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Verfahren zur Herstellung von 44-3-Keto-9 a-halogensteroiden Im Patent
1081888 ist ein Verfahren beschrieben, wonach man bei Behandlung von 44-3-Keto-llß-oxysteroiden
mit Halogenwasserstoff in einem organischen Lösungsmittel, das alsProtonenakzeptor
wirkt, 4 4-3-Keto-9a-halogensteroide erhält. Es wurde nun gefunden, daß sich dieses
Verfahren auch auf 4 4-3-Keto-9a-oxy- und d4,9(11)-3-Ketosteroide anwenden läßt,
wobei man die gleichen Endprodukte der allgemeinen Formel erhält
in der Y einer der folgenden Reste ist: >CO, CHOR, CH-CO-CH, CH-CO-CH2-OR,C(OH)-CO
-CH20R, C(OR) -COCH2-Halogen, C(OR) -CO -CH, und CH-CO-CH,-Halogen. R kann
Wasserstoff oder den Acylrest einer Kohlenwasserstoff-Carbonsäure mit vorteilhaft
unter 9 C-Atomen bedeuten.
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Beispiele für solche Acylreste sind der Formyl-, Acetyl-, Propionyl-,
Butyryl-, Valeryl-, Hexanoyl-, Heptanoyl-, und Oktanoylrest sowie verzweigtkettige
Isomere dieser Reste. Die Acylreste können auch cyclisch sein und z. B. den Cyclopentancarbonyl-,
Cyclohexancarbonyl-, Cyclopentanacetyl-, Cyclopentanpropiönyl-, Cyclohexanacetyl-,
Benzoyl-, Methylbenzoyl und Phenylacetylrest darstellen sowie Isomere und Homologe
der vorhergehenden Reste sein.
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Der Halogensubstituent in 9a-Stellung ist vorzugsweise Fluor oder
Chlor. Wenn Y den Rest C(OH) -CO-CH20R darstellt, werden Verbindungen mit stark
entzündungswidriger Wirkung und minimalen unerwünschten Neben- . wirkungen erhalten.
Die entsprechenden, in 17-Stellung keine Hydroxylgruppe enthaltenden Verbindungen
erwiesen sich als stark mineralocorticoid wirksam. Außerdem sind die mit dem neuen
Verfahren herstellbaren Pregnenverbindungen progestational wirksam.
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Die Androstenderivate, d. h. die Steroide mit 19 Kohlenstoffatomen
und einer Carbonyl- oder Carbinolgruppe in 17-Stellung, stellen androgene und anabolische
Mittel dar.
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Gemäß der Erfindung -werden die Ausgangsstoffe mit einem wasserfreien
Halogenwasserstoff in einem organischen Lösungsmittel, das als Wasserstoffakzeptor
wirkt, behandelt. Es können hierfür verschiedene Lewis-Basen verwendet werden. Zum
Beispiel kann man bei Verwendung von Fluorwasserstoff cyclische Amine, wie Pyridin,
verwenden. Im Falle von Chlorwasserstoff wurden Äther, wie Dioxan, als besonders
geeignet gefunden.
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Die Reaktion wird zweckmäßig durch Behandlung des d4-3-Keto-9a-oxy-
bzw. d4.9("@_3_Ketosteroides mit einem Reagenz, das den Halogenwasserstoff in einer
Lewis-Base enthält, vorzugsweise innerhalb des Temperaturbereiches von etwa 0 bis
50°C durchgeführt. Das rohe, in 9a-Stellung halogenierte Reaktionsprodukt wird durch
Zusatz von Wasser ausgefällt. Das gewünschte Produkt kann direkt durch chromatographische
Fraktionierung über eine Kieselsäuregelsäule oder durch Kristallisation aus organischen
Lösungsmitteln erhalten werden. In Fällen, in denen man das gereinigte Produkt auf
diese Weise nur schwer erhält, kann das Rohprodukt zuerst weiteren chemischen Operationen
unterworfen werden. So wird das gesamte Rohprodukt, welches stet etwas 9(11)-Dehydroverbindung
enthält, die durch Dehydratisierung des Ausgangsmaterials gebildet wird, mit N-Bromacetamid
und wäßriger Überchlorsäure in Dioxan umgesetzt, um die 9(11)-Dehydroverbindung
in das 9a-Brom-llß-oxy-Derivat umzuwandeln. Letzteres -wird durch Erhitzen des ganzen
Rohproduktes mit Kaliumacetat in Äthanol oder wäßrigem Äthanol in das 9,11-Epoxyd
umgewandelt. Das Rohprodukt aus dieser Operation enthält das gewünschte Halogenderivat
und das 9,11-Epoxyd, die sich manchmal leichter chromatographisch trennen lassen
als das gewünschte Halogenderivat und die 9(11)-Dehydroverbindung, die in dem Rohprodukt
aus der Behandlung mit Fluorwasserstoff in Pvridin vorhanden sind.
In
den nachfolgenden, das erfindungsgemäße Verfahren erläuternden Beispielen sind die
angegebenen Teile Gewichtsteile.
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Beispiel 1 Eine Lösung von 2 Teilen 9a-Oxy-4-androsten-3,17-dion und
18,5 Teilen Fluorwasserstoff-Pyridin-Reagenz wird 7 Stunden auf + 2°C gehalten.
Das Reaktionsgemisch ,vird dann in ein Gemisch aus 450 Teilen-Äthylacetat und 250
Teilen Wasser gegossen. Die organische Schicht wird abgetrennt, nacheinander mit
Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und nochmals mit Wasser gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der kristalline
Rückstand wird in Benzol aufgenommen und auf eine chromatographische Säule aus Kieselsäuregel
gegeben. Die Säule wird mit Benzol und Benzollösungen, die steigende Mengen Äthylacetat
enthalten, entwickelt. Beim Eluieren mit einer 8°/@gen Lösung von Äthylacetat in
Benzol werden zwei Fraktionen erhalten. Die erste enthält vorwiegend 4,9(11)-Androstadien-3,17-dion.
Darauf wird 9a-Fluor-4-androsten-3,17-dion erhalten, das nach der Umkristallisation
aus einem Gemisch von Aceton und Petroläther bei etwa 228 bis 229°C unter Zersetzung
schmilzt. Beispiel 2 Eine Lösung von 2 Teilen 17a-Oxy-21-acetoxy-4,9(11)-pregnadien-3,20-dion
in 20 Teilen Fluorwasserstoff-Pyridin-Reagenz wird 4 Stunden auf etwa -2°C gehalten.
Die Lösung wird dann in 315 Teile Äthylacetat und 100 Teile Wasser gegossen. Die
organische Schicht wird abgetrennt, nacheinander mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung
und wieder mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und
unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der erhaltene kristalline Rückstand
wird in 52 Teilen warmem Dioxan gelöst, gekühlt und dann mit 1 Teil N-Bromacetamid
und anschließend mit 10 Teilen 1 n-Perchlorsäure versetzt. Nach 20 minütigem Stehen
bei Raumtemperatur werden 50 Teile einer 2°/oigen Natriumsulfitlösung zugesetzt
und die Lösung zwischen 225 Teilen Äthylacetat und 100 Teilen Wasser verteilt. Die
organische Schicht wird abgetrennt und mit 100 Teilen Wasser geschüttelt, worauf
man eine Emulsion erhält. Nach Zugabe von 25 Teilen gesättigter Natriumchloridlösung
setzen sich die Schichten ab. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser
gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum auf etwa 20
Teile eingeengt. Die Lösung wird zu etwa 45 Teilen Äthylacetat zugefügt und dann
in Benzol aufgenommen. Die Benzollösung wird auf eine chromatographische, Kieselsäuregel
enthaltende Säule gegeben. Die Säule wird mit Benzol und Benzollösungen, die steigende
Mengen Äthylacetat enthalten, entwickelt. Beim Eluieren mit einer 20°/aigen Lösung
von Athylacetat in Benzol mit nachfolgender Umkristallisation aus Aceton-Methanol
wird 9a-Fluor-17a-oxy-21-acetoxy-4-pregnen-3,20-dion erhalten, das bei etwa 255
bis 262°C schmilzt.