DE1793630B2

DE1793630B2 - 17 alpha-Alkanoyloxy-9 alpha-fluor-11 beta-hydroxy-16-methyl-pregna-1,4dien-3,20-dione und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE1793630B2
Application number: DE1793630A
Authority: DE
Inventors: Esme Joan Bailey; Joseph Elks
Original assignee: Glaxo Laboratories Ltd
Current assignee: Glaxo Laboratories Ltd
Priority date: 1964-01-28
Filing date: 1965-01-28
Publication date: 1975-10-23
Also published as: BE658976A; CH519489A; ES308634A1; NO124689B; MY7000161A; FR5292M; SE318564B; DE1793630A1; DE1518915A1; DK115547B; NL144947B; GB1070751A; CY554A; FR1472027A; IL22809A; US3376193A; NL6501123A; BR6566679D0

Description

Eine wichtige Anwendungsart von antiinflammatorischen Verbindungen stellt ihre Verwendung in topischen Zusammensetzungen zur lokalen Behandlung von Entzündur.gsprozessen dar.

Aus J. Am. Chem. Soc, 75/3489-3492 (1953), und J. Org. Chem., 21/240-41 (1956), sind Verfahren zur Acylierung von 17rz-Hydroxy-20-ketosteroiden bekannt.

Es wurde nun gefunden, daß bestimmte 17a-Alkanoyloxy - 9a - fluor -11/? - hydroxy -16 - methyl - pregna-1,4-dien-3,20-dione, die im folgenden beschrieben werden, im allgemeinen, verglichen mit anderen nahe verwandten Verbindungen, eine beträchtlich verstärkte antiinflammatorische Wirkung nach topischer Anwendung aufweisen. Es wurde gefunden, daß diese Verbindungen bei topischer Anwendung eine antiinflammatorische Wirkung besitzen, die die von einigen der besten bisher speziell für topische Anwendungszwecke vorgeschlagenen Verbindungen übertrifft (wie z.B. durch den Pflastertest von McKenzie et al., Arch. Denn., 1962, 86, 608 festgestellt wurde). Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen auch verhältnismäßig wenig unerwünschte Nebenwirkungen.

Die vorliegende Erfindung betrifft daher 17«-A1-kaBoyloxy^a-fluor-ll/f-hydroxy-lo-methyl-pregnal,4-dien-3,20-dione der allgemeinen Formel

10

15

in der R eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel

CH₃

CO

HO

in der R eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel

HO

35 in 17-Stellung acyliert.

Die Acylierung kann durch Behandlung der 17-Hydroxy-Ausgangsverbindung mit dem entsprechenden Säureanhydrid oder Säurechlorid durchgeführt werden, gewünschtenfalls in Gegenwart eines keine Hydroxylgruppen enthaltenden Lösungsmittels und in Gegenwart eines starken Säurekatalysators. Als Lösungsmittel, das keine Hydroxylgruppen enthält, kann

z. B. Chloroform, Methylenchlorid oder Benzol verwendet werden und als starker Säurekatalysator z. B. Perchlorsäure, p-Toluolsulfonsäure oder ein stark saures Kationenaustauscherharz.
Nach einer weiteren Acylierungsmethode kann die 17« - Hydroxy - Ausgangsverbindung mit der entsprechenden aliphatischen Säure in Gegenwart von Trifluoressigsäureanhydrid umgesetzt werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.

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Beispiel 1

nu-Acetoxy^a-fluor-ll/i-hydroxy-lo/J-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion

1 g 9fi-Fluor-ll/3-17a-dihydro-16/3-methylpregnal,4-dien-3,20-dion wurde in 200 ml Benzol suspendiert und mit 12 ml Essigsäureanhydrid, das 0,012 ml 60%ige Perchlorsäure enthielt, versetzt; die Lösung wurde bei Zimmertemperatur 1³/₄ Stunden geschüttelt und die Reaktion durch Dünnschicht-Chromatographie verfolgt. Die geringe Menge ungelöster Rückstand wurde abfiltriert und das Filtrat mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet

und zur Trockene gedampft. Die weiße Festsubstanz wurde mit Benzol verrieben, um geringe Mengen 11,17-Diacetat zu entfernen, filtriert und aus einem Gemisch aus Aceton und Petrolbenzin kristallisiert, wobei 250 mg 17«-Acetoxy-9o-fluor-ll^-hydroxy-160 - methylpregna - 1,4 - dien - 3,20 - dion erhalten wurden mit einem Schmelzpunkt von 255 bis 259°, [«']„ + 74° (c= 1,0 in CHCl₃) ig,?¹ = 238 ΐημ (_f = 15,500).

Analyse für C₂₄H₃₁FO₅:

Berechnet ... C 68,8, H 7,5%;
gefunden .... C 68,5, H 7,1%.

Beispiel 2

9a-Fluor-11 0-hydroxy-160-methyl-l 7a-propionyloxypregna-1,4-dien-3,20-dion

Die Umsetzung wurde wie im Beispiel 1 beschrieben durchgeführt, wobei Essigsäureanhydrid durch Propionsäureanhydrid ersetzt und die Reaktionszeit auf 2 Stunden erhöht wurde. Die rohe Festsubstanz wurde zweimal aus einem Gemisch aus Aceton und Petrolbenzin kristallisiert, wobei 19,8% 9a-Fluor-110-hydroxy-160-methyl-17a-propionyloxypregna-1,4-dien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 240 bis 245° erhalten wurden.

Analyse für C₂₅H₃₃FO₅:

Berechnet ... C 69,3, H 7,6%;
gefunden .... C 68,9, H 7,6%.

Beispiel 3

17a-Buty ryloxy-11 0-hydroxy-9a-f!uor-160-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion

Die Umsetzung wurde wie im Beispiel 1 beschrieben durchgeführt, wobei Essigsäureanhydrid durch Buttersäureanhydrid ersetzt wurde und die Reaktionszeit 2 Stunden betrug. Das Benzol wurde bei vermindertem Druck verdampft, 100 ml Methanol und 100 ml Natriumbicarbonatlösung wurde zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei Zimmertemperatur 4 Stunden gerührt, um den Überschuß an Buttersäureanhydrid zu zersetzen. Das Methanol wurde abdestilliert, es wurde mit Wasser versetzt, und die Steroidverbindung wurde mit Chloroform isoliert. Zweifache Kristallisation aus einem Gemisch von Aceton und Petrolbenzin ergab 16% 17a-Butyryloxy-11 β - hydroxy - 9α - fluor -160 - methylpregna -1,4 - dien-3,20-dion mit einem Schmelzpunkt von 250 bis 255°, [a]_D + 66° (c = 1,0 in CHCl₃), X_max 238 bis 240 πΐμ (f 15,900).

Analyse für C₂₆H₃₅FO₅:

Berechnet ... C 69,9, H 7,9%;
gefunden .... C 70,2, H 8,0%.

Beispiel 4

17n-Isobutyryloxy-110-hydroxy-9a-fluor-160-methylpregna-l,4-dien-3,2O-dion

Ig 9a - Fluor -11 β -17a - dihydroxy -16ß - methylpregna-1,4-dien-3,20-dion wurde in 200 ml Benzol suspendiert und mit 12 ml Isobuttersäureanhydrid, das 0,012 ml 60%ige Perchlorsäure enthielt, versetzt; die Lösung wurde 6 Stunden bei Zimmertemperatur Natriumbicarbonatlösung wurde zugesetzt, und die Lösung wurde über Nacht zur Zersetzung des Überschusses an Isobuttersäureanhydrid gerührt. Die Benzolschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und zur Trockene gedampft.

Anreiben mit Benzol ergab 300 mg weiße Festsubstanz, die abfiltriert wurde. Zweimaliges Kristallisieren aus Aceton-Petrolbenzin ergab 148 mg 17a-lsobutyryloxy - 110 - hydroxy - 9α - fluor -160 - methylpregna-l,4-dien-3,20-dion mit einem Schmelzpunkt von 253 bis 259°, [a]_D + 74° (c = 0,5 in CHCl₃), λ£°^Η = 238 πΐμ (f = 16,060).

Analyse für C₂₆H₃₅FO₅:

Berechnet ... C 69,9, H 7,9%;
gefunden .... C 70,3, H 8,2%.

Beispiel 5

na-Propionyloxy^a-fluor-ll/J-hydroxy-160-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion

20 g 9a - Fluor -110,17a - dihydroxy - 160 - methylpregna-l,4-dien-3,20-dion und 20 g p-Toluolsulfonsäure wurden in 2000 ml Methylenchlorid gelöst und mit 20C ml Propionsäureanhydrid versetzt, und die Lösung wurde bei Zimmertemperatur 18 Stunden stehengelassen. Die Lösung wurde mit wäßrigem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen und das Lösungsmittel abdestilliert; es wurden Äthanol und Natriumbicarbonatlösung zugegeben, und die Lösung wurde bei Zimmertemperatur 30 Minuten gerührt, um überschüssiges Propionsäureanhydrid zu zersetzen. Die Lösung wurde nochmals mit Chloroform extrahiert und in der üblichen Weise aufgearbeitet. Anreiben mit Benzol ergab 12,7 g weiße Festsubstanz, die nach Kristallisation aus Aceton-Hexan 9,9 g 17a - Propionyloxy - 9a - fluor - 110 - hydroxy - 160-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion ergab; Fp. = 241 bis246°,[a]_D + 76°(c = 1,0 in CHCl₃), λ *°^H =

(f = 16,300).

Analyse für C₂₅H₃₃FO₅:

Berechnet ... C 69,3, H 7,6%;
gefunden .... C 69,3, H 7,7%.

Beispiel 6

17a- Propionyloxy^a-fluor-110-hydroxy-160-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion

25 mg 9(

pregna-1,4-dien-3,20-dion, 2 ml Propionsäure und 0,5 ml Trifluoressigsäureanhydrid wurden vermischt und bei Zimmertemperatur 16 Stunden stehengelassen. Die Lösung wurde in Wasser geschüttet, das Produkt mit Chloroform extrahiert, und der Extrakt wurde mit wäßrigem Natriumbicarbonat gewaschen und zur Trockene gedampft. Eine Untersuchung des Rückstands mit Dünnschicht-Chromatographie zeigte als Hauptkomponente das Vorhandensein von Material mit demselben R_F-Wert wie das gesuchte 17-Propionat zusammen mit zwei geringeren Komponenten.

Beispiel 7

17a-Propionyloxy-9a-fluor-l 10-hydroxy-160-methylpregna-l,4-dien-3,2G-dion

Ein Gemisch aus 100mg 9a-Fluor-110,17a-dihydroxy - 160 - methylpregna -1,4 - dien - 3,20 - dion,

1 ml Acetylchlorid, 10 mg 60%ige Perchlorsäure und 10 ml Methylenchlorid wurde bis ?.ur klaren Lösung gerührt und dann bei Zimmertemperatur stehengelassen. Nach 5 Stunden zeigte die Dünnschicht-Chromatographie die Gegenwart von 17-Propionat als Hauptprodukt zusammen mit etwas 11,17-Dipropionat.

Beispiel 8

1 7a-Acetoxy-9a-fluor-11 /i-hydroxy-16/i-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion

25mg 9« - Fluor -11 (f, 17« - dihydroxy -16ß - methylpregna -1,4 - dien - 3,20 - dion in 5 ml Essigsäureanhydrid wurden über Nacht mit 50 mg Amberlite IR 120 (ein vernetztes Polystyrolharz mit Sulfonsäuregruppen, H⁺-Form) gerührt. Es wurde mit Chloroform versetzt, das Harz wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde mit wäßrigem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Die Dünnschicht-Chromatographie zeigte, daß der Rückstand im wesentlichen aus 17-Monoacetat, mit Spuren aus Ausgangsmaterial und 11,17-Diacetat bestand.

Beispiel 9

9(i- Fluor-11 /i-hydroxy-16a-methyl-17u-propionyl-

oxypregna-1,4-dien-3,20-dion (21 -Desoxyd-

examethason-17-propionat)

0,5 g 21-Desoxydexamethason und 0,5 g p-Toluolsulibnsäure werden zu 40 ml Benzol und 4 ml Propionsäureanhydrid gegeben, und die Lösung wird 45 Minuten unter Rückfluß am Sieden gehalten. Das Benzol wird abgedampft, Äthanol und Natriumbicarbonatlösung werden zugegeben, und die Mischung wird dann 30 Minuten zur Zersetzung des überschüssigen Propionsäureanhydrids gerührt. Die Lösung wird mit Chloroform extrahiert und der Extrakt mit Wasser gewaschen, mit MgSO₄ getrocknet und eingedampft. Das rohe Produkt enthält Spuren 21-Desoxydexamethason, etwa 55% des 17-Propionats und etwa 40% des 11,17-Dipropionats, wie durch Dünnschicht - Chromatographie festgestellt wird. Das 17-Propionat wird durch präparative Schicht-Chromatographie an Kieselgel G mit Benzol/ Essigsäureäthylester (3:1) als Entwicklungslösungsmittel abgetrennt. Kristallisation aus Aceton/Hexan ergibt 90 mg 21-Desoxydexamethason-17-propionat, F. = 213 bis 218°.

Analyse für C₂₅H₃₃FO₅:

Berechnet ... C 69,3, H 7,7%;
gefunden .... C 69,4, H 7,5%.

Beispiel 10

17f/-Acetoxy-9«-fluor-11 /f-hydroxy-16<i-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion

ίο 800 mg 9u-Fluor-ll/f,17</-dihydroxy-16«-methylpregna-l,4-dien-3,20-dion in 80 ml Methylenchlorid wurden mit 800 mg Essigsäureanhydrid und 800 mg p-Toluolsulfonsäure bei Zimmertemperatur behandelt. Nach 48 Stunden wurde die Mischung mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft. Mehrere Kristallisationen des Rückstands aus Chloroform/Aceton (4:1) lieferten das 17a-Acetoxy-9«-fluor-11 β - hydroxy -16α - methylpregna -1,4 - dien - 3,20 - dion,

ίο F. 277 bis 280° (K ofler—Block), [«]„ = +43,6° (c = 1,0, Dioxan) X_max 238 ηΐμ (f 16 200).

Analyse für C₂₄H₃₁FO₅:

Berechnet ... C 68,9, H 7,4%;
gefunden .... C 68,5, H 7,4%.

Beispiel 11

17ii-Butyryloxy-9a-fluor-11 /i-hydroxy-16a-methylpregna-l,4-dien-3,20-dion

800 mg 9a-Fluor-ll/i,17a-dihydroxy-16(t-methylpregna-l,4-dien-3,20-dion in 80 ml Methylenchlorid wurden bei Zimmertemperatur mit 800 mg Buttersäureanhydrid und 800 mg p-Toluolsulfonsäure behandelt. Nach 6 Tagen wurde die Mischung mit einer verdünnten Natriumbicarbonatlösung gewaschen und eingedampft und lieferte einen Schaum, der durch präparative Dünnschichtchromatographie über SiIiciumdioxyd unter Verwendung von Chloroform/ Aceton (4:1) gereinigt wurde, und nach der Umkristallisation aus Methanol erhielt man 17«-Butyryloxy - 9a - fluor - \\ß - hydroxy - 16a - methylpregnal,4-dien-3,20-dion, F. 180 bis 182° (Koiler— Block), M₀ = +39,5° (c = 0,76, Dioxan), Ä_max 237 ΐημ. (f 15 300).

Analyse für C₂₆H₃₅FO₅:

Berechnet ... C 69,9, H 7,9%;
gefunden .... C 69,95, H 7,7%.

Claims

Patentansprüche:

1. 17α - Alkanoyloxy - 9α - fluor -11 β - hydroxy-16-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dione der allgemeinen Formel

HO

in 17-Stellung acyliert.