AT395427B - Verfahren zur herstellung von neuen androstancarbothioaten - Google Patents

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AT395427B
AT395427B AT0067481A AT67481A AT395427B AT 395427 B AT395427 B AT 395427B AT 0067481 A AT0067481 A AT 0067481A AT 67481 A AT67481 A AT 67481A AT 395427 B AT395427 B AT 395427B
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Description

10
AT 395 427 B
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Androstancarbothioaten der allgemeinen Formel COSR1
15 20 worin R* eine Fluor-, Chlor- oder Brommethylgruppe oder eine 2'-Fluoräthylgruppe bedeutet, für eine Gruppe COR® steht, in derR^eineCi.ß-AlkylgruppeistjOderOR^undR^zusammen eine 16a,17a-Isopropylidendioxygruppe darstellen, weiters R3 ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe (die in a- oder ß-Konfiguration vorliegen kann) oder eine Methylengruppe bedeutet^ fürein Wasserstoff-,Chlor-oder Fluoratom steht,R^ ein Wasserstoff-oderFluoratom ist und das Zeichen eine Einfach- oder Doppelbindung bedeutet. 25 Antiinflammatorische Steroide sind am typischsten vom Corticoidtyp, das heißt, sie sind Pregnanderivate.
Die GB-PS 1384 372,1438 940 und 1514 476 beschreiben Ester bestimmter Androstan-17ß-carbonsäuren mit antiinflammatorischer Wirksamkeit. Die EP-Al -0004741 beschreibtEster von Androstan-17ß-carbothiosäuren, die ebenfalls eine antiinflammatorische Wirksamkeit besitzen. Es wurde nun gefunden, daß bestimmte Androstanverbindungen, die eine Halogenalkyl-carbothioatgruppe in der 17ß-Stellung aufweisen, besonders vor- 30 teilhafte antiinflammatorische Eigenschaften aufweisen, wie nachstehend genauer diskutiert wird.
Die neuen Verbindungen der Formel (I) weisen eine gute antiinflammatorische Wirksamkeit auf, insbesondere bei topischer Anwendung, wie nach dem McKenzie-Patch-Testbeim Menschen festgestellt und gemessen durch die Verringerung des durch Crotonöl induzierten Ödems, wenn die Verbindungen topisch auf die Haut von Mäusen und Ratten aufgetragen werden. 35 Bestimmte der Verbindungen zeigen eine gute topische antiinflammatorische Wirksamkeit beim Crotonöl-Ohr-
Test,gekoppeltmiteinerminimalenHypothalamus-Hypophysen-Adrenal-suppresivenWirkungnachdem topischen Auftrag bei der gleichen Tierspecies. Die Ergebnisse zeigen an, daß derartige Verbindungen wertvoll bei der lokalen Behandlung von Entzündungen beim Menschen und Tier sein können, bei minimaler Möglichkeit, unerwünschte systemische Nebenwirkungen zu bewirken. 40 Verbindungen der Formel (I), die wegen ihrer guten antiinflammatorischen Wirksamkeit bevorzugt sind, umfassenfolgende Kategorien, nämlich (a) solche, worinR1 Chlor- oder Fluormethyl ist, (b) solche, worin R^Acetyl oder Propionyl, vorzugsweise Propionyl ist, (c) solche, worin R^ Fluor ist, (d) solche, worin R^ Fluor ist, (e) die 1,4-Diene und (f) solche 1,4-Diene, worin R^ Fluor ist und R3 Wasserstoff, a- oder ß-Methyl oder Methylen ist. Verbindungen der Formel (I), mit guter antiinflammatorischer Wirksamkeit gekuppelt mit einer minimalen 45 Hypothalamus-Hypophysen-Adrenalin-suppresiven Wirksamkeit beim topischen Auftrag umfassen 1,4-Diene, worin R1 Chlor- oder Fluormethyl ist, R^ und R^ Fluor sind und insbesondere solche, worin R3 α-Methyl ist.
Besonders bevorzugte Verbindungen gemäß der Erfindung wegen ihrer guten topischen antiinflammatorischen Wirksamkeit und des günstigen Verhältnisses von topischer antiinflammatorischer Wirksamkeit zu unerwünschter systemischer Wirksamkeit umfassen: 50 S-Chlormethyl-9a-fluor-llß-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-l,4-dien-17ß-carbothioat (Beispiel 2); S-Chlormethyl-9a-fluor-1 lß-hydroxy-16-methylen-3-oxo- 17a-propionyloxyandrosta- 1,4-dien- 17ß-carbothioat (Beispiel 7); 55 S-Fluormethyl-6a,9a-difluor-llß-hydroxy-16a,17a-isopropylidendioxy-3-oxoandrosta-l,4-dien-17ß- carbothioat, weiße Prismen, Fp = 305 - 311 °C, [a]j) = +125° (c = 0,73, Dimethylsulfoxid); -2-
AT 395 427 B S-Fluormethyl-6a-9a-difluor-llß-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-l,4-dien-17ß- carbo thioat, Fp = 272 - 273 °C (Zers.), Mq = +30° (c = 035); S-Chlormethyl-6a,9a-difluor-11 ß-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß- carbothioat (Beispiel 5). 5
Die letztgenannte Verbindung ist besonders bevorzugt wegen ihres besonders günstigen Verhältnisses und zusätzlich minimalen Hautatrophie.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der eingangs definierten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), in welcher jedoch 10 oderR^ Wasserstoff bedeutet, oder deren Salz, wobei ein Wasserstoffatom odereine Methyl- oder Methylengruppe ist, und wobei die OH-Gruppe in 11-Stellung gegebenenfalls in geschützter Form vorliegt, verestert.
Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), in welcher jedoch R1 Wasserstoff bedeutet, oder deren Salz durch Umsetzung mit einem Dihalogenalkylierungsmittel der allgemeinen Formel R^-Hal, in der Hai für ein entfembares Halogenatom steht, 15 verestert.
Alternativ ist das erfindungsgemäße Verfahren vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), in welcher jedoch R^ Wasserstoff bedeutet, durch Umsetzung mit einem Säureanhydrid oder Säurechlorid verestert.
Beispielsweise kann ein Salz der Ausgangs- 17ß-Thiocarbonsäure, wie ein Alkalimetall-, z. B. Lithium-, 20 Natrium- oder Kaliumsalz, oder ein Alkylammonium-, z. B. Triäthylammonium- oder Tetrabutylammoniumsalz, umgesetzt werden mit einem geeigneten Alkylierungsmittel, vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel, wie einem Keton, z. B. Aceton, oder einem Amid, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Hexamethylphosphoramid, zweckmäßig bei einer Temperatur von 15 bis 100 °C. Das Alkylierungsmittel kann eine geeignete Dihalogenverbindung umfassen, z. B. eine, die ein weiteres Halogenatom (vorzugsweise ein Brom- oder 25 Jodatom) zusätzlich zu dem Halogenatom der gewünschten R^-Gruppe enthält. Dieses Verfahren ist besonders anwendbar auf die Herstellung von Verbindungen, worin R1 eine Chlormethylgruppe ist, wobei das Alkylierungsmittel vorteilhaft Bromchlormethan ist.
Alternativ können die Ausgangs- 16-Wasserstoff-, -Methyl- oder -Methylen-17a-hydioxy-17ß-carbothioate entsprechend den Verbindungen der Formel (I) einer Veresterung der 17a-Hydroxylgruppe unterzogen werden. Dies 30 kann nach üblichen Techniken erfolgen, z. B. durch Reaktion der Ausgangs 17a-Hydroxyverbindung mit einem gemischten Anhydrid der erforderlichen Carbonsäure, das beispielsweise in situ hergestellt werden kann durch Reaktion der Carbonsäure mit einem geeigneten Anhydrid wie Trifluoressigsäureanhydrid, vorzugsweise in Anwesenheit eines sauren Katalysators, z. B. p-Toluolsulfonsäure oder Sulfosalicylsäure. Alternativ kann das gemischte Anhydrid in situ erzeugt werden durch Reaktion eines symmetrischen Anhydrids der erforderlichen Säure 35 mit einer geeigneten weiteren Säure z, B. Trifluoressigsäure.
Die Reaktion wird vorteilhaft in einem organischen Lösungsmittelmedium, wie Benzol, Methylenchlorid oder einem Überschuß der verwendeten Carbonsäure durchgeführt, wobei dieReaktion zweckmäßig bei einer Temperatur von 20 -100 °C durchgeführt wird.
Alternativ kann die 17a-Hydroxygruppe verestert werden durch Reaktion der 17a-Hydroxyausgangsverbindung 40 mit dem geeigneten Säureanhydrid oder Säurechlorid, gegebenenfalls in Anwesenheit von nicht-hydroxylischen Lösungsmitteln, z. B. Chloroform, Methylenchlorid oder Benzol und vorzugsweise in Anwesenheit eines stark sauren Katalysators, z. B. Perchlorsäure, p-Toluolsulfonsäure odereines stark sauren Kationenstauscherharzes, z. B. Amberlite IR120, wobei die Reaktion zweckmäßig bei einer Temperatur von 25 bis 100 °C durchgeführt wird.
Die vorstehend erwähnten Ausgangsverbindungen, die eine freie -COSH-Gruppe in der 17ß-Stellung enthalten, 45 können hergestellt werden beispielsweise durch Aminolyse unter Umlagerung eines geeigneten 17ß-Thiocarbamoyloxycarbonylandrostans. Das 17ß-Thiocarbamoyloxycarbonylandrostansistein gemischtes Anhydrid der entsprechenden 17ß-Carbonsäure und einer Thiocarbaminsäure und wird zweckmäßig hergestellt durch Reaktion eines 17ß-Carbonsäure-17a-esters oder 16a,17a-Acetonids mit einem Thiocarbamoylhalogenid. Die Thiocarbamoylgruppe ist NN-di-substituiert und kann so die Formel -COOCSNRAR® aufweisen, worin RA und 50 R®, die gleich oder verschieden sein können, Alkylgruppen, z. B. Cj^-Alkylgruppen, sind, oder RA und R® zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-8-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls zusätzlich Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel als Heteroatom enthalten kann, und/oder der gegebenenfalls substituiert sein kann durch eine oder zwei C 1.3-Alkyl-, z. B. Methyl-Gruppen. Vorzugsweise sind RA und R® C14-Alkylsubstituenten, wobei die NN-Dimethylthiocarbamoylgruppe bevorzugt ist Das Thiocarbamoylhalogenid 55 ist vorzugsweise das Chlorid. Die Reaktion kann beschleunigt werden durch Zusatz eines Jodidsalzes, z. B. von Natriumjodid.
Das ursprüngliche Androstan-17ß-carboxylatsalz kann beispielsweise ein Alkalimetall-, z. B. Natrium- oder Kalium-, Erdalkalimetall-, z. B. Calciumsalz oder ein Salz eines tertiären Amins, Triäthylamin, sein. -3-
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Die Aminolyse unter Umlagerung kann durchgeführt werden beispielsweise durch Erwärmen des gemischten Anhydrids auf eine erhöhte Temperatur, z. B. in Anwesenheit von Ammoniak, einem primären Amin oder besonders bevorzugt einem sekundären Amin, wie Dimethylamin oder Pyrrolidin. In den Ausgangs-17ß-carbonsäuren sind die 16- und 17a-Stellungen zweckmäßig substituiert durch die -R^- und -OR^-Gruppen, die für das Endprodukt der Formel I gewünscht sind.
Ebenfalls als Ausgangsverbindungen vorgesehene 17a-Hydroxyandrostanverbindungen der 16-Methylenreihe, die die gewünschte 17ß-Thiocarbonsäuregruppe wie vorstehend beschrieben tragen, können hergestellt werden aus der entsprechenden 16ß-Methyl-16a,17a-epoxy-17ß-thiocarbonsäure, durch Umlagerung unter Verwendung einer starken Säure, z. B. einer starken Carbonsäure, wie Trifluoressigsäure. Diese 16a,17a-Epoxide können hergestellt werden aus den entsprechenden 17ß-Carbonsäuren durch Behandeln mit einem Oniumsalz einer 2-Halogen-aza-aromatischen Verbindung, gefolgt von einer Behandlung des resultierenden Produkts mit Schwefelwasserstoff oder einem von dessen Salzen, unter Bildung der freien 17ß-Thiocarbonsäure, die wie vorstehend beschrieben alkyliert werden kann, vorzugsweise in situ, unter Bildung der gewünschten 17ß-Carbothioatgruppe. 16a,17a-Isopropylidendioxyverbindungen können in gleicher Weise hergestellt werden durch Behandeln einer entsprechenden 17ß-Carbonsäure mit einem Oniumsalz einer 2-Halogen-aza-aromatischen Verbindung gefolgt durch Behandeln des resultierendenProduktsmitSchwefelwasserstoffunterBildungder freien 17ß-Thiocarbonsäure.
Oniumsalze der 2-Halogen-aza-aromatischen Verbindungen sind dazu geeignet, eine Carboxylaktivierung zu bewirken. Derartige Reagentien umfassen 2-Halogen-N-alkyl- oder 2-Halogen-N-phenyl-pyridium oder -pyri-midiniumsalze, die 1 bis2Phenyl- und/oderNiedrig (z. B. C^-alkylgruppen, wie Methyl, tragen. Die2-Halogenatome können Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome sein. Die Salze sind vorzugsweise Sulfonate, z. B. Tosylate; Halogenide, z. B. Jodide; Fluoroborate oder Perfluoralkylsulfonate, wobei ein zweckmäßiges Salz des 2-Fluor-N-methylpyridiniumtosylat oder das 2-Chlor-N-methylbenzothiazolium-trifhiormethansulfonat ist
Die 16a,17a-Epoxy-16ß-methyl-17ß-carbonsäureverbindungen, die als Ausgangsmaterialien beim vorstehenden Verfahren verwendet werden können, können in üblicher Weise hergestellt werden, z. B. wie in der GB-PS 1517 278 beschrieben.
Die beim hier beschriebenen Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I verwendeten Ausgangsmaterialien sind neu; sie umfassen Verbindungen der allgemeinen Formel II
worin Ra eine Thiocaibamoyloxycarbonvlgruppe -COOCSNR^R®, worin R^ und R® wie vorstehend definiert sind, oder eine Gruppe der Formel -COSR worin R ^ ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe ist, wie vorstehend fürR1 definiert, oder einein dieseumwandelbareGruppe ist, bedeutet, undR^eineveresterteHydroxylgruppe darstellt oder R& und Rc zusammen eine Isopropylidendioxygruppe bilden; oder falls Ra eine Gruppe COSR^ darstellt, R^ gegebenenfalls eine Hydroxylgruppe ist;
Rc ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe (die entweder in der a- oder der ß-Konfiguration vorliegen kann) oder eine Methylengruppe bedeutet; R^ eine Hydroxy- oder geschützte Hydroxygruppe (entweder in der a- oder ß-Konfiguration) oder eine Oxo-gruppe darstellt;
Re ein Wasserstoff-, Brom-, Chlor- oder Fluoratom darstellt; oder R^ und Re zusammen eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder eine Epoxygruppe in der ß-Konfiguration bilden; -4-
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Rf ein Wasserstoff- oder ein Fluoratom darstellt; und das Symbol eine Einfach- oder Doppelbindung darstellt; und Salze solcher Verbindungen, die eine freie Thiocarbonsäuregruppe aufweisen.
Wenn eine geschützte Hydroxylgruppe darstellt, kann dies beispielsweise eine Trialkylsilyloxygruppe oder eine Perfluor· oder Perchlor-alkanoyloxygruppe sein, wie vorstehend definiert. 17a-Hydroxy-17ß-thiocarbonsäuren der Formel Π und die Salzedavon können umgewandelt werden in die 17a-Hydroxy- 17ß-carbothioate der Formel Π, worin Ra die Gruppe COSR* darstellt, wie in der Formel I definiert, oder in die 17ß-lhiocarbonsäure-17a-ester der Formel Π, durch das vorstehend zur Herstellung der Verbindungen der Formel I beschriebene Vorfahren. Die Veresterung der 17a-Hydroxygruppe wird vorzugsweise bewirkt mit dem entsprechenden Carbonsäurechlorid in einem Lösungsmittel, wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z. B. Methylenchlorid, und vorteilhaft in Anwesenheit einer Base, wie Triäthylamin, vorzugsweise bei einer niedrigen Temperatur, z. B. 0 °C.
Die 17a-Hydroxy-17ß-thiocarbonsäure der Formel Π und die Salze davon sind so besonders brauchbare Zwischenprodukte zur Herstellung der Androstan-17ß-carbothioate der Formel I; solche, worin Rc ein Wasserstoffatom, eine a- oder ß-Methylgruppe odereine Methylengruppe darstellt, Re ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom bedeutet, eine Hydroxygruppe in der ß-Konfiguration oder eine Oxogruppe darstellt, sind dabei bevorzugt Bevorzugtere Verbindungen und Salze davon umfassen solche Verbindungen, worinRceineMethylgruppe in dera-oder ß-Konfiguration odereine Methylengruppe darstelit;ReeinFluoratombedeutetR^eineHydroxygruppe in der ß-Konfiguration oder eine Oxogruppe darstellt und das Symbol nnnr. in der 1 ^-Stellung eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung bedeutet.
Ein Vorteil der vorstehenden Zwischenprodukte liegt darin, daß sie die direkte Halogenalkylierung ermöglichen unter Bildung von Halogenalkyl-17ß-carbothioaten, wenn die entsprechenden Thiole R*SH nicht verfügbar sind. Die Salze dieser 17a-Hydroxy-17ß-thiocarbonsäurenkönnen beispielsweise Alkalimetall-, z. B. Lithium-,Natriumoder Kaliumsalze; Erdalkalimetall-, z. B. Calcium- oder Magnesiumsalze; tertiäre Aminsalze, z. B. Pyridinium- oder Triäthylammoniumsalze; oder quaternäre Ammonium salze, z. B. Tetrabutylammoniumsalze, sein.
Diel7a-Hydroxy-17ß-thiocarbonsäurenkönnen beispielsweise hergestellt werden durchReaktioneines reaktiven Derivats einer entsprechenden 17a-Hydioxy-17ß-carbonsäure mit Schwefelwasserstoff oder einem Sulfid oder Hydrosulfidsalzbzw.Hydrogensulfidsalz davon. Im allgemeinen kann das Kation des Sulfid-oder Hydrosulfidsalzes beispielsweise ein Alkalimetallsalz sein, wie Natrium- oder Kalium-hydrogensulfid. Die vorstehend erwähnten reaktiven Derivate entsprechen Verbindungen der Formel II, worin R^ eine Hydroxylgruppe ist und die Gruppe -COR7 in der 17ß-Stellung vorliegt, worin R7 eine Gruppe der Formel
darstellt, worin X, Y und Z, die gleich oder verschieden sein können, jeweils CH oder N bedeutet, einer oder zwei von X, Y und Z N sind, der heterocyclische Ring gegebenenfalls substituiert an mindestens einem Kohlenstoffatom ist durch eine Niedrigalkylgruppe (z. B. mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie eine Methylgruppe) und/oder worin der heterocyclische Ring zwei benachbarte Kohlenstoffatome enthält, wobei der Ring gegebenenfalls einen Benzolring kondensiert an diese beiden benachbarten Kohlenstoffatome trägt
Die vorher angeführten reaktiven Derivate da Formel Π werden vorzugsweise hergestellt durch Reaktion entsprechender 17a-Hydroxy-17ß-carbonsäuren der Formel Π mit einer symmetrischen oder asymmetrischen Verbindung der Formel R7-W-R7 (ΙΠ), worin W die Gruppe CO, CS, SO oder SO2 darstellt und die Gruppen R7, die gleich oder verschieden sein können, die vorstehenden Bedeutungen aufweisen.
Die Verbindungen der Formel m sind zweckmäßig symmetrisch. Im allgemeinen werden Verbindungen der Formel ΙΠ verwendet worin W die Bedeutung von CO, CS oder SO hat. So umfassen beispielsweise besonders brauchbare Verbindungen NJi'-Carbonyldi-(l,2,4-triazol), Ν,Ν'-Carbonyldibenzotriazol, N.N’-Carbonyldi-benzimidazol,N,N,-Carbonyldi-(3,5-dimethylpyrazol),N,N,-ThionyldiimidazolundinsbesondereN,N,-Carbonyldi-imidazol und N.N’-Thiocarbonyldiimidazol. -5-
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Die Herstellung einer 17a-Hydroxy-17ß-thiocarbonsäure mit der Formel Π wie vorstehend definiert wird zweckmäßig bewirkt durch Reaktion einer 17a-Hydroxy-17ß-carbonsäure mit einer Verbindung der Formel III, gefolgt von der Reaktion des Zwischenprodukts mit der 17ß-COR '-Gruppe mit Schwefelwasserstoff oder einem Salz davon, vorzugsweise in situ, ohne Isolieren des Zwischenprodukts. S Die 17a-Acyloxy-17ß-thiocarbonsäure der Formel II kann in gleicher Weise erhalten werden direkt aus der entsprechenden 17a-Acyloxy-17ß-carbonsäuredurchReaktionmiteinerVerbindungderFormeini.Diel7a-Acyloxy-17ß-carbonsäuren können hergestellt werden durch Verestem der entsprechenden 17a-Hydroxy-17ß-carbonsäuren nach den in der GB-Patentschrift 1384 372 beschriebenen Methoden.
Die Reaktion mit der Verbindung der Formel Π1 wird zweckmäßig durchgeführt in Anwesenheit eines inerten 10 wasserfreien Lösungsmittels, z. B. eines substituierten Amidlösungsmittels, wie NJM-Dimethylformamid oderN,N-
Dimethylacetamid,günstigerweise in Abwesenheit von Wasser,vorteilhaft bei oder unter Raumtemperatur,z.B. bei einer Temperatur von -30 °C bis +30 °C. Die Reaktion wird zweckmäßig bewirkt unter etwa neutralen Bedingungen, vorteilhaft in einer inerten Atmosphäre, z. B. unter Stickstoff. Die gleichen Lösungsmittel und Bedingungen können ebenfalls auf die folgende Reaktion mit H2S oder einem Salz davon angewendet werden. Die heterocyclische 15 Verbindung, z. B. Imidazol oder 1,2,4-Triazol, die als Nebenprodukt gebildet wird, kann beispielsweise leicht durch
Extrahieren mit Wasser entfernt werden.
Die bei dem vorstehenden Verfahren verwendeten Androstan-17ß-carbonsäure-AusgangsmateriaIien können in üblicher Weise hergestellt werden, z. B. durch Oxidation eines entsprechenden 21-Hydroxy-20-ketonpregnans, beispielsweise mit Per jodsäure, in einem Lösungsmittelmedium und vorzugsweise bei Raumtemperatur. Alternativ 20 kannNatriumwismuthatzuroxidaüvenEntfemungdes21-Kohlenstoffatomseinerl7a-Acyloxypregnanverbindung angewendet werden. Falls die Ausgangspregnanverbindung Substituenten enthalten sollte, die empfindlich gegen die vorstehend gewünschte Oxidation sind, werden sie zweckmäßig geschützt
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung. Schmelzpunkte wurden in °C auf einem Kofler-Block bestimmt und sind nicht korrigiert. Optische Drehungen wurden bei Bäumtemperatur an Lösungen in Dioxan 25 bestimmt.
Die Dünnschichtchromatographie (TLC), die präparative Schichtchromatographie (präp. LC) und die hochleistungsfähige Flüssigkeitschromatograhie (HPLC) wurden über Siliziumdioxid durchgeführt. Lösungen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, falls nicht anders angegeben.
Die folgenden Vorschriften zur Herstellung dienen zur Erläuterung der - nicht den Gegenstand der vorliegenden 30 Erfindung bildenden - Herstellung der Ausgangsverbindungen. Das erfindungsgemäße Verfahren erläutern die danach folgenden Beispiele.
Herstellung! 9rr-Fluor-llß-hvdroxv-16ß-methvl-3-oxo-17fr-oronionvloxvandrosta-1.4-dien-17ß-thiocarbonsäure <D 35 Eine Lösung von 5,00 g 9a-Fluor-llß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-l,4-dien-17ß- carbonsäure, solvatisiert mit Äthylacetat (1/2 mol) und 5,3 ml Triäthylamin in 75 ml Methylenchlorid wurde unter Stickstoff gerührt und mit 5,071 g Dimethylthiocarbomoylchlorid behandelt Nach 24 h wurden weitere 5,320 g Reagens zugesetzt Nach 47 h wurde das Gemisch mit Äthylacetat verdünnt und mit n-Chlorwasserstoffsäure, 5 % Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft unter Bildung von 9,043 g eines 40 viskosen gelben Öls. Dieses wurde in 50 ml Äthylamin gelöst anschließend gerührt und unter Rückfluß unter Stickstoff während 5,75 h gerührt. Die resultierende braune Lösung wurde zu einem Gemisch von 50 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure,250ml Wasser und 50 ml Äthylacetat gefügt Die Produkte wurden weiter mit Äthylacetat extrahiert anschließend wurden die sauren Produkte in 5 % Natriumcarbonatlösung rückextrahiert Die wäßrige Phase wurde mit 50 ml 6n-Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert Die Extrakte 45 wurden mit n-Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und zu 3,440 g eines lederfarbenen Feststoffs verdampft Dieser wurde aus Aceton umkristallisiert unter Bildung von 1,980 g blaß-lederfarbenen Kristallen der Titel-17ß-thiocabonsäure vom Fp. 172-173°.
Die analytische Probe erhielt man nach zweimaligem Umkristallisieren aus Aceton als weiße Kristalle vom Fp. 177-179°, [a]D +110° (c 1,05). 50
Hergteilung.il at 17ß-N-N-Dimethvlthiocarbamovloxvcarbonvl-9a-fluor-l 1 ß-hvdroxv-16a-methvl- 17a-proDionvloxvandrosta- 1.4-dien-3-on Ola)
Eine Lösung von0,434 g 9a-Fluor-l lß-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-l ,4-dien-17ß-55 carbonsäure in 8 ml Methylenchlorid wurde nacheinander mit 0,14 ml Triäthylamin, 0,248 g Dimethylthio-carbamoylchlorid und 0,149 g Natriumjodid behandelt und das Gemisch wurde 6 h unter Stickstoff bei 20 °C gerührt 30 ml Äthylacetat wurden zugesetzt und das Gesamtvolumen wurde im Vakuum auf die Hälfte reduziert. Weitere -6-
AT 395 427 B SO ml Äthylacetat wurden zugesetzt und die Lösung wurde mit Wasser, 2 n-Chlorwasserstoffsäure, Wasser, 3 % Natriumhydrogencarbonat, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und anschließend getrocknet. Die Lösung wurde im Vakuum konzentriert, wenn das Produkt kristallisierte (0,329 g). Dieses wurde aus Aceton (zweimal) umkristallisiert unter Bildung des Titel-Anhydrids in Form von weißen Nadeln vom Fp. 191-193° 5 [tx]D +82° (c 0,57). b19a-Fluor-llB-hvdroxv-16a-methvl-3-oxo-17a-proDionvloxvandrosta-1.4-dien-17ß-thiocarbonsäure fllhi Eine gerührte Suspension von 2,467 g der gemäß Stufe a) erhaltenen Verbindung (Ha) wurden in 25 ml Diäthylamin in Gegenwart von Stickstoff unter Rückfluß erwärmt Nach 23 h wurde die Reaktion in 300 ml 10 eisgekühlte 3 n Chlorwasserstoffsäure gegossen und das Gemisch wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und mit 5 % Natriumcarbonatlösung extrahiert. Die vereinten wäßrigen Extrakte wurden mit Äthylacetat gewaschen, anschließend mit Äthylacetat bedeckt und mit Chlorwasserstoffsäure auf pH = 1 angesäuert Die wäßrige Phase wurde mit weiterem Äthylacetat extrahiert und die vereinten Extrakte wurden mitWasser und gesättigterNatriumchloridlösunggewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum 15 entfernt Der Rückstand wurde zweimal aus Aceton kristallisiert unter Bildung von 1,309g der Titel-Thiocarbonsäure in Form von weißen Nadeln vom Fp. 141-143°.
[a]D+30°(c0,51).
Herstellung ΠΙ 20 al 1 lß-Hvdroxv-3-oxo-17a-propionvloxvandrosta-l .4-dien-17ß-carbonsäure flllai
Eine Lösung von 13,5 g llß,17a-Dihydroxy-3-oxoandrosta-l,4-dien-17ß-carbonsäure und 18 ml Triäthylamin in 500 ml Methylenchlorid wurde auf 4 °C gekühlt und anschließend portionsweise während 15 min mit 14,2 ml Propionylchlorid behandelt Es wurde weiter bei 4 °C während einer Gesamtzeit von 1 h gerührt und das Gemisch wurde nacheinander mit 3 % Natriumhydrogencarbonat, Wasser, 2 n Chlorwasserstoffsäure, Wasser und gesättigter 25 Salzlösung gewaschen, anschließend getrocknet und unter verringertem Druck verdampft Der Rückstand wurde in 300 ml Aceton gelöst und 143 ml Diäthylamin wurde unter Rühren zugesetzt Nach 1 h bei 20 °C wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand wurde in 150 ml Wasser gelöst. Nach dem Ansäuern auf pH; mit 2 n Chlorwasserstoffsäure wurde das Produkt mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet und auf ein geringes Volumen konzentriert. 30 Das feste Produkt wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Äthylacetat gewaschen und im Vakuum bei 50° getrocknet unter Bildung von 13,309 g der Titel-Verbindung in Form von Kristallen [a]jj +2° (c 1,10). Eine Portion von 389 mg wurde zweimal aus Methanol umkristallisiert unter Bildung einer analytischen Probe von 256 mg vom Fp. 244-245 °C (Zers.).
[o]D +3° (c 0,83). 35 bl ll8-Hvdroxv-3-oxo-17a-propionvloxvandrosta-1.4-dien-17ß-thiocarbonsäure(IIIb)
Nach einer Arbeitsweise gemäß Herstellung I erfolgte unter Einsatz von 7,148 g der gemäß a) erhaltenen Verbindung lila eine Umsetzung mit 4,40 g Dimethylthiocarbamoylchlorid und 2,6 ml Triethylamin in 150 ml Dichlormethan, wobei 670 mg des erhaltenen Zwischenproduktes zur Charakterisierung entfernt wurden. Die 40 Reaktionszeit betrug 6 Tage bei Raumtemperatur. In einer zweiten Stufe erfolgte mit 60 ml Diethylamin unter Rückfluß innerhalb von 4 h die Umsatzung zu 3,29 g der Titel-Verbindung III: Fp. 134-138 °C, [a]j) +67° (c=0,66); Umkristallisation aus Ethylacetat
ffereteWwglV 45 a) 17ß-N.N-Dimethvlthiocarbamovloxvcarbonvl-6ot.9ct-difluor-l 1 ß-hvdroxv-16a.l7ct-isopropvlidendioxv- androsta-1.4-dien-3-on (IVa)
Eine Lösung von 4,354 g 6a,9a-Difluor-llß-hydroxy-16a,17a-isopropylidendioxy-3-oxoandrosta-l,4-dien-17ß-carbonsäure in 150 ml Methylenchlorid, enthaltend 1,4 ml Triäthylamin wurde mit 2,519 g N,N-Dimethyl-thiocarbamoylchlorid behandelt und die Reaktion wurde unter Stickstoff 80 min bei 22° gerührt. 500 ml Äthylacetat 50 wurden zugesetzt und die resultierende Lösung wurde nacheinander mit 2 n Chlorwasserstoffsäure, Wasser, Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet, und die Lösung wurde konzentriert. Beim Kühlen trat eine Kristallisation auf. Der Feststoff wurde filtriert und im Vakuum getrocknet unter Bildung von 3,562 g der Titelverbindung als blaß-gelbe Prismen vom Fp. 283-287° (Zers.).
[a]j5 +156° (c 0,84, Dimethylsulfoxid). ^6α.9α-ΡϊΑηοΓ-11β-ϋν(ΐΓθχν-16α.17α-Ϊ5θΡΓθΡν1ΐά6η(1ΐοχν-3-οχο-9η(ΐΓθ8ΐ3-1.4-άΪ6η-17β-ΰιΐοο3Γΐχ)η8ϋυΓ6(ΐν^ Eine Suspension von 3,455 g der gemäß in Stufe a) erhaltenen Verbindung (IVa) wurde in 200 ml Diäthylamin unter Stickstoff unter Rückfluß während 6 h erwärmt Die ursprüngliche Suspension löste sich rasch, jedoch bildete -7- 55
AT 395 427 B sich nach 30 min eine braune Suspension. Das gekühlte Reaktionsgemisch wurde in 1,01 Wasser gegossen, mit 210 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH = 1 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert Die vereinten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und mit5 % Natriumcarbonatlösung und Wasser extrahiert und die wäßrigen Extrakte wurden vereint Die vereinten Extrakte wurden mit 6 n Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, anschließend getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt unter Bildung von 2,31 g eines blaß-grauen Feststoffes. Ein Teil des Produktes von 0,408 g wurde aus Äthylacetat kristallisiert unter Bildung von 0,149 g der Titel-Thiocarbonsäure vom Fp. 191-199°.
[a]j5 +124° (c 1,04, Dimethylsulfoxid).
Herstellung,,Y a) 6a.9a-Difluor-llB-hvdroxv-i6a-methvl-3-oxo-17ot-proDionvloxvandrosta-1.4-dien-17ß-carbonsäure (Va) Eine Lösung von 2,113 g 6a,9a-Difluor-llß,17a-dihydroxy-16a-methyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-17ß-carbonsäure und 2,5 ml Triäthylamin in 60 ml Methylenchlorid wurde gerührt und bei etwa 0 °C mit 1,85 ml Propionylchlorid behandelt Nach 1 h wurde das Gemisch mit 50 ml weiterem Lösungsmittel verdünnt und nacheinander mit 3 % Natriumhydrogencarbonat, Wasser, 2 n Chlorwasserstoffsäure, Wasser, gesättigter Salzlösung gewaschen, anschließend getrocknet und zu einem lederfarbenen Feststoff verdampft. Dieser wurde in 50 ml Aceton gelöst und 2,5 ml Dimethylamin wurden zugesetzt. Nach 1 h bei 22 °C wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und das verbleibende gummiartige Produkt wurde in 30 ml Wasser gelöst. Durch Ansäuern mit 2 n Chlorwasserstoffsäure auf den pH 1 fiel ein Feststoff aus, der gesammelt wurde, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde unter Bildung von 2,230 g der Titelverbindung vom Fp. 220-225°.
[oflD +4° (c 0,70) bl 6fl.9oi-Difluor-l 1 ß-hvdroxv-16rc-methvl-3-oxo-17rc-nronionv1oxvandrosta-l-4-dien-17ß-thiocarhonsäure fVh)
Nach einer Arbeitsweise gemäß Herstellung I erfolgte unter Einsatz von 1,130 g der gemäß a) erhaltenen Verbindung Va eine Umsetzung mit 1,80 g Dimethylthiocarbamoylchlorid und 0,66 g Triethylamin in 50 ml Dichlormethan, wobei 1,435 g Zwischenprodukt-Dimethylthiocarbaminsäureanhydrid erhalten wurden, wovon 95 mg zur Charakterisierung entfernt wurden. Die Reaktionszeit betrug bei Raumtemperaturen 6 Tage. In einer zweiten Stufe erfolgte mit 12 ml Diethylamin mit Sieden unter Rückfluß innerhalb von 6 h die Umsetzung zu 0,418 g der Titelverbindung V: Fp. 136-139°.
[a]j) -30° (c = 0,56) (Umkristallisation aus Ethylacetat)
Herstellung VI a) 6a-Fluor-l 1 B.l 7a-dihvdroxv-3-oxoandrosta-l .4-dien-17ß-carbonsäure (Via)
Eine Lösung von 4,987 g 6a-Fluorprednisolon in 50 ml Tetrahydrofuran wurde mit einer Lösung von 10,0 g Peijodsäure in 24 ml Wasser bei 22° gerührt. Nach 50 min wurde das Tetrahydrofuran verdampft und die wäßrige Suspension wurde filtriert. Das feste Produktwurde mit300mlWasser gewaschen und getrocknet unter Bildung von 4,80 g eines weißen Feststoffs. Ein Anteil von 271 mg wurde aus Methanol kristallisiert unter Bildung von 171 mg der Titel-Säure von weißen Nadeln vom Fp. 241-248°.
[a]D +54° (c 0,825) b) 6a-Fluor-l lß-hvdroxv-3-oxo-17a-r)ropionvloxvandrosta-l .4-dien-17ß-carbonsäure fVIb)
Eine Lösung von 4,491 g Via und 4,46 ml Triäthylamin in 160 ml trockenem Methylenchlorid von -5° wurde gerührt und tropfenweise mit 2,80 ml (2,96 g) Propionylchlorid in etwa 5 ml trockenem Methylenchlorid während 5minbeiunterO°beharidelt.Nach weiteren 20 min unter0°wurdedasReaktionsgemischmitl60mlMethylenchlorid verdünnt, mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und zu 5,701 g eines weißen Feststoffs verdampft Dieser wurde mit 4,60 ml (3,24 g) Diäthylamin in 30 ml Aceton unter Bildung ein»1 klaren gelben Lösung gerührt Nach 30 min wurde die Lösung konzentriert, 150 ml Wasser wurden zugesetzt und die resultierendeLösung wurde mitzweimal 30 ml Äthylacetat gewaschen. Die wäßrigePhase wurde unter Verwendung von 50 ml 2 n Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 unter Rühren angesäuert und das Produkt wurde dreimal mit Äthylacetat extrahiert Die Extrakte wurden vereint mit 50 ml Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft unter Bildung von 5,891 g eines weißen Schaums. Ein Teil von 304 mg des Schaums wurde aus Äthylacetat kristallisiert unter Bildung von 144 mg der Titelverbindung in Form von kleinen Plättchen vom Fp. 224-227°.
[a]D +3° (C = 0.861). - 8 -
AT 395 427 B c) 6a-Fliior-l lß-hvdroxv-3-oxo-17«-DroDionvloxvandrosta-1.4-dien-17ß-thiocarbonsäure (VIc)
Nach einer Arbeitsweise gemäß Herstellung I erfolgte in Gegenwart von 2,13 g Natriumjodid unter Einsatz von 6,0 g der gemäß b) erhaltenen Verbindung VIb eine Umsetzung mit 3,55 g Dimethylthiocarbamoylchlorid und 2 ml Triethylamin in 120 ml Dichlormethan. Die Reaktionszeit betrug 30 Stunden bei Raumtemperatur, ln einer zweiten Stufe erfolgte mit 60 ml Diethylamin mit Sieden unter Rückfluß innerhalb von 4,5 h die Umsetzung zu 2,88 g der Titel-Verbindung VI: Fp. 189-193 °C, [<x]d +72° (C = 0,74); (Umkristallisation aus Ethylacetat-Petrolether (Kp: 60-80 °C).
Herstellungen VII bis XV
Nach der allgemeinen Arbeitsweise wie bei der Herstellung I beschrieben, jedoch unter Verwendung dem gewünschten 17ß-Carbothioat entsprechenden 17ß-Carbonsäure als Ausgangsverbindung wurden folgende Verbindungen hergestellt (Verfahrensdetails sind in der nachstehenden Tabelle I angegeben): VII. 17a-Acetoxy-9a-fluor-llß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxo-androsta-l,4-dien-17ß-thiocarbonsäure, Fp. 178,5-179°, [a]D+98°(c 1,02). VIII. 17a-Butyryloxy-9a-fluor-llß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxo-androsta-l,4-dien-17ß-thiocarbonsäure, Fp. 175-176°, [a]D+107° (C 0.96). IX. 9a-Fluor-llß-hydroxy-17ß-isobutyryloxy-l6ß-methyl-3-oxo-androsta-l,4-dien-17ß-thiocarbonsäure, Fp. 177-179°, [a]D+119°(c0,90). X. llß-Hydroxy-16ß-methyl-3-oxo-17a-propionyloxy-androsta-l,4-dien-17ß-thiocarbonsäure, Fp. 159-163°, [a]D+113°(c0,78). XI. 9a-Fluor-llß-hydroxy-16a,17a-isopropyliden-dioxy-3-oxoandrosta-l,4-dien-17ß-thiocarbonsäure vom Fp. 274-304° (Zersetzung), [a]£> +121° (c 0,51, Dimethylsulfoxid).
Auch die folgenden Verbindungen, deren Herstellungsdetails die nachstehende Tabelle I angibt, lassen sich analog zur Herstellung I erhalten: XII. 9a-Chlor-llß-hyroxy-16ß-methyl-3-oxo-17a-propionyloxo-androsta-l,4-dien-17ß-thiocarbonsäurevom Fp. 167-171.
[a]D+128° (c 0,99). XIII. 9a-Fluor-llß-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17a-propionyl-oxyandrosta-l,4-dien-17ß-thiocarbonsäure, Fp. 141-143°, MD +30° (C 0,51). XIV. 9a-Fluor-llß-hydroxy-16-methylen-3-oxo-17a-propionyloxy-androsta-l,4-dien-17ß-thiocarbonsäure, Fp. 236-239°, [ot]D -71° (c 0,99). XV. llß-Hydroxy-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-4-en-17ß-thiocarbonsäure, Fp. 176-177°, [a]D+101° (c 0,96). -9-
AT 395 427 B
Bildung der gemischten Anhydride
Herstellung 17ß-Carbon- säure-Einsatz (g) Cl-CSNMe2 (g) NEb (ml) Lösungs mittel (CH2Cl2)(ml) Reaktionszeit (Tage) bei Raumtemperatur VII 5.000 2.940 1.66 75 51* vm 15.354 8.809 4.8 250 6 IX 4.182 2.399 1.3 80 4 X 6.137 3.77 2.05 140 6le XI 1.000 0.588 0.33 15 2.87 XII 5.973 3.350 1.34 100 7 XIII 4.207 2.39 1.35 80 0.676,w XIV 5.000 2.507 1.41 75 3 XV 1.000 2.442 1.22 15 2.7
Tabelle I (Forts.)
Behandlung der gemischten Anhvdrid-Zwischennrodukte mit Diethvlamin
Herstellung NHEto (ml) Reaktionszeit (h) unter Rückfluß Produkt (g) Kristallisations lösungsmittel VII 50 5.5 2.104 EA2* vm 250 4 5.244 EA3 IX 60 4.5 1.00 EA X 50 3.5 1.382 EA XI (a) 8 (b) 16 (a) 3 (b) 2.5 0.4648 A XII 60 5.7 0.527 EA ΧΠΙ 25 4.75 1.309 A xrv 50 3.75 1.296 EA“ XV 15 4 0.3974 5 A6
Anmerkungen: EA = Ethylacetat. A = Aceton. -10- 1
Anteile (a) 500 mg, (b) 670 mg, (c) 424 mg, (d) 171 mg des Zwischenprodukt-Dimethylthiocarbaminsäure-anhydris wurden zur Charakterisierung entfernt 2
Die Charakterisierung wurde an einer Probe durchgeführt, die aus Äthylacetat umkristallisiert wurde. Ausbeute (a) 84 %, (b) 69 %. 3
Das Produkt war mit Äthylacetat (etwa 0,2 Mol) solvatisiert. 4
Das Produkt kristallisierte aus Äthylacetat. 5 1,46 g Natriumjodid bei der Reaktion anwesend. 6
Die Charakterisierung wurde an einer Probe durchgeführt, die aus Acetaon umkristallisiert wurde (Ausbeute 73 %).
AT 395 427 B 7. Das Zwischenprodukt-Dimethylthiocarbaminsäureanhydrid (1,123 g) kristallisierte aus Ethylacetat. Ein Anteil von200mg wurde chromatografiert (PLC, Chloroform-Aceton, 9:1) und aus Ethylacetat umkristallisiert (Ausbeute 65 %). 8. Die Reaktion wurde an 781 mg Anhydrid duichgefühn. 5
Herstellung XVI
9ct-Chlor-11 B-hvdroxv- 16ß-methvl-3-oxo-17 a-propionvloxvandrosta-1.4-dien-l 7ß-thiocarbonsäure fXVD
Eine Lösung von 5,586g 17ß-N,N-Dimethylthiocarbamoyloxycarbonyl-9(x-chlor-l lß-hydroxy-16ß-methyl-17a-propionyloxyandrosta-l,4-dien-3-on in 16 ml Diäthylamin wurde unter Stickstoff während 5 h 40 min unter 10 Rückfluß gehalten. Die Reaktion wurde in 450 ml Wasser gegossen, mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf den pH 10 angesäuert und mit dreimal 60 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und anschließend mit viermal 50 ml wäßriger Natriumcarbonatlösung extrahiert. Die wäßrigen Extrakte wurden mit 6 n Chlorwasserstoffsäure auf pH = 1 angesäuert und mit dreimal 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet und das IS Lösungsmittel im Vakuum entfernt unter Bildung von 2,834 g eines farblosen Schaums.
Zwei Kristalisationendes Gemischesaus Äthylacetat ergaben0,527g 9a-Chlor-1 lß-hydioxy- 16ß-methyl-3-oxo-17a-propionyI-oxyandrosta-l,4-dien-17ß-thiocarbonsäure in Form von weißen Prismen vom Fp. 167-17Γ, [a]D +128° (c 0,99).
Die Mutterlaugen der Kristallisationen enthielten neben der vorstehenden 9a-Chlor-11 ß-hydroxy thiocarbonsäure 20 noch 9ß, 11 ß-Epoxy-16ß-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-thiocarbonsäure als Verunreinigung.
HsrstelluhgJSy.il a~) S-Chlormethvl-16ot-17a-enoxv-9ot-fluor-11 ß-hvdroxv-16ß-methvl-3-oxoandrosta-l .4-dien-17ß-carhothioat 25· (xvna)
Eine Suspension von753 mg 16a,17a-Epoxy-9a-fluor-llß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-17ß-carbonsäure und 680 mg 2-Fluor-l-methylpyridiniumtosylat in 7 ml Methylenchlorid wurde tropfenweise bei 0 °C mit 1,39 ml Triäthylamin behandelt und anschließend 1 h bei 0 °C gerührt. Schwefelwasserstoff wurde anschließend durch das Gemisch während 15 min geleitet und schließlich wurde die resultierende Lösung eine weitere Stunde bei 30 0 °C gerührt. 0,26 ml Bromchlormethan wurden anschließend zugesetzt und das Gemisch gerührt. Es konnte sich auf
Raumtemperatur erwärmen. Nach weiteren 1,5 h wurde das Reaktionsgemisch mit250 ml Äthylacetat verdünnt und nacheinander mit 2 n Chlorwasserstoffsäure, 5 % Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und zu 818 mg eines blaß-gelben Feststoffes verdampft. Der Feststoff wurde einer PLC in Chloroform-Aceton (9:1) (zwei Durchläufe) unterzogen. Die Hauptbande (515 mg) wurde aus Aceton kristallisiert unter Bildung 35 von 447 mg weißer Nadeln der Titel-Verbindung vom Fp. 246-251°, [a]jy +131° (C 0,67). bl S-Chlormethvl-9a-fluor-11B. 17 a. dihvdroxv-16-methvlen-3-oxoandrosta-1,4-dien-17ß-carbothioat (XVIIbl
Eine Lösung von 400 mg in Stufe a) erhaltene Verbindung XVIIa in 16 ml Trifluoressigsäure wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach 5,5 h wurde das Reaktionsgemisch nahezu zur Trockene verdampft und der 40 Rückstand wurde in 100 ml Äthylacetat gelöst Die Lösung wurde mit 5 % Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und zu 466 mg eines gelblich-grünen Schaums verdampft. Der Schaum wurde einer PLC in Chloroform-Aceton (9:1) (drei Durchläufe) unterzogen. Ein Anteil von 80 mg der Hauptbande (315 mg) wurde zweimal aus Aceton kristallisiert unter Bildung von 48 mg weißer Kristalle der Titel-Verbindung vom Fp. 242-243°, [a]D +36° (c 0,50). 45
Herstellung XVIII a) 9a-Fluor-llß,17g-dihvdroxv-3-oxoandrosta-1.4-dien-17ß-thio-carbonsäure(XVIIIa)
Eine Lösung von 4,5 g 9a-Fluor-l lß-dihydroxy-3-oxoandrosta-l,4-dien-17ß-carbonsäure in 100 ml trockenem Dimethylformamid wurde unter Stickstoff mit 4,04 g N.N’-Carbonyldiimidazol 4 h bei 22 °C gerührt. Schwefel-50 Wasserstoff wurde anschließend durch die Lösung während 30 min geblasen und anschließend weitere 15 min belassen. Das Gemisch wurde in ein Gemisch von 250 ml 2 n Chlorwasserstoffsäure und etwa 100 g Eis gegossen und der resultierende Niederschlag wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet unter Bildung von 4,56 g eines weißen Feststoffes. Ein Anteil von 120 mg wurde aus Äthanol umkristallisiert unter Bildung der Titel-Verbindung in Form von 70 mg farbloser Kristalle vom Fp. 222-225°; [<x]d +116° (c 0,57). 55 b) 9a-Fluor-llß-hvdroxv-3-oxo-17a-DroDionvloxvandrosta-1.4-dien-17ß-thiocarbonsäurefXVnib)
Unter Anwendung der gleichen Verfahrensweise wie in der Herstellung XX beschrieben, wurden 3,8 g der in Stufe a) erhaltenen Verbindung XVIIIa unter Verwendung von 3,9 ml Propionylchlorid anstelle von Acetylchlorid -11-
AT 395 427 B und nach Aminolyse des Zwischenprodukts mit 1035 ml Diäthylamin in 4,17 g des Titel-17a-Propionats umgewandelL Ein Anteil von 350 mg, umkristallisiert aus Äthylacetat, ergab 165 mg farblose Nadeln vom Fp. 135-138°, [a]D +72° (c 0,92).
Herstellung XIX al 6a.9ot-Difluor-l 1 ß-17a-dihvdroxv-16a-methv1-3-oxoandrosta-1.4-dien-17ß-thiocarbonsäure (XIXa!
EineLösungvonl2,0g6a,9a-Difluor-llß,17a-dihydroxy-16a-methyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-17ß-carbonsäure in250ml trockenem Dimethylformamid wurde gerührt und mit 9,94 gNJN'-Caibonyldiimidazol unter Stickstoff bei Raumtemperatur behandelt. Nach 4 h wurde Schwefelwasserstoff durch die Lösung während 0,5 h geleitet und das Gemisch wurde weitere05 h belassen. Das Reaktionsgemisch wurde in 500ml 2 n Chlorwasserstoffsäure gegossen, die etwa250gEis enthielt DerresultierendeNiederschlagwurdegesammelt, mitWasser gewaschen und imVakuum getrocknet unter Bildung der Titel-Verbindung in Form von 11,47 g eines weißen Feststoffes vom Fp. 230-232°, [a]D +94° (c 0,91). bl 6a.9a-Difluor-llB-hvdroxv-16a-methvl-3-oxo-17a-proDionvl-oxvandrosta-1.4-dien-17ß-thiocarbonsäure ixim
Eine Lösung von 5,0 g der in Stufe a) erhaltenen Verbindung XIXa und 6,15 ml Triäthylamin in 140 ml Methylenchlorid wurde mit Eis-Salz gekühlt und tropfenweise mit 4,74 ml Propionylchlorid behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde weiteieO,75hbeietwaO°Cgerührtund anschließend nacheinander mit2nNatriumcarbonat, Wasser, 2 n Chlorwasserstoffsäure, Wasser und Salzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen wurde das Lösungsmittel entfernt unter Bildung von 6,35 eines weißen Feststoffes. Dieser wurde erneut in 120 ml Aceton und 12,5 ml Diäthylamin gelöst und nach dem Rühren bei Raumtemperatur während 1 h das Volumen auf etwa 75 ml verringert. Die Lösung wurde in 200 ml 2 n Chlorwasserstoffsäule, die etwa 300 g Eis enthielt, gegossen und die resultierende Ausfällung gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet unter Bildung von 5,17 g eines weißen Feststoffes vom Fp. 152-155°. Durch Umkristallisieren eines Anteils von 400 mg aus Äthylacetat erhielt man 290 mg der analytisch reinen Titel-Verbindung als farblose Kristalle vom Fp. 161-164°, [a]jj -27° (c 0,95).
Herstellung XX
17a-Acetoxv-6a.9a-difluor-l 1 ß-h vdrox v-16«-meth vl-3-oxo-androsta-1.4-dien-16ß-thiocarhonsäure (XXI
Eine Lösung von 1,625 g aus Herstellung XIX und 2,0 ml Triäthylamin in 75 ml Methylenchlorid wurde bei etwa 0 °C gerührt und tropfenweise mit 1,275 ml Acetylchlorid behandelt und bei dieser Temperatur 1,25h gerührt Das Gemisch wurde mit 50 ml 2 n Natriumcarbonat, Wasser, 50 ml 2 n Chlorwasserstoffsäure, dreimal 50 ml Wasser, 50 ml Salzlösung gewaschen, anschließend getrocknet und zu 1,91 g eines weißen Feststoffes verdampft Dieser wurde in 40 ml Aceton gelöst und mit 4 ml Diäthylamin während 45 min bei 27 °C gerührt Das Gemisch wurde auf etwa 25 ml konzentriert und in 100 ml 2 n Chlorwasserstoffsäure gegossen, die etwa 100 g Eis enthielt Nach dem Rühren wurde die erhaltene Ausfällung gesammelt mit Wasser gewaschen und getrocknet unter Bildung von 1,685 g eines Feststoffes. Ein Teil von400 mg wurde aus Äthylacetat umkristallisiert unter Bildung von 280 mg des Titel-17a-Acetats vom Fp. 175-177°.
Herstellung XXI
17a-Butvrvloxv-6ct.9a-difluor-llß-hvdroxv-16a-methvl-3-oxo-androsta-1.4-dien-17ß-thiocarbonsäure(XXD
Unter Anwendung der gleichen Verfahrensweise wie der in der Herstellung XX beschriebenen, wurden 2,0 g aus Herstellung XIXa in 2,08 g der Titelverbindung umgewandelt. Ein Teil, der aus Äthylacetat umkristallisiert wurde, wies einen Fp. von 155-157° auf.
Im folgenden ist eine weitere Vorschrift zur Herstellung eines Vorproduktes einer Ausgangsverbindung beschrieben:
Herstellung xxn 17ß-NN-Dimethvlthiocarbamovloxvcarbonvl-9a-fluor-llß-hvdroxv-16«.17a-isoproDvlidendioxvandrosta-1.4- dien-3-on (XXII)
Eine Lösung von 1.000 g 9oc-Fluor-llß-hydroxy-16a,17a-iso-propylidendioxy-3-oxoandrosta-l,4-dien- 17ß-carbonsäure in 15 ml Methylenchlorid und 0,33 ml Triäthylamin wurde unter Stickstoff mit 588 mg Ν,Ν-Dimethylthiocarbamoylchlorid behandelt und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach 68 h wurde das Gemisch mit 50 ml Äthylacetat verdünnt und mit 2,10 ml n-Chlorwasserstoffsäure, 5 % Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft unter Bildung von 1,123 g eines blaß-gelben kristallinenFeststoffes. PLC eines Anteiles von 200 mg in Chloroform-Aceton (9:1) ergab einen fast weißenFeststoff von 161 mg, der aus Äthylacetat in Form von 131 mg weißer Nadeln des Titel-gemischten Anhydrids kristallisierte, Fp. 279-281°, [a]D +174° (c 0,61, Dimethylsulfoxid). -12-
AT 395 427 B
Beispiel 1
S-Chlormethvl-9a-fluor-11 ß-hvdroxv-16ß-methvi-3-oxo-17a-propionvloxvandrosta-1,4-di.en47^g.art)Qthioat Methode A
Eine Lösung von 2,115glin7ml Dimethylacetamid wurde mit 592 mg Natriumhydrogencarbonat und 0,46 ml Bromchlormethan behandelt und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt Nach 2 h wurde das Reaktionsgemisch mit 500 ml Äthylacetat verdünnt und mit 5 % Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft unter Bildung von 1,560 g eines orangefarbenen Schaums. PLC in Chloroform-Aceton (19:1) ergab 803 mg eines fast weißen Schaums, der zweimal aus Methanol kristallisiert wurde unter Bildung von 668 mg fast weißer Nadeln der Titelverbindung vom Fp. 212-214 °C, [<x]d +44° (C 1,06).
Methode B
Die Titelverbindung wurde in gleicher Weise hergestellt unter Verwendung von Chlorjodmethan anstelle von Bromchlormethan.
Beispiel 2 S-Chlormethvl-9a-fluor-llß-hvdroxv-16a-methvl-3-oxo-17a-propionvloxvandrosta-1.4-dien-17ß-carbothioat Eine Lösung von 0,927 g Verbindung II in 4 ml Dimethylacetamid wurde mit0,256 g Natriumhydrogencarbonat und 0,20 ml Bromchlormethan behandelt unddas Gemisch wurde2 h bei 22 °C gerührt DasReaktionsgemisch wurde zwischen 100 ml Äthylacetat und 20 ml 2 n Chlorwasserstoffsäure aufgeteilt und die wäßrige Schicht wurde weiter mit Äthylacetat extrahiert Die vereinten Extrakte wurden nacheinander mit 2 n Chlorwasserstoffsäure, Wasser, 3 % Natriumhydrogencarbonat, Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen wurde das Lösungsmittel entfernt und das rohe Produkt (757 mg) wurde zweimal aus Aceton kristallisiert unter Bildung von 0,367 g der Titelverbindung vom Fp. 247-250°, [a]p +50,5° (c 0,63).
Beispiel 3 S-Chlormethvl-llß-hvdroxv-3-oxo-17a-propionvloxvandrosta-1.4-dien-17ß-carbothioat Eine Lösung von 2,366 g roher Verbindung III in 10 ml Dimethylacetamid wurde mit 756 mg Natriumhydrogencarbonat und 0,59 ml Bromchlormethan 16 h bei 22 °C behandelt Sie wurde zwischen Äthylacetat und 2 n Chlorwasserstoffsäure aufgeteilt und die wäßrige Schicht wurde weiter mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden nacheinander mit 2 n Chlorwasserstoffsäure, Wasser, Natriumhydrogencarbonat, Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen und anschließend getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter Bildung eines gelben Schaums entfernt Das neutrale Produkt wurde durch HPLC an Siliziumdioxid (15 pbzw. pm) in 7 % Aceton in Chloroform gereinigt und das Hauptprodukt aus Aceton unter Bildung von 0,511 g der Titelverbindung vom Fp. 117-120° kristallisiert.[a]j) +56° (c 1,3)
Beispiel 4 S-Chlormethvl-6a.9a-difluor-l 1 ß-hvdroxv-16a.l7(X-isopropylidendioxv-3-oxoandrosta-1,4-dien-17ß-carbothioat
Eine gerührte Lösung von 1,360 g Veibindung IV in 10 ml NN-Dimethylacetamid wurde mit 0,377 g Natriumhydrogencarbonat und 0,3 ml Bromchlormethan behandelt und weitere 1,5 h gerührt. 100 ml Äthylacetat wurden zugesetzt und die resultierende Lösung nacheinander mit 2 n Chlorwasserstoffsäure, Wasser, Natriummetabisulfitlösung, Wasser, Natriumbicarbonatlösung, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen,anschließend getrocknet und dieLösungkonzentriert, worauf eine Kristallisation erfolgte. Das kristallisierte Produkt (0,765 g) wurde durch PLC an Siliziumdioxidgel gereinigt, entwickelt mit Chloroform: Aceton (9:1). Die Hauptbande wurde mit Äthylacetat eluiert und aus Äthylacetat kristallisiert unter Bildung von 0,475 g der Titelverbindung in Form von weißen Prismen vom Fp. 271-278°, [a]£> +116° (c 0,96, Dimethylsulfoxid).
Beispiel 5 S-Chlormethvl-6a.9a-difluor-llß-hvdroxv-16a-methvl-3-oxo-17a-propionvloxvandrosta-1.4-dien-17ß- carbothioat
Eine Lösung von 0,546g Verbindung V in 3 ml Dimethylacetamid wurde mit202 mg Natriumhydrogencarbonat und 0,16 ml Bromchlormethan bei 22° während 3 h behandelt. Das Gemisch wurde mit 50 ml 2 n Chlorwasserstoffsäure behandelt und das Produkt mit Äthylacetat extrahiert Die Extrakte wurden vereint und nacheinander mit 2 n Chlorwasserstoffsäure, Wasser, gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Die Kristallisation aus Äthylacetat ergab 0,404 g der Titelverbindung vom Fp. 272-275°, [a]j} +49° (c 0,35). -13-
AT 395 427 B
Beispiel 6 S-Chlormethvl-9a-fluor-llß-hvdroxy-16-methvlen-3-oxo-17(x-propionvloxvandrosta-1.4-dien-17ß-carbothioat Eine Suspension von 227 mg Verbindung XVII in 2,2 ml Propionsäure und 0,7 ml Trifluoressigsäure wurde mit einer trockenen Chloroformlösung von 0,044 ml (c etwa 80 mg/ml) Toluol-p-sulfonsäure behandelt und anschließend bei Raumtemperatur während 6 h und dann bei 3 °C während 16,5 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 75 ml 5 % Natriumhydrogencarbonatlösung verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert Die vereinten Extrakte wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet und unter Bildung von 254 mg eines braunen gummiartigen Produktes verdampft Das gummiartige Produkt wurde einer PLC in Chloroform-Aceton (19:1) (drei Durchläufe) unterzogen. Die Hauptbande (152 mg) wurde zweimal aus Äthanol kristallisiert unter Bildung von 30 mg weißer Kristalle der Titelverbindung. Verunreinigung: S-Chlormethyl-9a-fluor-17a-hydroxy-l6-methylen-3-oxo-llß-propionyloxyandrosta-l,4-dien-17ß-carbothioat Fp. 212-221°, [0¾ -56° (C 0,99).
Beispiele 7 bis 15
Nach der allgemeinen Verfahrensweise gemäß Beispiel 1 (Methode A) jedoch unter Verwendung der 17ß-Thiocarbonsäure entsprechend dem gewünschten 17ß-Carbothioat als Ausgangsmaterial (die Verfahrensdetails sind in der Tabelle II nachstehend aufgeführt) wurden folgende Verbindungen hergestellt: 7. S-Chlormethyl-llß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxo-17a-propionyl-oxyandrosta-l,4-dien-17ß-carbothioat, Fp. 192-193°, [a]D +65° (c 1,05). 8. S-Chlormethyl-17a-acetoxy-9a-fluor-l lß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-17ß-carbothioat, Fp. 220-223°, [a]D+39.5° (C 1.06). 9.5- Chlormethyl-17a-butyryloxy-9a-fluor-llß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-17ß-carbothioat Fp. 172-175°, [a]D +46° (c 1,10). 10. S-Chlormethyl-9a-fluor-llß-hydroxy-17a-isobutyryloxy-16ß-methyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-17ß-carbothioat Fp. 234-239°, [a]D +43° (c 1,00). 11. S-Chlormethyl-9a-fluor-llß-hydroxy-3-oxo-17a-propionyl-oxyandrosta-l,4-dien-17ß-carbothioat, Fp. 196-199°, [a]D +38° (c 0,97). 12. S-Chlormethyl-6a-fluor-l lß-hydroxy-3-oxo-17a-propionyl-oxyandrosta-l ,4-dien-17ß-carbothioat, Fp. 188-191°, [a]D +48° (c 0,91). 13. S-Chlormethyl-17a-acetoxy-6a,9a-difluor-llß-hydroxy-16a-methyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-17ß-carbothioat Fp. 280-283°, [a]D +45° (c 0,80). 14. S-Chlormethyl-17a-butyryloxy-6ot9a-difluor-llß-hydroxy-16a-methyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-17ß-carbothioat Fp. 235-238°, [a]D +49° (c 0,65). 15.5- chlormethyl-9a-fluor-llß-hydroxy-16a,17a-isoproylidendioxy-3-oxoandrosta-l,4-dien-17ß-carbothioat, Fp. 276-280° (Zers.), [a]j) +127° (c 0,51, Dimethylsulfoxid). -14-
AT 395 427 B
Tabellen
Bsp. Nr. Reagens (ml) NaHC03 (mg) Steroid einsatz (mg) Lösungs mittel (DMA) (ml) Reaktionszeit (h) b. Raum-temp. PLC (Silizium dioxid) CHC13- Me2CO Kristal- lisations- lösungs- mittel Produkt (mg) 7 BrCH2Cl (0.25) 300 981 5 3 - EA 826 8 BrCH2Cl (0.44) 565 1955 7 2.0 “ EA 307* 9 BiCH2C1 (0.32) 421 1501 10 1.8 14:1 EA 871 10 BrCH2Cl (0.084) 121 385 3 2.75 • EA 255 11 BrCH2Cl (0.90) 1100 2750 20 1.25 “ M 1600 12 BrCH2Cl (0.86) 1080 2740 20 2 " EA-P 2460 13 BiCH2C1 (2.00) 2500 6600 40 1.75 “ A 5410 14 BrCH2Cl (1.40) 1600 4600 46 2 “ A 2140 15 BrCH2Cl (0.48) 615 1600 12 1.5 4:1 A 244**
Anmerkungen: EA= Ethylacetat; A = Aceton, M = Methanol; P = Petrolether Kp. 60-80. * Erhalten aus einem Anteil von 400 mg des rohen Produktes (2,35 g) ** Erhalten aus einem Anteil von 300 mg des rohen Produktes (1,72 g)
Beispiel 16 S-Chlormethvl-9a-chlor-llB-hvdroxv-17ß-methvl-3-oxo-17a-propionvloxvandrosta-1.4-dien-17B-carbothioat
Eine Lösung von 1,032 g Verbindung XVI in 5 ml Dimethylacetamid wurde mit 0,203 g Natriumbicarbonat, gefolgt von 0,2 ml Bromchlormethan behandelt und die Reaktion wurde 1,5 h bei 22 °C gerührt, worauf sie zwischen 50 ml Äthylacetat und 35 ml 2 n Chlorwasserstoffsäure aufgeteilt wurde. Die wäßrige Phase wurde mit weiteren zweimal 30 ml Äthylacetat extrahiert und die vereinten Extrakte mit 2 n Chlorwasserstoffsäure, Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt unter Bildung von 0,856 g eines cremefarbenen Schaums, der die Titelverbindung enthielt.
Dieser Schaum wurde durch PLC an Siliziumdioxid, entwickelt mit Chloroform:Aceton (19:1), getrennt. Die polarere Komponente (0,306 g) wurde zweimal aus Äthylacetat kristallisiert unter Bildung von 0,232 g S-Chlormethyl-9a-chlor-l la-hydroxy-16ß-methyl-3-oxo-17a -propionyloxyandrosta-l,4-dien-17ß-carbothioat in Form von weißen Platten vom Fp. 222-229° [a]ß +70° (c 1,23). 0,065 gNebenprodukt:S-Chlormethyl-9a,llß-epoxy-16ß-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-l,4-dien-17ß-carbothioat, Fp. 169-173°,[a]D +49° (c = 0,60).
Die aktiven Androstanverbindungen können vorteilhaft in üblicher Weise in Präparate formuliert werden, die für die topische Verabreichung geeignet sind, mit Hilfe eines topischen Vehikels dafür. Unter topischer Verabreichung ist hier auch die Verabreichung durch Einblasung und Inhalation zu verstehen. -15-

Claims (14)

  1. AT 395 427 B Die vorstehenden Formulierungen zur topischen Anwendung auf die Haut können verwendet werden zur Behandlung von inflammatorischen Dermatosen von Menschen und Tieren, beispielsweise Ekzemen, die normalerweise auf eine Corticosteroidtherapie ansprechen, sowie auch bei weniger ansprechenden Erkrankungen, wie Psoriasis des Menschen. 5 Für die interne bzw. innere Verabreichung können die erfindungsgemäß erhältlichen neuen Verbindungen beispielsweise in üblicher Weise formuliert werden für die orale, parenterale oder rektale Verabreichung. 10 PATENTANSPRÜCHE 15 1. Vorfahren zur Herstellung von neuen Androstancarbothioaten der allgemeinen Formel
    worin R* eine Fluor-, Chlor- oder Brommethylgruppe oder eine 2-Fluoräthylgruppe bedeutet, R2 für eine Gruppe COR^steht,inderR^eineCi_3-AIkylgruM)eist,oderOR^undR^ zusammen eine 16a,17a-Isopropylidendioxygruppe 35 darstellen, weiters ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe (diein a- oder ß-Konfiguration vorliegen kann) oder eine Methylengnippe bedeutet, R1 2 für ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom steht, R^ ein Wasserstoff- oder Fluoratom ist und das Zeichen eine Einfach- oder Doppelbindung bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), in welcher jedoch R* oder R2 Wasserstoff bedeutet, oder deren Salz, wobei R^ ein Wasserstoff atom oder eine Methyl- oder Methylengruppe ist, und wobei die OH-Gruppe in 11-40 Stellung gegebenenfalls in geschützter Form vorliegt, verestert.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (Γ), in welcher jedoch R* Wasserstoff bedeutet, oder deren Salz durch Umsetzung mit einem Dihalogenalkylierungsmittel der allgemeinen Formel R^-Hal, in der Hai für ein entfembares Halogenatom steht, verestert. 45
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), in welcher jedoch R1 Wasserstoff bedeutet, durch Umsetzung mit einem Säureanhydrid oder Säurechlorid verestert. -16- 1 Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von 1,4-Dienen der allgemeinen 50 Formel (I), worin R1 eine Chlormethyl- oder Fluormethylgruppe bedeutet, R1 und r5 je für ein Fluoratom stehen undR^ eine a- oder ß-Methylgruppe oder eine Methylengruppe darstellt, ein 1,4-Dien der allgemeinen Formel (I), in welcher jedoch R* Wasserstoff bedeutet, oder ein Salz davon, und worin R^, R1 und R^ die obige Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R^-Hal umsetzt, worin R1 eine Chlormethyl- oder Fhiormethylgruppe ist und Hai für ein entfembares Halogenatom steht. 55 2 Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von 1,4-Dienen der allgemeinen Formel (0, worin R^ eine Chlormethyl- oder Fluormethylgruppebedeutet, R2 füreine Acetyl- oder Propionylgruppe AT 395 427 B steht, und R^ je ein Fluoratom darstellen und R^ eine a- oder ß-Methylgruppe oder eine Methylengruppe ist, ein 1.4- Dien der allgemeinen Formel (I), in welcher jedoch R^ Wasserstoff bedeutet oder ein Salz davon, und worin R2, r3,r4 und R^ die obige Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel -Hai umsetzt, worin R* eine Chlormethyl- oder Fluormethylgruppe ist und Hai für ein entfembares Halogenatom steht.
  4. 6. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von 1,4-Dienen der allgemeinen Formel (I), worin R* eine Chlormethyl- oder Fluormethylgruppe bedeutet, R4 und R^ je für ein Fluoratom stehen und R^ eine a- oder ß-Methylgruppe oder eine Methylengruppe darstellt, ein 1,4-Dien der allgemeinen Formel (I), in welcher jedoch R2 Wasserstoff bedeutet, und worin R*, R* r4 undR^ die obige Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R^OZ oder R^Cl umsetzt, worin R2 die im Anspruch 1 angeführte Bedeutung hat und Z für eine Acylgruppe steht.
  5. 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von 1,4-Dienen der allgemeinen Formel fl), worin R ^ eine Chlormethyl- oder Fluormethylgruppe bedeutet, R2 für eine Acetyl- oder Propionylgruppe steht, R^ und R^ je ein Fluoratom darstellen und R2 eine a- oder ß-Methylgruppe oder eine Methylengruppe ist, ein 1.4- Dien der allgemeinen Formel (1), in welcher jedoch R2 Wasserstoff bedeutet, und worin R1, R2, R4 und R2 die obige Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R^OZ oder R2C1 umsetzt, worin R2 eine Acetyl- oder Propionylgruppe bedeutet und Z für eine Acylgruppe steht
  6. 8. V erfahren nach Anspruch2, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung des S-Chlormethyl-6a,9oc-difluor-1 lß-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17a-proprionyl-oxyandrosta-l,4-dien-17ß-carbothioats die 6a,9a-Difluor-llß-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-l,4-dien-17ß-thiocarbonsäure mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Cl-CH2-Hal umsetzt, worin Hai ein entfembares Halogenatom ist.
  7. 9. Verfahrennach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung desS-Chlormethyl-9a-fluor-l lß-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-l,4-dien-17ß-carbothioats die 9a-Fluor-llß-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17a-propionyl-oxyandrosta-l,4-dien-17ß-thiocarbonsäure mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Cl-CH2-Hal umsetzt worin Hai ein entfembares Halogenatom ist
  8. 10. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung des S-Chlormethyl-9a-fluor-1 lß-hydroxy-16-methylen-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-l,4-dien-17ß-carbothioats das S-Chlormethyl-9a-fluor-llß-17a-dihydroxy-16-methylen-3-oxoandrosta-l,4-dien-17ß-carbothioat mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R2OZ oder R2C1 umsetzt, worin R2 eine Propionylgruppe bedeutet und Z für eine Acylgruppe steht
  9. 11. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung des S-Chlormethyl-9a-fluor-1 lß-hydroxy-16-methylen-3-oxo-17a-propionyl-oxyandrosta-l,4-dien-17ß-carbothioats die 9a-Fluor-llß-hydroxy-16-methylen-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-l,4-dien-17ß-thiocarbonsäure mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Cl-CH2-Hal umsetzt, worin Hai für ein entfembares Halogenatom steht.
  10. 12. Verfahren nach Anspruch2, dadurch gekennzeichnet, daßman zur Herstellungdes S-Fluormethyl-6a,9a-difluor-1 lß-hydroxy-löa, 17a-isopropylidendioxy-3-oxoandrosta- 1,4-dien- 17ß-carbothioats die 6a,9a-Difluor-11 ß-hydroxy-16a,17a-isopropylidendioxy-3-oxoandrosta-l,4-dien-17ß-lhiocarbonsäure mit einer Verbindung der allgemeinen Formel F-CH2-Hal umsetzt worin Hai für ein entfembares Halogenatom steht.
  11. 13. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet daß man zur Herstellung des S-Fluormethyl-6a,9a-difluor-1 lß-hydroxy-16a-methyl-17a-propionyloxy-3-oxoandrosta-l,4-dien-17ß-carbothioats die 6a,9a-Difluor-llß-hydroxy-16a-methyl-17a-propionyloxy-3-oxoandrosta-l,4-dien-17ß-thiocarbonsäure mit einer Verbindung der allgemeinen Formel F-CH2-Hal umsetzt, worin Hai ein entfembares Halogenatom ist.
  12. 14. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet daß man zur Herstellung des S-Fluormethyl-6a,9a-difluor-1 lß-hydroxy-16a-methyl-17a-propionyloxy-3-oxoandrosta-l,4-dien-17ß-carbothioats des S-Fluormethyl-6a,9a-difluor-llß-17a-dihydroxy-16a-methyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-17ß-carbothioat mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Rn)Z oder RzCl umsetzt, worin Rz eine Propionylgruppe bedeutet und Z für eine Acylgruppe steht.
  13. 15. Verfahrennach Ansprach 3, dadurch gekennzeichnet daßman zur Herstellungdes S-Chlormethyl-6a,9a-difluor-llß-hydroxy-16a-methyl-17a-propionyloxy-3-oxoandrosta-l,4-dien-17ß-carbothioatsdesS-Chlormethyl-6a,9a- -17- AT 395 427 B difluor-llß-17a-dihydroxy-16a-methyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-17ß-carbothioat mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R^OZ oder R^Cl umsetzt, worin r2 eine Propionylgruppe bedeutet und Z für eine Acylgruppe steht
  14. 16. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung des S-Chlormethyl-9a-fluor-llß-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-l,4-dien-17ß-caibothioatsdasS-Chlormethyl-9a-fluor-llß,17a-dihydroxy-16a-methyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-17ß-carbothioat mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R^OZ oder R^Cl umsetzt worin R^ eine Propionylgruppe bedeutet und Z für eine Acylgruppe steht. -18-
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