DE1568246C3

DE1568246C3 - Verfahren zur Isolierung von 7 alpha-Methyl-Steroiden der Androslan- oder Östranreihe aus Mischungen der epimeren 7-Methylverbindungen

Info

Publication number: DE1568246C3
Application number: DE1568246A
Authority: DE
Inventors: Georg Dr. Basel Anner; Peter Dr. Oberwil Wieland
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1965-02-15
Filing date: 1966-02-09
Publication date: 1975-01-16
Also published as: DE1568246A1; US3346570A; DE1568246B2; NL126187C; NL6601855A; CH457419A; GB1078456A

Description

Beispiel 2

Zu einer Grignardlösung aus 24 g Magnesium, 300 m Diäthyläther und Methylbromid gibt man unter Rühren im Stickstoffstrom und unter Kühlung mit einer Eis-Kochsalz-Mischung 600 ml wasserfreies Tetrahydrofuran. Dann werden in kleinen Portionen innerhalb etwa V2 Stunde vorsichtig insgesamt 4,8 g Kupferchlorid zugegeben. Dann läßt man bei einer Temperatur von —10 bis —8° innerhalb 30 Minuten eine Lösung von 32 g 3-Oxo-17-äthylendioxy-/d⁴'^e-androstadien in 480 ml absolutem Tetrahydrofuran zutropfen unter Nachspülen mit 120 ml Tetrahydrofuran. Nach beendeter Zugabe wird noch während einer Stunde bei —10° gerührt und dann nacheinander mit 300 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung, 150 ml Wasser und 300 ml halbgesättigter Ammoniumchloridlösung versetzt. Man spült den Kolbeninhalt mit Benzol in einen Scheidetrichter und schüttelt die wäßrige Phase zweimal mit je 800 ml Benzol aus. Die organischen Lösungsmittel werden dreimal mit je 500 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung gewachsen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand chromatographiert man, gelöst in einem Benzol-Petroläther-(1:4)-Gemisch an 30facher Gewichtsmenge Aluminiumoxyd (Aktivität II). Die mit Benzol-Petroläther-(1: 4)- und -(1:1)-Gemisch eluierten Fraktionen werden vereinigt und aus einem Äther-Pentan-Gemisch umkristallisiert. Man erhält 13,81 g 3-Oxo-7a-methyl-17-äthylendioxy-Zl⁴-androsten vom F. 107 bis 111°. Aus den Benzol-Fraktionen werden durch Kristallisation aus einem Äther-Pentan-Gemisch 3,4 g 3-Oxo-7/9-methyl-17-äthylendioxy-.d⁴-androsten vom F. 136,5 bis 140° erhalten.

Die erhaltenen Mutterlaugen (etwa 9,1 g) werden vereinigt, mit 400 ml Feinsprit und 4 g Kaliumcyanid versetzt und während 42 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Hierauf verdünnt man mit 16prozentiger Kochsalzlösung, und extrahiert 3mal mit je 800 ml Benzol. Die organischen Anteile werden zweimal mit je löprozentiger Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand (etwa 9,2 g) wird in einem Benzol-Petroläther-(1: 4)-Gemisch gelöst und an 270 g Aluminiumoxyd (Aktivität II) chromatographiert. Aus den mit Benzol-Petroläther-(l: 4)- und -(1:4)-Gemischen und mit Benzol eluierten Fraktionen erhält man nach Eindampfen und Kristallisation aus einem Äther-Pentan-Gemisch weitere 4,56 g 3-Oxo-7a-methyl-17-äthylendioxy-J⁴-androsten vom F. 112 bis 113°. Die Gesamtausbeute an 7«-Methylverbindung beträgt demnach etwa 57,5 Gewichtsprozent.

Beispiel 3

Eine Mischung von 100 mg 3-Oxo-7/?,17a-dimethyl-17/3-hydroxy-zl⁴-östren, 100 mg 3-Oxo-7£X,17a-dimethyl-17/?-hydroxy-/l⁴-östren, 200 mg Kaliumcyanid und 20 ml Feinsprit wird während 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man gießt die Reaktionslösung auf verdünnte Kochsalzlösung und extrahiert 3mal mit Methylenchlorid. Die organischen Lösungen werden vereinigt, mit verdünnter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Die Chromatographie des so erhaltenen Rohprodukts an neutralem Aluminiumoxyd (Aktivität II) liefert nach dem Eluieren mit Benzol-Petroläther-(1:1)-Gemisch und mit Benzol 90 mg rohes 3-Oxo-7a,17«-dimethyl-Zl⁴-östren, das nach dem Umkristallisieren aus Methylenchlorid-

Äther bei 176 bis 179° schmilzt.

Claims

1 2 in 11,12,16- und/oder 17-Stellung weitere Substituenten Patentansprüche: aufweisen können, \vie Methylgruppen, freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppen, geschützte Oxo-

1. Verfahren zur Isolierung von 7a-Methyl-3- gruppen oder Halogenatome. Insbesondere verwendet oxo-.d⁴-monoenen der Androstan- oder östran- 5 man Steroidmischungen der allgemeinen Formel
reihe aus Mischungen der epimerem 7-Methylver-

bindungen, dadurchgekennzeichnet, τ> CH₃

daß man eine Mischung von epimeren 7-Methyl- ²

3-oxo-J⁴-monoenen der Androstan- oder östran-

reihe, die keine weitere freie Carbonylgruppe auf- io

weisen, mit Kaliumcyanid behandelt und aus der . .

Reaktionsmischüng das 7«rMethyl-epimere in an

sich bekannter Weise isoliert.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man von der Mischung ausgeht, 15

die durch Umsetzen von 3-Oxo-17-äthylendioxy- worin R₁ für Wasserstoff oder eine Methylgruppe, R₂ Zl⁴'^e-androstadien mit Methylmagnesiumbromid für zwei Wasserstoffatome oder für eine freie, ver- und einem Kupfersalz und nach einer ersten Ab- esterte oder verätherte Hydroxylgruppe und ein Wastrennung der entstandenen Toc- und 7/3-Methyl- serstoffatom steht und R₃ irgendeinen der in Androempimeren an Aluminiumoxyd mittels Benzol-Pe- so stene oder Östrenen vorkommenden Reste bedeutet, troläther-Gemischen erhalten wird. vorzugsweise ein Wasserstoffatom zusammen mit einer

freien, veresterten oder verätherten Hydroxylgruppe, oder eine geschützte Oxogruppe. In erster Linie ver-

wendet man Mischungen von 7-Methyl-3-oxo-z4⁴-

25 androstenen, die m 17-Stellungen eine ketalisierte Oxogruppe, wie eine Äthylendioxygruppe aufweisen, 3-Oxo-

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Isolierung 7,17a-dimethyl-17/J-hydroxy-zJ⁴-oestren, dessen Ester von 7«-Methyl-3-oxo-zl ⁴-monoenen der Androstan- oder Äther oder 3-Oxo-7-methyl-17/S-hydroxy-zl⁴- oder östranreihe aus Mischungen der epimeren 7-Me- androsten, dessen Ester oder Äther,
thylverbindungen. 30 Die erfindungsgemäße Anlagerung von Kalium-

Es ist bekannt, daß man bei der 1,6-Addition von cyanid wird in üblicher Weise durchgeführt. Dazu ver-Methylmagnesiumbromid an .d⁴'^e-3-Ketone eine Mi- wendet man die Reaktionskomponenten in gelöster schung von Toc- und 7/?-Methyl-3-oxo-/d⁴-steroiden er- oder feinsuspendierter Form, z. B. in einem Alkohol, hält. Durch Chromatographie läßt sich in gewissen wie Methanol oder Äthanol oder einem wäßrigen GeFällen ein Teil der einzelnen Empiren rein erhalten, 35 misch davon, und rührt sie, vorzugsweise bei Raumjedoch bleibt in jedem Fall ein durch übliche Reini- temperatur oder in der Kälte. Die Addition der Nitrilgungs- oder Trennungsmethoden, wie Chromatogra- gruppe an die J⁴-Doppelbildung erfolgt unter diesen phie oder Kristallisation, praktisch unzerlegbares Ge- Bedingungen lediglich bei den 7/7-Methyl-epimeren. misch übrig. Ein Vorschlag zur Zerlegung dieses Ge- Das so erhaltene Gemisch läßt sich dann leicht chromamisches ging nun dahin, dieses mit Chloranü zu dehy- 40 tographisch und/oder durch Kristallisation trennen, drieren. Das so behandelte Gemisch läßt sich dann Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungs-

chrpmatographisch auftrennen. Ein wesentlicher Nach- gemäßen Verfahrens besteht darin, daß man von einer teil dieses Verfahrens besteht darin, daß dieses Ver- Mischung ausgeht, die durch Umsetzen von 3-Oxofahren nur bei 7-Methyl-3-oxo-id ^steroiden angewen- 17-äthylendioxy-/J⁴'^e-androstenmitMethylmagnesiumdet werden kann, welche keine durch Säuren veränder- 45 bromid und einem Kupfersalz, insbesondere Kupfer liehen Substituenten, wie z. B. Acetal-, Hemiacetal- (II)-acetat oder Kupfer(I)-chlorid, und nach einer oder Ketalgruppierungen, im Molekül aufweisen. ersten Abtrennung der entstandenen Toc- und 7/3-Me-Ferner ist es bekannt, daß Chinone-3-oxo-J⁴-steroide thyl-epimerem an Aluminiumoxyd mittels Benzolnicht nur in 6,7-Stellung, sondern auch in 1,2-Stellung Petroläther-Gemischen erhalten wird,
dehydrieren können und diese Dehydrierung in 50 Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen nä-1,2-Stellung unabhängig von einem in 7-Stellung vor- her beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiushandenen Substituenten eintritt. Beim genannten graden angegeben.
Verfahren tritt nun auch neben der nur die 7/3-Me- Beispiel 1

thylverbindungen angreifenden 6,7-Dehydrierung auch

eine Dehydrierung in 1,2-Stellung auf, der auch ein 55 Eine Mischung von 25 mg 3-Oxo-7/3-methyl-17- - Teil der vorhandenen 7a-Methylverbindungen unter- äthylendioxy-zl⁴-androsten, 75 mg 3-Oxo-7«-methylliegen. 17-äthylendioxy-J⁴-androsten, 50 mg Kaliumcyanid

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß und 5 ml Feinsprit wird während 34 Stunden bei Zimman aus diesen Mischungen die 7«-Empimere auf ein- mertemperatur gerührt und 32 Stunden bei —5° stehenfache Weise und unter Vermeidung der angeführten 60 gelassen. Darauf verdünnt man mit Benzol und Nachteile erhalten kann, wenn eine Mischung von epi- wäscht mit Wasser und verdünnter Kochsalzlösung, meren 7-Methyl-3-oxo-.d⁴-monoenen der Androsten- trocknet über Natriumsulfat und dampft die orga- oder östranreihe, die außer der 3-Ketongruppe keine nische Lösung im Vakuum ein. Man chromatografreie Carbonylgruppe enthalten, mit Kaliumcyanid phiert an 3 g Aluminiumoxyd (Aktivität II) und eluiert behandelt und aus der Reaktionsmischung das 6g mit einem Benzol-Petroläther-(1:4)- und -(I: I)- Ge-7a-Methyl-epimere in an sich bekannter Weise isoliert. misch, wobei man 67 mg 3-Oxo-7a-methyl-äthylen-AIs Ausgangsstoffe verwendet man die Mischungen dioxy-zj⁴-androsten erhält, das nach dem Umlösen aus von epimeren 7-Methyl-3-oxo-J⁴-monoenen, die z. B. einem Äther-Pentan-Gemisch bei 110 bis 112° schmilzt.