DE1903118B - Verfahren zur Herstellung von 17 alpha Monoestern von 11 beta, 17 alpha 21 Tn hydroxysteroiden - Google Patents

Description

Bekanntlich bilden sich bei der Veresterung von Die 11/? - Hydroxy - 17« - acyloxy - 21 - methan-

ll/?,17«,21-Trihydroxysteroiden unter milden Bedin- sulfonat-steroide, die bei diesem Verfahren als Aus-

gungen die 21-Monoester, während man unter euer- gangsmaterial zur Herstellung der 11/S-Hydroxy-

gischeren Bedingungen die ll/?,21-Diester erhält. Unter Ha-acyloxy^l-desoxysteroide verwendet werden, kön-

noch energischeren Reaktionsbedingungen werden die 5 nen durch milde Hydrolyse der 21-Methansulfonat-

ll/S,17<x,21-Triester der ll/?,17.x,21-Trihydroxysteroide gruppe ebenfalls in die ll/?,21-Dihydroxy-17,*-acyl-

erhalten. oxysteroide umgewandelt werden.

Die 17«-Monoester dieser Steroide können jedoch Die vorstehend beschriebenen Verfahren zur Herauf diesem Wege nicht hergestellt werden. Es ist be- stellungderl7<x-Monoestervonll/S,17«,21-Trihydroxykannt, daß die Herstellung der 17«-Monoester durch io steroiden durch selektive Hydrolyse der 11(6,17«, selektive Hydrolyse der llß,17<x,21-Triester Schwierig- 21-Triester erfordern die Hydrolyse der Estergruppe keiten ergibt. Unter milden Hydrolysebedingungen in der 11-Stellung und der 21-Stellung in zwei verläßt sich die Estergruppe in der 21-Stellung leicht ver- schiedenen Stufen.

seifen. Unter kräftigeren Hydrolysebedingungen erfolgt Nach dem in der britischen Patentschrift 996 080

eine Umlagerung der 17<x-Acylgruppe zur 21-Acyl- 15 beschriebenen Verfahren werden 17»-Mouoester von

gruppe, die hierauf leicht abgespalten werden kann. ll/3,17<%,21-Trihydroxysteroiden durch Umsetzung von

Nach der Hydrolyse der 17«- und der 21-Acylgruppe ll/S,17<x,21-Trihydroxysteroiden mit einem Orthoester

kann die llß-Acylgruppe nur unter noch kräftigeren in einem organischen Lösungsmittel und in Gegenwart

Bedingungen entfernt werden. einer Säure als Katalysator hergestellt. Man erhält ein

Aus der britischen Patentschrift 1 097 164 ist es be- ao 1' - substituiertes 17λ,21 - (I' - Alkoxy) - methyliden-

kannt, ein ll/?,17<x-Dihydroxy-21-acyloxysteroid in der dioxysteroid, das durch Behandlung mit einer orga-

11-Stellung mit einem Trihalogenessigsäureanhydrid nischen oder anorganischen Säure in das 17<x-Acyloxy-

in Pyridin bei Temperaturen von etwa —20⁰C unter 21-hydroxysteroid umgewandelt wird. Untersuchungen

Bildung des entsprechenden lljS-Trihalogenacetoxy- haben jedoch ergeben, daß dieses Verfahren nicht zur

17a-hydroxy-21-acyloxysteroids zu acylieren. Das in 25 Herstellung von 17«-Monoestern verwendet werden

diesem Verfahren eingesetzte ll/?,17«-Dihydroxv- kann, deren Acylrest mehr als 9 Kohlenstoffatome

21-acyloxysteroid kann nach dem in der britischen enthält.

Patentschrift 1 097 165 beschriebenen Verfahren durch Aufgabe der Erfindung ist es, ein verbessertes, ver-Umsetzung eines 11_JÖ,17Ä,21-Trihydroxysteroids mit einfachtes Verfahren zur Herstellung von 17«-Monoeinem Säureanhydrid oder Säurehalogenid in Gegen- 30 estern von ll/?,17*,21-Trihydroxysteroiden zu schaffen, wart eines tertiären organischen Amins bei Tempe- Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man raturen von 0 bis 30'C und Reaktionszeiten von 1 bis ein ll/J,17<x-Dihydroxy-21-acyloxysteroid mit einem 24 Stunden hergestellt werden. Das erhaltene 11/3-Tri- Süylierungsmittel umsetzt, sodann in an sich bekannter halogenacetoxy-17*-hydroxy-21-acyloxysteroid wird Weise, jedoch nicht in Gegenwart einer Halogenhierauf in der 17«-Stellung durch Umsetzung mit einer 35 wasserstoffsäure acyliert und dann entweder durch niederen aliphatischen Carbonsäure oder deren An- Hydrolyse oder AlkohoJyse in Gegenwart einer hydrid bei Raumtemperatur und in Gegenwart einer Mineralsäure die Silylgruppe in der 11-Stellung und starken Säure als Katalysator acyliert. Nach diesem die Acylgruppe in der 21-Stellung abspaltet.
Verfahren kann man die Acylierung auch mit einer Die im Verfahren der Erfindung eingesetzten aliphatischen Carbonsäure bei Temperaturen von etwa 40 21-Monoester der 11/9.17a,21-Trihydroxy steroide kön-8O⁰C in Gegenwart von Trifluoressigsäureanhydrid nen nach bekannten Methoden hergestellt werden, durchführen. Durch Behandlung des 11/3-Trihalogen- z. B. durch Acylierung mit dem Anhydrid einer nieacetoxy-17a,21-diacyloxysteroids mit einem Salz einer deren aliphatischen Carbonsäure, vorzugsweise Essig-Säure mit einem pKyWert zwischen 2,3 und 7,3 in säureanhydrid, in Gegenwart eines tertiären Amins, einem niederen aliphatischen Alkohol wird hierauf die 45 wie Pyridin.

11/J-Trihalogenacetylgruppe selektiv abgespalten. Das Die im Verfahren der Erfindung zunächst hererhaltene ll/?-Hydroxy-17a,21-diacyloxysteroid wird gestellten 11/J-Silyläther sind neue Verbindungen. Zur schließlich z. B. durch Hydrolyse mit Perchlorsäure in Silylierung werden bekannte Süylierungsmittel ver-Methanol bei O⁰C in das ll/5,21-Dihydroxy-17(x-acyl- wendet, wie Trimethylchlorsilan, Hexamethyldisilazan, oxysteroid umgewandelt. 50 Triäthylchlorsilan oder Triäthylbromsilan. Weitere

11(3-21-Dihydroxy-17a-acyloxysteroide können auch Sicherungsmittel sind Silylamide, wie Trimethylsilyl-

nach dem in den ausgelegten Unterlagen der nieder- acetamid oder Bis-trimethylsirylacetamid. Die Silylie-

ländischen Patentanmeldung 6701919 beschriebenen rung wird vorzugsweise mit einem Trialkylhalogen-

Verfabren hergestellt werden. ll/?-17«,21-Trihydroxy- silan in Gegenwart eines tertiären Amins, wie Pyridin,

steroide werden durch Umsetzung mit Methansulfon- 55 durchgeführt. Überraschenderweise wird bei der SiIy-

säurechlorid in wasserfreiem Pyridin bei O⁰C in die lierung die Hydroxylgruppe in der 17a-Stellung nicht

entsprechenden 21-Methansulf onate umgewandelt. veräthert.

Durch Umsetzung mit Acetylnitrat werden die 21-Me- Die Veresterung des lljS-Silyloxy-Ua-hydroxythansulfonate hierauf in die ll/S-Nitrat-Ha-hydroxy- 21-acyloxysteroids kann nach an sich bekannten Me-21-methansulfonate überführt, anschließend wird die 60 thoden erfolgen, z. B. mit einem Carbonsäureanhydrid 17«-Hydroxylgruppe mit einem. Carbonsäureanhydrid in Gegenwart einer starken Säure, wie p-Toluolsulfon- oder Carbonsäurehalogenid in Gegenwart einer starken säure, oder mit einer Carbonsäure und Trifluoressig-Säure als Katalysator acyliert. Die Acylierung kann säureanhydrid. Die Acylierung darf nicht in Gegenauch mit einer Carbonsäure in Gegenwart von Tri- wart einer Halogenwasserstoffsäure durchgeführt werfluoressigsäureanhydrid durchgeführt werden. Hierauf 65 den, um eine Spaltung der Silyläthergruppe zu verwird die 11/3-Nitratgruppe mit Zinkstaub und Essig- meiden.

säure selektiv reduziert. Man erhält das 11/3-Hydroxy- Nach der Acylierung der Hydroxylgruppe in der

17«-acyloxy-21-methansulfonat. 17oc-Stellung werden die Schutzgruppen in der 11- und

21-Stellung durch Hydrolyse oder Alkoholyse abgespalten. Vorzugsweise wird diese Umsetzung unter milden Bedingungen durchgeführt, um die Gefahr der Umlagerung des 17«-Monoesters in den isomeren 21-Monoester auf ein Mindestmaß zu beschränken. Die Hydrolyse oder Alkoholyse wird vorzugsweise in Gegenwart von Wasser oder einem niederen aliphatischen Alkohol, wie Methanol, und in Gegenwart einer Mineralsäure, vorzugsweise Salzsäure, durchgeführt. Vorzugsweise folgt die Hydrolyse oder Alkoholyse unmittelbar auf die Acylierungsreaktion in der 17-Stellung. Die Acylierungsreaktion wird deshalb vorzugsweise durch Dünnschichtchromatographie kontrolliert. Sobald die Reaktion abgelaufen ist, kann die Hydrolyse oder Alkoholyse durch Zugabe von Wasser oder einem niederen Alkohol und einer starken Säure durchgeführt werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren hat zwei Vorzüge gegenüber dem bekannten Verfahren. Es gestattet die Acylierung einer Hydroxylgruppe in der 17-Stellung mit einer höheren Carbonsäure, z.B. einer aliphatischen Carbonsäure mit mehr als 10 Kohlenstoffatomen, und gleichzeitig kann ein 17_;x-Monoester von ll/?,17ix,21-Trihydroxysteroiden in einem zweistufigen Verfahren aus einem ll/S,17_Ä,21-Trihydroxysteroid-21-ester erhalten werden. So wurde nach den erfindungsgemäßen Verfahren der 17-Ä-Monoester der Myristinsäure hergestellt.

Im Verfahren der Erfindung können als Ausgangssteroide die verschiedensten 21-Monoester von 11/?, 17«,21-Trihydroxysteroiden verwendet werden, insbesondere die 21-Monoester von Hydrocortison, 9«-Fluor-ll/U7«,21-trihydroxy-16/?-und-16«-methylpregna-l,4-dien-3,20-dion. Verschiedene erfindungsgemäß herstellbare 17«-Monoester der Ilj3,17«,21-Trihydroxysteroide haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften, z. B. eine sehr starke antiphlogistische Wirkung.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Herstellung von 9«-Fluor-ll/?,17«,21-trihydroxy-16«-methylpregna-l,4-dien-3,20-dion-17x-butyrat

15,2 g 9a - Fluor - ll/9,17<x,21 - trihydroxy -16« - methylpregna -1,4 - dien - 3,20 - dion - 21 - acetat (Dexamethason-21-acetat) und 7 ml TrimethylchlorsilaQ in 35 ml wasserfreien Pyridin werden 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Danach wird das Reaktionsgemisch mit weiteren 7 ml Trimethylchlorsilan versetzt. Nach 6 Stunden ist die Umsetzung beendet. Das Reaktionsgemisch wird hierauf mit Methylsiobutvlketon verdünnt und nachemander mit verdünnter Schwefelsaure, wäßriger Natnumcarbonatlösung und Wasser gewaschen. Danach wird die Lösung unter verminderten! Druck eingedampft. Es hinterbleiben 4,6 g des kristallinen ll/?-Trimethylsilyläthers des Dexamethason-21-acetats.

IR(CHCl₃): 3615 1745,1728,1665 1628 1608 1073 und 840 cm-¹

NMRfCHClV 0 25 0 92 rDuhietfi 1(P 148 ?17 NMR (CHU₃). 0,25, 0 92 (üublett) 1 02,,1,48, 2,17,

^Aö-airuKuir; ppm.

Ein Gemisch aus 5 g des ll/O-Trimethylsilylathers von Dexamethason-21-acetat, 3,75 ml Buttersäureanhydrid, 100 mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat und 10 ml wasserfreiem Benzol wird unter Feuchtigkeitsauschluß unter Rückfluß gekocht und gerührt. Nach 2Vi Stunden und 5Vj Stunden Rückflußkochen werden jeweils 50 mg p-Toluolsulf onsäure eingetragen, nach 7 Stunden ist die Umsetzung beendet, danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit 90 ml Methanol verdünnt und mit 15 ml 6n Salzsäure versetzt. Das Gemisch wird 24 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, danach mit Natriumacetat neutralisiert und das Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit Methylisobutylketon extrahiert und der Extrakt unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Benzol gelöst und an Kieselgel chromatographiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus wäßrigem Methanol umkristallisiert. Ausbeute 0,890 g Dexamethason-17A-butyrat.

iqn°r· Ui ±n *° (r in·

Schmp. 188,5 bis 190 C, [*]_o = +0,5 (C = 1,0.

Md = +2,6°(C = 1.0; Dioxan); A££^0H = 238,5 ΐΐΐμ; E™» — 325.
IR(CHCl_a): 3610, 3500, 1728, 1708, 1665, 1630,

1608 und 1175 cm"¹.

NMR(CDCl₃): 0,93 (Triplett), 0,99 (Dublett), 1,04, 1,56, 2,28 (Quartett), 2,87, 4,30, 6,14, 6,35 und 7,29 (AB-Struktur) ppm. q jj q p(4(j2)
²* ^{35 6} '

gefunden ... C 67,62, H 7,72.

B e i s ρ i e 1 2

Gemäß Beispiel 1 wird das Dexamethason-17«-myristat hergestellt.

Schmp. 138 bis 142⁰C; [ck]_d = -2°(C = 1.0; CHCl₃); χ™** ₌ 239 ηιμ; Eft - 246.

IR(CHCl)₃: 3615,3500,1729,1709,1667.1630,

1609 und 1175 cm-¹.

NMR (CDCl₃): 0,90,1,04,1,28,1,59, 2,29 (Quartett), ^ 430, 6,15, 6,35 und 7,28 (AB-Struk-

^tur) PP^m-C_3eHssO_eF(602).

Berechnet ... C71,73, H9,20;
gefunden ... C 71,59, H 9,17.
5°

B e i s d i e 1 3

Herstellung von Hydrocortison-^-butyrat
_{A Herstellung} des 11/3-Trimethylsilyläthers

1,5 ml Trimethylchlorsilan werden zu einer Lösung von 3,4 g Hydrocortison-21-acetat in 8 ml Pyridin gegeben, und das Gemisch wird 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml Methylisobutylketon verdünnt und ^{unter R}ühren und Kühlung mit 16 ml 6n-Schwefelsäure versetzt. Die organische Lösung wird abgetrennt _{und mit verdiinnter} Schwefelsäure, 10y₀iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung und schließlichmit Was! er

^6s g^aschen. Danach wird die Lösung unter vermin_{dertem Druck stafk eingeengt und das aU}skristallisierte Hydrocortison - llß - trimethylsilyläther - 21 - acetat abfiltriert.

5 6

Ausbeute 4,0 g, (F. 195 bis 197°C) und 1,5 ml 6n-Salzsäure gelöst und 3 Stunden gekocht.

Md = +145' (C = 1,0; CHCl₃). Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit Natrium-

C₂₁₁H₄₀O₁₅Si(476,7). acetat neutralisiert und das Steroid durch Zusatz von

Berechnet ... C 65,51, H 8,46; Wasser ausgefällt. Die Fällung wird abfiltriert, ge-

gefunden C 657o' H 843' ^{5 troc}^^{net un}d ^an Kieselgel mit einem Gemisch aus

IR (C HCH · "" 36io' 1743 1724 1660 1612 1060 Benzol und Aceton (10:1) als Eluierungsmittel chro-

IR(CHCl₃). 3610 1743,^1724, 1660, 1612, 1060 _{matographiert}. _{Die das} Produkt enthaltenden Frak-

^{un cri} ' tionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck

NMR(CDCl₃): 0,15, 0,90,1,37, 2,16, 3,33, 4,46, 4,80 eingedampft. Es werden 100 mg Hydrocortison-

bis 5,80 und 5,66 ppm. _lo 17«-adamantylcarbonsäureester erhalten. Nach Um-

M. S. mol Maximum bei 476. kristallisation aus Heptan schmilzt die Verbindung bei

224 bis 2">9°C·
B. Veresterung der 17,x-Hydroxylgruppe

c-^-i I^ ι r, ₊ ·· u ι λ Mi> = +48,5° (C = 1,0; CHCl₃).

Ein Gemisch aus 3,65 ml Buttersaiireanhydnd, ι ^J ' ^{v ö}

10 ml wasserfreiem Benzol und 50 ing p-Toluolsiilfon- 15 JR(CHCl₃): 3615, 3500, 17.1.5, 1665, 1615 und säure wird mit 5 g Hydrocortison-ll/ft-trimethylsilyl- ¹²⁷° ^crtr ■

äther-21-acetat versetzt, und das Gemisch wird 60 bis NMR (CDCl₃): 0,94, 1,46, 1,72, 1,86, 4,22, 4,55 und 90 Minuten unter Rückfluß gekocht. Nach dem Ab- 5,72 ppm.

kühlen wird das Gemisch mit 100 ml Benzol verdünnt, Beisr>iel 5

die Benzollösung wird mit 10%iger wäßriger Natrium- 20

bicarbonatlösung und anschließend mit Wasser ge- Herstellung von Hydrocortison-17a-myristat

waschen. Danach wird die Benzollösung über Magne- A. Ein Gemisch aus 3 g Hydrocortison-lljS-tri-

siumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck methylsilyläther-21-acetat, 5,92 g Myristinsäureanhyeingedampft. Es werden 7,0 g amorphes Hydro- drid und 30 mg p-Toluolsulfonsäure in 6 ml wassercortison-llje-trimethylsilyläther-17a-butyrat-21-acetat 45 freiem Benzol wird 2 Stunden unter Rückfluß gekocht.

erhalten. Danach wird das Reaktionsgemisch mit 20 ml Benzol

„ „ , , j TT j ■ *, => · . 1 verdünnt und zunächst mit verdünnter wäßriger

C. Solvo yse des Hydrocortison-ll/J-trimethyl- Natriumcarbonatlösung und anschließend mit Wasser

silylather-17_a-butyrat-21-acetats gewaschen. Die Benzollösung wird unter vermindertem

Eine Lösung von 7 g amorphem Hydrocortison- 30 Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand ll/?-trimethylsilyläther-17«-butyrat-21-acetat in 15 ml in wenig Methanol gelöst. Hierbei kristallisiert Methanol wird mit 2 ml 6n-Salzsäure versetzt und Natriummyristat aus. Die Kristalle werden abfiltriert, 42 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach und das Filtrat wird mit Methanol auf ein Volumen wird das Reaktionsgemisch in 100 ml Wasser ein- von 60 ml verdünnt. Diese Lösung wird mit 5 ml gegossen. Die Flüssigkeit wird von den Kristallen de- 35 Methylenchlorid sowie 10 ml 6n-Salzsäure versetzt, kantiert. Die Kristalle werden in MethylenchJorid Das Reaktionsgemisch wird 24 Stunden bei Raumgelöst, die Lösung wird mit Wasser gewaschen und temperatur stehengelassen und anschließend mit konüber Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wird die zentrierter wäßriger Natriumacetatlösung neutralisiert. Lösung unter vermindertem Druck zur Trockene ein- Das organische Lösungsmittel wird so gut wie möglich gedampft. Der Rückstand wird aus Äthylacetat um- 40 unter vermindertem Druck abdestilliert und der kristallisiert, das eine Spur Essigsäure enthält. Aus- wäßrige Rückstand mit Methylisobutylketon extrabeute 3,1 g Hydrocortison-17*-butyrat, das nur eine hiert. Der Extrakt wird unter vermindertem Druck Spur Hydrocortison-21-butyrat enthält. Das reine zur Trockene eingedampft und der Rückstand an Hydrocortison-17a-butyrat schmilzt bei 204 bis 207⁰C; Kieselgel mit einem Gemisch aus Benzol und Aceton _ 1 /loo in 1 λ γήλ-ί \ ⁴⁵ d°^: *) ^als Eluierungsmittel Chromatographie«. Die

- ^{+4y (C} — ^χ'^υ' ⁽-^tlcl3.)· das Produkt enthaltenden Fraktionen werden ver-

O₆. einigt und zur Trockene eingedampft. Ausbeute 580 mg

Berechnet ... C 69,42, H 8,39; amorphes, chromatographisch reines Hydrocortison-

gefimden ... C 69,62, H 8,38. 17«-myristat.

IR(CHCl₃): 3612 3500, 1725, 1665, 1614, 1275 50 _IR(CHC]_3): 3620,3500,1720,1663undlolScm"¹.

NMR (CDCl₃): o'k 1,47,"ΐ5 (Multiple«), ^{NMR (CDC1}°>^: ₄°f_pp°_m ⁹⁵' ¹^ ¹^⁷' ³'³²' ⁴>^{3 U}"^d

4,29, 4,5 (Multiple«) und 5,7 ppm. >·> w ■

B. Ein Gemisch aus 1 g Hydrocortison-llß-tri-

B ei s pi el 4 55 methylsilyläther-21-acetat, 1,14 g Myristinsäure und „ _u. , ,_ , . 2,5 ml Trifluoressigsäureanhydrid in 2 ml wasser-Herstellung von Hydrocortison-noc-adamantyl- _{frdem Me}thylenchlorid wird 1 Stunde bei Raumcarbonsaureester temperatur gerührt. Danach wird das Reaktions-Ein Gemisch aus 1 g Hydrocortison-ll/i-trimethyl- gemisch mit 50 ml Methylenchlorid verdünnt, mit silyläther-21-acetat, 1,54 Adamantylcarbonsäureanby- 60 wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gedrid und 10 mg p-Toluolsulfonsäure in 2 ml wasser- waschen und unter vermindertem Druck zur Trockene freiem Benzol wird 7 Stunden unter Rückfluß gekocht. eingedampft. Der Rückstand wird mit einem Gemisch Danach wird das Reaktionsgemisch mit 20 ml Benzol aus 50 ml Methanol, 7,5 ml 3n-Salzsäure und 10 ml verdünnt und mit Natriumbicarbonat neutralisiert. Methylenchlorid bei Raumtemperatur behandelt. Nach Das auskristallisierte Natriumsalz der Adamantan- 65 einer Stunde wird das Gemisch mit wäßriger Acetatcarbonsäure wird abfiltriert und das Filtrat unter ver- lösung neutralisiert, unter vermindertem Druck einmindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der gedampft und der Rückstand mit Methylisobutylketon Rückstand wird in einem Gemisch aus 20 ml Methanol extrahiert. Der Extrakt wird unter vermindertem

Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand an Kieselgel mit einem Gemisch aus Benzol und Aceton (20:1) Chromatographien. Es werden 470 mg Hydrocortison-17ix-myristat-21-acetat erhalten. F. 122 bis 126⁰C; [x]_D = +59,7° (C = 1,0; CHCl₃).

190 mg des Diesters werden zu einem Gemisch aus 20 ml Methanol, 3 ml 6n Salzsäure und 2,5 ml Methylenchlorid gegeben, und das Gemisch wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Neutralisation mit wäßriger Natriumacetatlösung werden die organischen Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, und der wäßrige Rückstand wird mit Methylisobutylketon extrahiert. Der Extrakt wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand gemäß A chromatographisch gereinigt. Es werden 160 mg amorphes Produkt erhalten. Dieses Produkt ist nach seinem IR- und NMR-Spektrum mit dem gemäß A erhaltenen Produkt identisch.

Beispiel 6

Herstellung von
Hydrocortison-17ix-cyclopropylcarbonsäureester

Ein Gemisch aus 5 g Hydrocortison-11/S-trimethylsilyläther-21-acetat, 50 mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat und 3,5 ml Cyclopropancarbonsäureanhydrid sowie 10 ml wasserfreiem Benzol wird unter Feuchtigkeitsausschluß unter Rückfluß gekocht. Nach 90 Minuten wird die Umsetzung abgebrochen, das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 90 ml Methanol verdünnt. Nach Zugabe von 5 ml 6n-Salzsäure wird das Reaktionsgemisch 48 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird das Reaktionsgemisch mit einer Lösung aus 5,5 g Natriumacetat in 30 ml Wasser neutralisiert, unter vermindertem Druck auf etwa 30 ml eingedampft und der Rückstand mit Methylisobutylketon extrahiert. Der Extrakt wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird an einer 500 g Kieselgel enthaltenden Säule mit einem Gemisch aus Benzol und Aceton (10:1) als Eluierungsmittel chromatographisch gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der kristalline Rückstand wird aus einem Gemisch aus Aceton und Heptan umkristallisiert. Ausbeute 1,88 g reiner Hydrocortison-na-cyclopropylcarbonsäureester vom F. 213 bis 215⁰C; [nc]_D = +69° (C = 1,0; CHCl₃).

TR(CHCl₃): 3612, 3500, 1718, 1664, 1617 und

1178 cm-¹.
NMR(CDCl₃): 0,9, 1,45, 4,25, 4,52 und 5,72 ppm.

Berechnet
gefunden

C 69,77, H 7,90;
C 69,67. H 8,03;
C 69,62, H 7,99.

Beispiel 7

Herstellung von Hydrocortison-17*-butyrat
Ein Gemisch aus 3,65 ml Buttersäureanhydrid, 10 ml wasserfreiem Dioxan und 50 mg p-Toluolsulfonsäure wird mit 5 g Hydrocortison-11/J-trimethylsilyläther-21-acetat versetzt und 2 Stunden auf etwa 100° C erwärmt. Danach wird das Gemisch abgekühlt und mit 10 ml Methanol und 3 ml 3n-Salzsäure versetzt. Das Gemisch wird etwa 50 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit 100 ml Wasser versetzt. Die Flüssigkeit wird von der öligen Fällung dekantiert und die ölige Fällung aus Äthylacetat umkristallisiert, das eine Spur Essigsäure enthält. Ausbeute 2,7 g Hydrocortison-17*-butyrat.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von 17iv-Monoestern von ll/3,17(x,21-Trihydroxysteroiden durch Umsetzung eines Hj8,17«-Dihydroxy-21-acyloxysteroids, dadurch gekennzeichnet, daß man das ll/J,nÄ-Dihydroxy-21-acyloxysteroid mit einem Sicherungsmittel umsetzt, sodann in an sich bekannter Weise, jedoch nicht in Gegenwart einer Halogenwasserstoffsäure acyliert und dann entweder durch Hydrolyse oder Alkoholyse in Gegenwart einer Mineralsäure die Silylgruppe in der 11-Stellung und die Acylgruppe in der 21-Stellung abspaltet.

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