CH626631A5

CH626631A5 -

Info

Publication number: CH626631A5
Application number: CH466677A
Authority: CH
Inventors: William Glover Salmond
Original assignee: Upjohn Co
Priority date: 1976-04-26
Filing date: 1977-04-14
Publication date: 1981-11-30
Also published as: JPS52131567A; DE2714680A1; FR2349602A1; FR2349602B1; NL7704245A; GB1529416A; US4006172A

Description

Gegenstand der Erfindung ist ein verbessertes chemisches Verfahren zur Herstellung von Steroiden der Formel:

CHs CH2 ,CH2 £H3

\ *

N

SCH/// NSsCH2/// ^CH^

"CHs

C2H5

10 CHs

15

CH. CH CHs

\

CH3

oder

CHs CH2 CH2 CHs

20 V / \ / \ /

VCH2'

c

CHSxO-R25

25 oder Hydroxy oder Acetoxy,

worin R2s für ein Wasserstoffatom, einen Alkanoylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder den Benzoylrest steht, wobei gilt, dass (1) im Falle, dass Rm ein Wasserstoffatom darstellt, Rx?ß für einen Rest der Formeln:

30

CHs CH2 JŒfc .CHs

\C[/

CH

CH2

WCH3

C2H5

I

CH

CHs .CH CH (

Xc/ %>/ \>/

CHs

\

CHs oder

17a worin bedeuten:

Ri ein Wasserstoffatom, einen Alkanoyloxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder den Benzoyloxyrest;

R3 einen Alkanoylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder den Benzoylrest;

Ri7a ein Wasserstoffatom oder den Methylrest und Ri7ß einen Rest der Formeln:

CHsn CH2 .Cm ^CHs s» NnCH >S^CH2 C

' CH^O-R25

worin R25 die angegebene Bedeutung besitzt, steht und (2) 55 im Falle, dass Rm einen Methylrest darstellt, Ri7ß für einen Hydroxy- oder Acetoxyrest steht,

durch Oxidieren einer Verbindung der Formel:

7 h

Ri

1 1

I I

626631

worin Ri, R3, Ri7ct und Rnß die angegebene Bedeutung besitzen, in C-7-Stellung mittels eines Oxidationsmittels und anschliessende Extraktion und Reinigung des Reaktionsproduktes, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man als Oxidationsmittel einen Komplex aus Chromtrioxid und einem substituierten Pyrazol der Formel:

H

I

lì

worin Ra und Rb gleich oder verschieden sind und für Wasserstoffatome oder Methyl- oder Phenylreste stehen, verwendet.

Vorzugsweise wird als Oxidationsmittel 3,5-Dimethyl-pyrazol/Chromtrioxid verwendet.

Das verbesserte chemische erfindungsgemässe Verfahren eignet sich besonders gut zur Herstellung von 7-Keto- Asteroiden der Formel I, die Zwischenprodukte zur Herstellung der verschiedensten Arzneimittel darstellen. So lässt sich beispielsweise 7-Ketocholesterylacetatin Vitamin D3 überführen (vgl. Dauben und Mitarbeiter in «J. Org. Chem.», 34,3587 (1969) und «J. Org. Chem.», 36,3277 (1971)). Ferner lässt sich 17a-Methyl-androsta-5-en-7-on-3ß,17ß-dioldiacetat entsprechend den Lehren der US-PS 3 654 320 in Calusteron überführen.

Das verbesserte erfindungsgemässe Verfahren wird im folgenden näher erläutert:

Das Chromtrioxid/Pyrazol-Oxidationsmittel erhält man durch Eintragen des Pyrazols in eine Suspension einer äqui-molaren Menge Chromtrioxid in einem Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform oder Benzol, vorzugsweise Methylenchlorid. Das hierbei erhaltene Gemisch wird dann 15 min lang bei einer Temperatur von —40° bis +40°C, vorzugsweise bei einer Temperatur von —25° bis —15 °C, gerührt. Nachdem die Lösung des Oxidationsmittels etwa 15 min lang gerührt worden ist, wird das Steroid zugesetzt, worauf das Reaktionsgemisch solange weitergerührt wird, bis die Umsetzung aufgrund einer dünnschichtchromatogra-phischen Bestimmung als beendet anzusehen ist. Die Reaktionsdauer reicht von etwa 30 min bis zu etwa 24 h, in der Regel von 2 bis 6 h. Das Reaktionsgemisch wird vorzugsweise in einem Temperaturbereich von —25° bis —15° C gerührt. Obwohl die Oxidation eines As-Steroids zu dem entsprechenden 7-Keto-As-steroid ohne weiteres bei Raumtemperatur abläuft, wird weniger Chromtrioxid/Pyrazol-Komplex benötigt, wenn die Umsetzung bei einer Temperatur von — 25° bis —15° C erfolgt.

Nach beendeter Umsetzung (durch dünnschichtchromato-graphische Analyse ermittelt) wird das Reaktionsgemisch vorzugsweise in einer Art und Weise aufgearbeitet, in der man das Pyrazol isolieren kann. Hierdurch kann man - was einen weiteren Vorteil des erfindungsgemässen Verfahrens darstellt-das Pyrazol in das Verfahren rückführen. Das Aufarbeiten kann in höchst einfacher und bequemer Weise durch Verrühren des Oxidationsreaktionsgemisches mit einer basischen Lösung (Natriumhydroxid) erfolgen. Hierbei erfolgt z.B.

eine Zersetzung des Chromtrioxid/Pyrazol-Komplexes, wobei das gebildete Chromsalz in der wässrigen Phase und das Pyrazol und Steroid in der organischen Schicht in Lösung gehen. Das Pyrazol und Steroid können dann in üblicher Weise durch Säureextraktion des Pyrazols voneinander getrennt werden. Das Pyrazol wird z.B. durch alkalischmachen des sauren Extrakts nach üblichen Verfahren rückgewonnen. Die Reinigung des Steroids kann ebenfalls in üblicher bekannter Weise erfolgen.

Nach dem erfindungsgemässen Verfahren lassen sich Verbindungen der Formel I mit den verschiedensten genannten Substituenten Ri, R3, Ri?a und Rnß herstellen. Gleichzeitig können die verschiedensten Pyrazole mit Substituenten Ra und Rb zum Einsatz gelangen.

Beispiele für Alkanoyloxyreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind Formyloxy-, Acetoxy-, Propionyloxy-, Butanoyl-oxy-, Pentanoyloxy- oder Hexanoyloxyreste oder deren Isomere. Beispiele für Alkanoylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butanoyl-, Pen-tanoyl- oder Hexanoylreste oder deren Isomere.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen. Unter einer «Salzlake» ist eine wässrige gesättigte Natriumchloridlösung zu verstehen. Die Kernresonanzspektren werden mit einem handelsüblichen Kernresonanzspektro-photometer mit Tetramethylsilan als internem Standard bestimmt. Die Fps. werden mit einer Schmelzpunktbestimmungsapparatur nach Thomas-Hoover ermittelt.

Herstellungsbeispiel

Stigmasterylbenzoat (Verbindung der Formel II, worin Ri und Ri7a für Wassestoffatome stehen, R3 einen Benzoylrest darstellt und Ri7ß einen Rest der Formel:

C2H5

I

CH3 CH CH CHs

X/ XX X/

1 XH,

bedeutet)

250 gStigmasterinwerdenin 350 ml45° bis 60°Cwarmen Pyridins gelöst. Danach wird die Lösung von Stigmasterin in Pyridin gerührt und tropfenweise mit 100 ml Benzoylchlorid versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 1 h lang gerührt und dann in 2000 ml Wasser gegossen. Die hierbei ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser gewaschen, danach in 450 bis 60° C warmen Chloroforms gelöst und schliesslich nacheinander mit verdünnter Salzsäure und gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Hierau wird die Lösung auf ein Volumen von 750 ml eingeengt und mit 750 ml Methanol versetzt. Hierbei kristallisiert Stigmasterylbenzoat aus. Nach dem Abkühlen wird das auskristallisierte Stigmasterylbenzoat abfiltriert, wobei 305 g Stigmasterylbenzoat eines Fp. von 158° bis 160°Cerhaltenwerden.

Beispiel 1

7-Ketostigmasterylbenzoat (Verbindung der Formel I, worin Ri und Ri7cc für Wasserstoffatome stehen, R3 einen Benzoylrest darstellt und Rnß der Formel:

C2H5

^CHs entspricht).

6,25 g Chromtrioxid werden bei einer Temperatur von —200 C in 50 ml Methylenchlorid gerührt, worauf die gebildete Chromtrioxidsuspension mit 5,6 g 3,5-Dimethylpyrazol

4

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

versetzt wird. Nach 15minütigem Rühren wird das im Herstellungsbeispiel erhaltene Stigmasterylbenzoat zugesetzt, worauf das Reaktionsgemisch 4 h lang bei einer Temperatur von — 20° bis —10°Cgerührt wird. Nach Zugabe von 25 ml5n-Natriumhydroxidlösung wird das Reaktionsgemisch etwa 1 Stunde lang bei einer Temperatur von 00 C gerührt. Danach trennen sich die Phasen. Die organische Schicht wird mit verdünnter Salzsäure und Salzlake gewaschen, dann getrocknet und schliesslich zu einem kristallinen Rückstand eingeengt. Der erhaltene kristalline Rückstand wird aus Cyclo-

Beispiel Reaktionsteilnehmer (Spalte A) A5-Steroid

2 Cholesterylacetat

3 la,3 ß-Dihydroxy-A5-cholestadioldibenzoat

4 la,3ß,25-Trihydroxy-As-cholestatrioltriacetat

5 la,3ß,25-Trihydroxy-A5-cholestatriol-l,3-dibenzoat

6 3ß,25-Dihydroxy-As-cholestadioldiacetat

7 3ß,25-Dihydroxy-As-cholestadiol-3-acetat

8 17a-Methylandrosta-5-en-3ß,17ß-dioldiacetat

9 17a-Methylandrosta-5-en-3ß,17ß-diol-3-acetat

5 626 631

hexan umkristallisiert, wobei 7-Ketostigmasterylbenzoat eines Fp. von 171° bis 172°C und eines Kernresonanzspektrums (CDCls -1 % Tetramethylsilan) ô 0,71,1,25,5,13,5,75,7,5 und 8,03 erhalten wird.

s

Beispiele 2 bis 9 Entsprechend Beispiel 1, jedoch unter Ersatz des Stigma-sterylbenzoats durch die in Spalte A angegebenen As-Steroide erhält man die in Spalte B genannten entsprechenden 7-Keto-io As-steroidprodukte.

Reaktionsprodukt (Spalte B) 7-Keto-As-steroid 7-Ketocholesterylacetat la,3ß-Dihydroxy-As-7-ketocholestadioldibenzoat la,3ß,25-Trihydroxy-As-7-ketocholestatrioltriacetat la,3 ß,25 -Trihydroxy-As-7 -ketocholestatriol-1,3- dibenzoat

3ß,25-Dihydroxy-As-7-ketocholestadioldiacetat-3ß

3ß,25-Dihydroxy-A5-7-ketocholestadiol-3-acetat

17 a-Methylandrosta-5-en-7-on-3 ß, 17 ß-dioldiacetat

17a-Methylandrosta-5-en-7-on-3ß,17ß-diol-3-acetat

Die Reaktionsteilnehmer der Spalte A sind entweder bekannt oder lassen sich aus dem Fachmann bekannten Verbindungen in bekannter Art und Weise herstellen.

B

Claims

626631

1

111

40 worin Ra und Rb gleich oder verschieden sind und für Wasserstoffatome oder Methyl- oder Phenylreste stehen, verwendet.

1 i\

CH3 0-R25

oder Hydroxy oder Acetoxy,

worin R25 für ein Wasserstoffatom, einen Alkanoylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder den Benzoylrest steht, wobei gilt, dass (1) im Falle, dass Rm ein Wasserstoff atom darstellt, Ri7ß für einen Rest der Formeln:

worin R25 die oben angegebene Bedeutung besitzt, steht und (2) im Falle, dass Ri7a einen Methylrest darstellt, Ri7ß für den I Hydroxy- oder Acetoxyrest steht,

10 durch Oxidieren einer Verbindung der Formel:

I I

worin Ri, R3, Ri7a und Ri7ß die angegebene Bedeutung be-25 sitzen, in C-7-Stellung mittels eines Oxidationsmittels und anschliessende Extraktion und Reinigung des Reaktionsprodukts, dadurch gekennzeichnet, dass man als Oxidationsmittel einen Komplex aus Chromtrioxid und einem substituierten Pyrazol der Formel:

30

H

35

1

CH3 .CH2

\ / \ /

"CH NCH2

CH2 CHs

N/

i\

CHs O-R25

R3-O

worin bedeuten:

R3 einen Alkanoylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder den Benzoylrest;

Ri7a ein Wasserstoff atom oder den Methylrest und Rnß einen Rest der Formeln:

CHs xCH2 Cm CHs

N/ \h/ V

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

dass man als Oxidationsmittel 3,5-Dimethylpyrazol/Chrom-trioxid verwendet.

4s 3. Verfahren nach Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Ketostigmasterylbenzoat herstellt.

4. Verfahren nach Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Ketocholesterylacetat herstellt.

5. Verfahren nach Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekenn-so zeichnet, dass man la,3ß-Dihydroxy-A5-7-ketocholestadiol-

dibenzoat herstellt.

6. Verfahren nach Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man la,3ß,25-Trihydroxy-A5-7-ketocholesta-triol-l,3-dibenzoat herstellt.

55 7. Verfahren nach Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 3ß,25-Dihydroxy-As-7-ketocholestadiol-diacetat herstellt.

8. Verfahren nach Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 3ß,25-Dihydroxy-A5-7-ketochoIestadiol-

60 3-acetat herstellt.

9. Verfahren nach Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 17a-Methyl-androst-5-en-7-on-3ß,17ß-dioldiacetat herstellt.

10. Verfahren nach Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekenn-«s zeichnet, dass man 17a-Methyl-androst-5-en-7-on-3ß,17ß-

diol-3-acetat herstellt.

oder

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Steroiden der Formel:

CHs

S

ch2

x?H2

ICH

^CHi

/ \/

CHs

Hs

C2H5

I

CH

CHs .CH CH }

X*/ X/

chi

\

CHs oder

CH3v CH2 >CHz ^CHs

V "CH ^CHî CH

C2H5

I

CHs yCH CH ,CH3

\*/ V/ \/

3

626631

Die Umwandlung von As-Steroiden zu 7-Keto-As-steroiden zur Darstellung von Zwischenprodukten, die dann in zahlreiche andere pharmakologisch wertvolle Steroide überführt werden können, ist in der Steroidliteratur seit langer Zeit bekannt. So wird beispielsweise von Dauben und Mitarbeitern in «J. Org. Chem.», 34,3587 (1969) die Umwandlung von Cholesterylacetat in 7-Ketocholesterylacetat beschrieben. Das 7-Ketocholesteryl-Zwischenproduktwird dann entsprechend Dauben und Mitarbeitern in «J. Org. Chem.», 36,3277 (1971) zu Cholesta-5,7-dien-3-ol-3-acetat (Provitamin D3) umgewandelt. Das Provitamin D3 wird schliesslich auf übliche bekannte Weise in das Vitamin D3 überführt.

In entsprechender Weise erhält man durch Oxidation von 17a-Methyl-androsta-5-en-3ß,17ß-dioldiacetat 17a-Methyl-androsta-5-en-7-on-3ß,17ß-dioldiacetat. Das 17a-Methyl-androsta-5-en-7-on-3ß,17ß-dioldiacetat wird dann in das ein brauchbares Anabolikum und einen brauchbaren Gonada-tropininhibitor darstellende Calusteron (17ß,17a-Dimethyl-testosteron) überführt (vgl. US-PS 3 654 320).

Bei bekannten Verfahren zur Oxidation von As-Steroiden zu 7-Keto- Asteroiden wird als Oxidationsmittel Natrium-chromat in Verbindung mit Essigsäureanhydrid und Essigsäure verwendet. Dieses Verfahren erfordert jedoch eine lange Reaktionsdauer und führt zur Bildung unerwünschter Nebenprodukte. Als Oxidationsmittel wurde auch bereits tert.-Butyl-chromat verwendet. Bei dieser Verbindung handelt es sich jedoch um ein gefährliches Produkt, auf dessen Verwendung am besten verzichtet werden sollte. Bispyridin/Chromtrioxid erreicht man bekanntlich eine saubere Oxidation, hierbei benötigt man jedoch ebenfalls eine lange Reaktionsdauer und einen grossen Überschuss an Chromreagens. Kurz gesagt, sind die derzeit verfügbaren Oxidationsmethoden entweder gefährlich, zeitaufwendig oder unbequem durchzuführen.

Von Corey und Fleet ist in «Tetrahedron Letters» 4499 (1973) die Verwendung eines Chromtrioxid/Pyrazol-Kom-plexes als Reagens zur Oxidation von Alkoholen beschrieben worden.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass sich Chromtrioxid/Pyrazol-Komplexe in höchst wirksamer Weise als Oxidationsmittel für die Allyloxidation von As-Steroiden eignen. Diese Oxidation wird am besten bei niedrigen Temperaturen in einigen wenigen Stunden bewerkstelligt. Das Aufarbeiten gestaltet sich einfach, wobei sich gleichzeitig das Pyrazol ohne Schwierigkeiten rückgewinnen lässt.