, wie etwa Toluol, Dichlormethan,
Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan, Chlorbenzol, Bis (2-methoxyethyl)ether,
Methyl-acetate, Pyridin oder Ethylacetat und Gemische davon, wobei Tetrahydrofuran, Bis (2-methoxyethyl)-ether
und Dichlormethan bevorzugt sind. Es ist angezeigt, dass das Gemisch von 0,1 bis 2 Equivalente
an starkem Base-Katalysator bezüglich der Verbindung der Formel II, die der Acylierung unterworfen ist, umfasst,
jedoch ist dieses Verhältnis für die Reaktion nicht kritisch.
Das molare Verhältnis von Enol-acylat zum Alkohol muss wenigstens eins betragen. In einigen Fällen.kann es
bevorzugt sein, das Enol-acylat als Reaktionslösungsmittel zu verwenden. Das Verhältnis von Enol-acylat zur Base ist
nicht kritisch, ausgenommen wenn Nebenreaktionen auftreten können, wobei in solchen Fällen höhere Verhältnisse bevor-
zugt sind. Die Temperatur des Gemisches wird, während der
Reaktion zwischen -1000C bis zur Rückflusstemperatur, vorzugsweise
von -35°C bis +950C, und am bevorzugtesten von
-200C bis +300C, gehalten. Die starke Base, welche als
Katalysator verwendet wird, ist z.B. ausgewählt von 4-Dimethylaminopyridin,
Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en(DBU),
Metall-, wie etwa Aluminium, Magnesium, Titan oder monovalenten Metall-;-alkoxiden oder einem Metallsalz einer
enolisierbaren Alkyl-Verbindung, welche hergestellt worden
ist aus NaH und Aceton mittels bekannten Verfahren. Die Alkoxide sind bevorzugt und umfassen z.B. Methoxid, Ethoxid,
Propoxid, Isopropoxid, Butoxid, Isobutoxid, tert-Butoxid oder Amyl-oxid oder höhere Alkoxide, also einschliesslich
Isomere von beiden letzteren Gruppen. Im allgemeinen sind Natrium-alkoxide bevorzugt, wenn das C21 eine Methylgruppe
ist, währenddem Lithium-alkoxide bevorzugt sind, wenn das C01 eine Acyloxymethyl-Gruppe ist. Am bevorzugtesten unter
den Basen sind die monovalenten Metalle, z.B. Lithium, Kalium oder Natrium-alkoxide. Die bevorzugte Reihenfolge
der Hinzugabe zum Reaktionsgemisch kann variieren, und zwar in Abhängigkeit von der Möglichkeit von Wechselwirkungen
zwischen den Verbindungen für die Reaktion was innerhalb
des experimentellen Könnens des Fachmannes liegt. Das Produkt I wird aus dem Reaktionsgemisch mit herkömmlichen
Mitteln abgetrennt, einschliesslich Destillation (diese kann mit Vorteil bei weniger als atmosphärischem Druck
durchgeführt werden), und Spülen des Enol-esters mit beispielsweise
Methanol, Extraktion, Kristallisation oder Kombinationen davon.
Viele Vorteile begleiten die Verwendung der er-
« Q mm
findungsgemässen. Verfahren, wie etwa das Ueberflüssiginachen
der Notwendigkeit des Schützens irgendeiner säureempfindlichen funktionellen Gruppe am Rest R. Ferner besteht beispielsweise
ein spezifischer Vorteil daran, dass wenig oder kein 3-Enol-acetat gebildet wird beim neuen erfindungsgemässen
Verfahren, wenn die bevorzugten Hydroxy enthaltenden steroidalen Ring-Systeme A und B in den
weiter oben angegebenen Formeln, die einen 3-Keto-Substituenten aufweisen, zur Acetylierung verwendet werden.
Desgleichen wird die säureempfindliche Epoxy-Gruppe, z.B.,
wenn R- und R,. in den oben angegebenen Verbindungen der
Formeln A, B, C und D zusammengenommen worden sind, nicht zerstört, wenn die vorliegenden Verfahren verwendet werden.
Die allgemeine weiter oben beschriebene Reaktion wird auf einem weiten Bereich von Alkoholen angewendet,
welche verschiedene Grade von Aktivität aufweisen. Das heisst, ähnliche Reaktionen können mit geeigneten Modifikationen
ausgeführt werden, und zwar in Abhängigkeit von den Ausgangsmaterialien und den verschiedenen Kombinationen
von Reagentien innerhalb der neuen erfindungsgemässen Verfahren.
Die folgenden Beispiele illustrieren die neuen Aspekte dieser Erfindung. Jedoch sollten diese Beispiele
nicht als begrenzend betrachtet werden.
lVa-Acetoxyprogesteron-S-enol-methyl-ether.
In einen mit Stickstoff gefüllten Trockenschrank wurde ein 500 ml ummantelter Kolben mit Stickstoff gespült,
mit einem Magnetrührstab, einem Thermometer und einem Pulvertrichter versehen, und an einen Zirkulations-
- 10 -
kühler angeschlossen. Wiederdestilliertes Isopropenylacetat (80 ml, 72,7 g, 726 mMol) wurde in den Kolben gegeben
und auf eine Temperatur von -140G abgekühlt. Trockenes
Natrium-methoxid (3,96 g, 73,3 mMol) wurde anschliessend
hinzugegeben, gefolgt von Dichlormethan (146 ml). Nachdem die resultierende dünne Aufschlämmung wieder eine Temperatur
von -140C hatte, wurde jetzt 17a-Hydroxyprogesteron-3-enol-methyl-ether
(50.00 g, 145.1 mMol) hinzugegeben. Die Reaktionstemperatur wurde anschliessend auf O0C +_ 2 0C
während ungefähr 14,5 Stunden erhöht. Nach dieser Zeit blieben offensichtlich ein Paar wenige Prozente an Ausgangsmaterial
zurück.
üeberschüssiges Isopropenyl-acetat wurde bei einer Temperatur von -5°G bis O0C mit Methanol (20,46 g,
25,9 ml, 10% üeberschuss), welches 1% Triethylamin enthielt, solvolysiert. Die Wärme der Reaktion wurde teilweise
mit dem Kühler abgeführt und teilweise mittels der Destillation unter Vakuum von Dichlor-methan und anderen
niedrig-siedenden Bestandteilen. An diese Hinzugabe schloss sich eine ähnliche Hinzugabe während ungefähr
5 Minuten einer Lösung von Essigsäure (4,2 ml, 73,3 mMol) und Triethylamin (10,2 ml, 73 mMol) in Methanol (20 ml)
an. Nach einer weiteren halben Stunde der Lösungsmittelentfernung unter Vakuum bei einer Temperatur von -50C bis
+60C wurde das Reaktionsgemisch bei einer Temperatur von
-21°C über Nacht gehalten. Proben vor und nach der Aufbewahrungszeitspanne konnten mittels der Dünnschichtchromatographie
nicht unterschieden werden.
Die Destillation unter Vakuum bei einer Temperatur von -180C wurde wieder aufgenommen und fortgeführt,
- 11 -
bei Bedarf unter Hinzugabe eines Methanol -1% Triethylamingemisches,
bis das Destillat im wesentlichen frei von Dichlor-methan war, ermittelt mittels NMR, und das Aufschlämmungsvolumen
ungefähr 150 ml betrug. Die Aufschlämmung wurde filtriert, und der Kuchen wurde mit einem
Methanol -1% Triethylamingemisch (30 ml, anschliessend 10 ml) gewaschen. Der Kuchen wurde auf dem Filter mit einem Methanol
-1% Triethylamingemisch (60 ml) wieder aufgeschlämmt,
filtriert,mit dem gleichen Lösungsmittel (15 ml) gespült,
und auf dem Filter getrocknet (Vakuum unterhalb der Frite und Stickstoff strömte durch den Kuchen), wobei man 52,76 g
(94,0%) an weissem kristallinem ^a-Acetoxyprogesteron-S-enol-methyl-ether
erhielt.
Schmelzpunkt 176-1830C, 1H NMR (CDCl3)S 5'20
(m, 2H, C=CH-), 3,57 (s, 3H, -OCH3), 2,10 (s, 3H, CH3),
2,03 (s, 3H,CH3), 0,97 (s, 3H, CH3), 0,67 (s, 3H, CH3).
17a-Acetoxy-6a-methyl-9ß,llß-oxidopregna-1,4-dien-3,20-dion.
35 g an 17a-Hydroxy-6a-methyl-9ß,llß-oxidopregnal,4-dien-3,20-dion
(98 mMol)wurden in 140 ml Dichlor-methan filtriert. Ueberschüssiges Dichlor-methan wurde hinzugegeben
und unter Vakuum auf ein ungefähres Volumen von 140 ml verdampft, um irgendwelches kondensiertes Wasser als Dichlor-methan-Wasser-Azeotrop
zu entfernen. 54,1 ml (490 mMol, d.h. ein Verhältnis von 5:1 von Isopropenyl-acetat
zum Steroid) an Isopropenyl-acetat wurden hinzugegeben, was einen Temperaturanstieg von 20C ergab. 4,15 g (76,9 mMol)
an Natrium-methoxyd wurden hinzugegeben, was einen Temperaturanstieg
von 2,40C ergab. Die Reaktion, verlief rasch
- 12 -
während 1 und 13/4 Stunden. Nach 3 Stunden, wenn kein
Ausgangsmaterial mittels Dünnschichtchromatographie mehr gesehen werden konnte, wurde die Reaktion mit 4 ml Essigsäure
bei einer Temperatur von 180C gequentscht. Das
Reaktionsgemisch, welches während der Hinzugabe bernsteinfarbig blieb, entfärbte sich nach gelb während des
Quentschens. 30 ml Methanol wurden hinzugegeben, um das Quentschen des Natrium-methoxyds zu unterstützen. Der pH-Wert
war <7 (rote Ecken am pH-Papier). Das Lösungsmittel wurde im Vakuum auf ein Volumen von 180 ml destilliert·.
Die Destillation wurde fortgeführt, währenddem 250 ml Methanol hinzugegeben wurden, um das Destillat zu ersetzen.
Anschliessend wurden 50 ml Methanol hinzugegeben, welche das Natrium-acetat lösten. 165 ml Methanol wurden hinzugegeben
und ^a-Acetoxy-öa-methyl-Sß,llß-oxidopregna-1,4-dien-3,20-dion
kristallisierte aus. Das Gemisch wurde in einem Eisbad während 1/2 Stunde gekühlt, filtriert, und das
Produkt wurde mit kaltem Methanol aufgeschlämmt. Leicht
gelbe Kristalle von 17a-Acetoxy-6a-Methyl-9ß,llß-oxidopregna-l,4-dien-3,20-dion
resultierten. Die Ausbeute betrug 31,0527 g oder 88,7 Gew.-%. Das Produkt war 17a-Acetoxy-6a-methyl-9ß,llß-oxidopregna-1,4-dien-3,20-dion.
Schmelzpunkt 217-220C, 1H NMR (CDCl3) 5 6,6 (d,
IH, J=IO,5 Hz, -CH=), 6,25 (d. von d., IH, J=IO,5 Hz, J2=
2Hz, =CH-), 6,2 (s, IH, =CH-), 3,4 (s, IH, CH-), 2,10 (s,
3H, -OCH3), 2,04 (s, 3H, CH3-), 1,45 (s, 3H, CH3-), 1,20
(d, 3H, J=6Hz, CH3), 0,85 (s, 3H, CH3-).
Wenn das Ausgangsmaterial 17a-Hydroxy-6a-methyl-9ß,llß-oxidopregna-1,4-dien-3,20-dion
gereinigt ist, ist diese Reaktion auch mit der 50-fachen Menge durchführbar.
- 13 -
17a-Acetoxy-6-methyl-16-methylenpregna-4,6-dien~
3,20-dion.
Ein Gemisch von Natrium-methoxid (14,4 mMo]), Tetrahydrofuran (30 ml), Isopropenyl-acetat (84,4 mMol)
und 17a-Hydroxy-6-methyl-16-methylenpregna-4,6-dien-3,20-dion
(28,2 mMol) wurde bei einer Temperatur von -160C hergestellt
und bei einer Temperatur von -160C bis -210C während
20,3 Stunden gehalten. Ueberschüssiges Isopropenylacetat wurde bei einer Temperatur von
<-9°C mit Methanol (104 mMol) solvolysiert, und das Natrium-methoxid wurde mit Essigsäure (114,3 mMol) bei einer Temperatur von -200C
neutralisiert. Methyl-acetat, Aceton, Methanol und Tetrahydrofuran wurden unter Vakuum bei einer Temperatur von
- 180C destilliert, und durch 2-Propanol ersetzt. Wenn
mittels NMR gezeigt werden konnte, dass das Destillat frei von Tetrahydrofuran war, wurde die resultierende dicke Aufschlämmung
bei umgebender Temperatur während 1 Stunde gerührt, und anschliessend filtriert. Der Filterkuchen wurde
mit 2-Propanol (2 χ 10 ml), Wasser (10 ml, um das Natrium-acetat zu entfernen), und 2-Propanol (5 ml) gewaschen.
Das Trocknen unter reduziertem Druck bei umgebender Temperatur ergab 23,5 mMol des ITa-Acetates? Schmelzpunkt
218-221°C, 1H NMR (CDCl3) S5,90 (d, 2H, C=CH-), 5,52
(d, 2H, J=2Hz, C=CH2), 2,13 (s, 3H, CH3), 2,03 (s, 3H,
CH3), 1,85 (s., 3H, CH3), 1,10 (s, 3H, CH3), 0,77 (s, 3H,
CH3).
17a,21-Diacetoxy-6a-fluor-16ß-methyl-9ß,llßoxidopregna-1,4-dien-3,20-dion.
- 14 -
1,06 g (2,45 itiMol) an 17a,21-Dihydroxy-6a-fluor-16ß-methyl-9ß,llß-oxidopregna-1,4-dien-3,20-dion-21-acetat
wurden mit 3,5-ml Tetrahydrofuren (THF) vermischt. 1,35 ml
Isopropenyl-acetat wurden hinzugegeben, und das Gemisch wurde auf eine Temperatur von 6,50C gekühlt. 61,3 mg
(1,1 mMol) an Lithium-ethoxid wurden hinzugegeben, was
einen Temperaturanstieg von etwa 130C verursachte, welcher
mit einem Eisbad kontrolliert wurde. Nach 1/2 Stunde war das Gemisch dunkel-orange. Nach 40 Minuten hatte sich ein
Niederschlag gebildet. Nach 1,5 Stunden zeigte das Dünnschichtchromatogramm an, dass die Reaktion im wesentlichen
beendet war. Das Gemisch wurde anschliessend mit 0,07 ml Essigsäure gequenscht und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt.
Das Gemisch verfärbte sich nach hell-gelb. Das Gemisch wurde in Dichlor-methan gelöst,Methanol wurde hinzugegeben,
und das Gemisch wurde fast zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde in 6 ml Dichlor-methan und 3 ml
Methanol gelöst, anschliessend wurde die Lösung auf 4 ml eingeengt. Nach dem Kühlen auf eine Temperatur von 00C
worden gelbe, körnige Kristalle (1,07g), 91,8%) an 17a, 21-Diacetoxy-6a-fluor-16ß-methyl-9ß,llß-oxidopregna-1,4-dien-3,20-dion
erhalten.
Schmelzpunkt 219-9,5°C, 1H NMR (CDCl3) &6,60 (d,
IH, J=IOHz, -CH=), 6,45 (s, IH, -CH=) 6,30 (d von d, IH, J,
=10Hz, J_=2Hz, =CH-), 5,45 (d von q, IH, J, =5lHz, -CHF-),
4,60 (d von d, 2H, J=17,3 Hz, -CH2OAc), 3,40 (s, IH, -CH-O),
2,20 (s, 3H, -OCH3), 2,19 (s, 3H, CH3), 1,50 (s, 3H, -CH3),
1,35 (d, 3H, J=6Hz, CH3-), 0,90 (s, 3H, CH3-).
17a,21-Diacetoxy-6a-fluor-16ß-methyl-9ß,llß-oxido-
- 15 -
" 3X-
pregna-l,4-dien-3,20-dion.
2,45 mMol (957 mg) an ^a^l-Dihydroxy^öa-f luor-16ß-methyl-9ß,llß-oxidopregna-l,4-dien-3,20-dion
wurden zu 3,5 ml Tetrahydrofuran (THF) hinzugegeben. 2,02 ml (18,4
mMol oder ein Verhältnis von 7,5:1 von Isopropenyl-acetat sum Steroid) an Isopropenyl-acetat wurden hinzugegeben.
Bei Raumtemperatur wurden 63,4 mg (1,22 mMol, ein Verhältnis von 0,5:1 von Lithium-ethoxid zum Steroid) an Lithiumethoxid
hinzugegeben. Anfänglich konnte keine Veränderung festgestellt werden. Die Reaktion ist leicht exotherm
(während 2 bis 6 Minuten wurde ein Temperaturanstieg von 5,50C festgestellt) und das Gemisch verfärbte sich immer
gelber. Nach 10 Minuten war die Farbe der Reaktion dunkelgelb bis braun und die Temperatur nahm ab. Mittels Dünnschichtehromatographie
konnte festgestellt werden, dass die Reaktion nach 10 Minuten beinahe beendet war. Langsam
während 45 Minuten wurde das Reaktionsgemisch dunkel und war hauptsächlich eine Lösung. Nach 2,5 Stunden blieb
noch etwas 21-Acetoxy-6a-fluor-17a-hydroxy-16ß-methyl-9ß,
llß-oxidopregna-l,4-dien-3,20-dion zurück, und daher wurden 12 mg an Lithium-ethoxid hinzugegeben, so dass die
gesamte Menge an verwendetem Lithium-ethoxid 1,45 mMol betrug, was einem Verhältnis von 0,6:1 von Lithium-ethoxid
zum Steroid entsprach. Es konnten keine sichtbare Veränderungen festgestellt werden. Nach weiteren 25 Minuten
konnte mittels Dünnschichtchromatographie wenig 17a,21-Dihydroxy-Ausgangsmaterial
oder 21-Acetoxy-17a-hydroxy-Zwischenprodukt festgestellt werden. Das Reaktionsgemisch
wurde nach 3,75 Stunden mit 0,0.9 ml Essigsäure (10% Ueberschuss,
1,575 mMol) gequentscht. Es wurde über Nacht bei
- 16 -
Raumtemperatur gerührt. Das Dünnschichtchromatogramm schaute jetzt gleich aus wie vor dem Quentschen. Das Gemisch
wurde mit Dichlor-methan und Methanol verdünnt, um den Niederschlag zu lösen, anschliessend wurde die
Lösung beinahe zur Trockne eingeengt, und der Rückstand wurde in 5 ml Dichlor-Methan und 4 ml Methanol wieder gelöst.
Es wurde wieder auf ein Volumen von etwa 3 oder 4 ml eingeengt. Orange Kristalle an 17a,21-Diacetoxy-6a-fluor-16ß-methyl-9ß,llß-oxidopregna-l,4-dien-3/20-dion
wurden erhalten. Die Ausbeute betrug 0,83 g (71,7% der Theorie). Das NMR dieser Kristalle stimmte mit dem NMR des gewünschten
Produktes (siehe Beispiel V) überein.
- 17 -
# w * w ν «
Formeln
und
Ia
- 18 -
OH R
20
- 19 -
Claims (1)
- 32256A3Patentansprüche/Ij Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel IROAc Iworin R Alkyl, Alkenyl, Aryl, Aralkyl, Cycloalkyl, Alkylsubstituiertes Cycloalkyl, Cycloalkenyl, ein heterocyclisches Ring- oder steroidales Ring-System bedeutet, undAc eine Acylgruppe mit 2 bis einschliesslich 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,dadurch gekennzeichnet, dass man einen Enolester mit einem Alkohol der Formel IIROH IIworin R die oben angegebene Bedeutung hat,in der Gegenwart einer starken Base zur Reaktion bringt, welche 4-Dimethylaminopyridin, Diazobicyclo-[5.4.4]-undec-7-en, ein Metallalkoxid oder ein Metallsalz einer enolisierbaren Carbonylverbxndung, hergestellt aus Natriumhydrid und Aceton als Katalysator, umfasst.2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Alkohol ein steroidales Ring-System umfasst, derart, dass der Alkohol ausgewählt ist aus den Formeln A, B, C und D- 20 -- 21 -w-oR-7- 22 -worin /""w α- oder ß-Stellung bedeutet; —- bedeutet eine gegebenenfalls vorhandene Doppelbindung; R2 bedeutet Wasserstoff oder Halogen, wobei Halogen Fluor, Chlor oder Brom bedeutet; R,. bedeutet Wasserstoff, Halogen, wobeiHalogen Fluor, Chlor oder Brom bedeutet, Methyl oder Methylen, mit der Massgabe, dass, wenn eine Doppelbindung zwischen der 6- und 7-Stellung vorhanden ist, Rg auf Wasserstoff, Methyl oder Halogen begrenzt ist; W bedeutet Alkyl mit 1 bis einschliesslich 5 Kohlenstoffatomen, und Rfi' bedeutet Wasserstoff, Methyl oder Halogen, wobei Halogen Fluor, Chlor oder Brom bedeutet; R_ bedeutet Wasserstoff oder Methyl; Rg bedeutet Wasserstoff oder Fluor; R11 bedeutet Wasserstoff, OX oder Keto, oder Rg und R11 bedeuten zusammengenommen ein ß-Epoxyd oder eine Doppelbindung; R1 g bedeutet Wasserstoff oder Methylen, Methyl oder OX; R_o bedeutet Wasserstoff, Methyl, Allenyl oder -C=C-Z, worin Z Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis einschliesslich 5 Kohlenstoffatomen bedeutet; R21 bedeutet H, Halogen oder OX; worin X Wasserstoff, Trimethylsilyl oder -CO-Y bedeutet, worin Y Niederalkyl oder Phenyl ist.3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Alkohol 17a-Hydroxyprogesteron-3-enolmethyl-ether,17a-Hydroxy-6-a-methyl-9ß,llß-oxido-pregna-1,4-dien-3,20-dion,llß,17a-Dihydroxy-9a-fluor-6a-methylpregna-l,4-dien-3,20-dion,17a-Hydroxy-6-methyl-16-methylen-pregna-4,6-dien,3,20-dion,
21-Acetoxy-6a-fluor-17a-hydroxy-16ß-methyl-9ß,llß-oxido-- 23 -pregna-l,4-dien-3,20-dion, oderl,4-dien-3,20-dion ist.'4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die starke Base ein monovalentes Metallalkoxyd oder das Metallsalz, hergestellt aus Natriumhydrid und Aceton, ist.5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass der Alkohol lTa-Hydroxyprogesteron-S-enolmethyl-ether ist und die starke Base Natriummethoxyd ist.6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass der Alkohol 21-Acetoxy-6a-fluor-17a-hydroxy-16ß-methyl-9ß,llß-oxidopregna-l,4-dien-3,20-dion oder 17a, 21-Dihydroxy-6a-fluor-16ß-methyl-9ß,llß-oxidopregna-1,4-dien-3,20-dion ist und die starke Base Lithiumethoxyd ist.7. Verfahren nach all den obigen Ansprüchen, dadurch gekennzeichnet, dass das Enol-acylat Isopropenylacetat ist.- 24 -
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-
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