NL8100707A

NL8100707A - Androstaancarbothioaten.

Info

Publication number: NL8100707A
Application number: NL8100707A
Authority: NL
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1980-02-15
Filing date: 1981-02-13
Publication date: 1981-09-16
Also published as: CZ403491A3; ES524985A0; SK278140B6; FR2485542A1; KE3526A; ES8502447A1; ES532055A0; SE8101010L; ES8600936A1; FI810444L; NL191792B; NL960029I1; MX9202717A; ES518161A0; FR2477156A1; DE3105307A1; ATA67481A; DK147022C; PT72502A; NL960029I2

Description

Androstaancarbothioaten.

De uitvinding heeft betrekking op antiinflamma-toire steroïden uit de androstaanreeks.

Antiinflammatoire steroïden zijn meestal van het corticoidetype, dat wil zeggen zijn pregnaanderivaten. De Britse 5 octrooischriften 1.384.372, 1.438.940 en 1.515.476 beschrijven esters van bepaalde androstaan 17f5-earbonzuren met antiinflamma-toire werking. De Europese octrooiaanvrage no. 79300500.0 (publi-katienummer 0004741) beschrijft esters van androstaan 17β-carbo-thiozuren, die eveneens antiinflammatoire werking hebben. Er werd 10 nu ontdekt, dat bepaalde androstaanverbindingen met een halogeen-alkylcarbothioaatgroep op de Πβ-plaats bijzonder voordelige antiinflammatoire eigenschappen hebben als nader zal worden besproken.

De nieuwe androstaanverbindingen kunnen worden 15 voorgesteld met de formule 1, waarin Rj een fluor-, chloor- of broommethylgroep of een 2'-fluorethylgroep voorstelt, R£ een groep CORg voorstelt, waarbij Rg een Cj_g alkylgroep is, of en R^ samen een 16a.17a-isopropylideendioxygroep voorstellen,

Rg een waterstofatoom, een methylgroep (die in de a- of β-confi-20 guratie kan verkeren) of een methyleengroep voorstelt, R^ een waterstof-, chloor- of fluoratoom voorstelt, R^ een waterstof-of fluoratoom voorstelt en het symbool een enkele of dubbele binding voorstelt.

De nieuwe verbindingen met de formule 1 hebben 25 goede antiinflammatoire werking, in het bijzonder bij plaatselijke toediening, blijkens beoordeling volgens de McKenzie patch test bij de mens en als gemeten aan de vermindering van door cro-tonolie opgewekt oedeem, wanneer men de verbinding plaatselijk aanbrengt op de huid van muizen en ratten.

30 Bepaalde verbindingen vertonen een goede plaatse lijke antiinflammatoire werking bij de crotonolie-oorproef, gepaard gaande met minimale hypothalamus-pituitaire-adrenaal-suppressieve werking na plaatselijke toediening aan dezelfde dier- 81 00 70 7 - 2 - species. Deze resultaten wijzen er op, dat dergelijke verbindingen van waarde kunnen zijn voor de plaatselijke behandeling van ontstekingen bij de mens en dieren onder minimaal risico tot het veroorzaken van ongewenste systemische neveneffecten.

5 Verbindingen met de formule 1, die vanwege hun goede antiinflammatoire werking de voorkeur verdienen, omvatten de volgende kategorieën en wel (a), diegene, waarin Rj chloor- of fluor-methyl is, (b) diegene, waarin R2 acetyl of propionyl is, bij voorkeur propionyl, (c) diegene, waarin R^ fluor is, (d) diegene, 10 waarin R,. fluor is, (e) de 1,4-diënen en (f) de 1,4-diënen, waarin R^ fluor is en R^ waterstof, a- of β-methyl of methyleen is.

Verbindingen met de formule 1 met goede antiinflammatoire werking, gepaard gaande met minimale hypothalamus-pituitaire-adrenaal-suppressieve werking bij plaatselijke toedie-15 ning zijn de 1,4-diënen, waarin R^ chloor- of fluormethyl is, R^ en R,- fluor zijn en vooral die, waarin R^ a-methyl is.

Verbindingen, die volgens de uitvinding de bijzondere voorkeur verdienen vanwege hun goede plaatselijke antiinflamr matoire werking en gunstige verhouding van plaatselijke anti-20 inflammatoire werking tot ongewenste systemische werking zijn: S-chloormethyl 9a-£lnor-l1β-hydroxy-l6a-methyl- 3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-1,4-dieen-l7 β-carbothioaat; S-chloormethyl 9a-fluor-11β-hydroxy-l6-methyleen- 3-oxo-l7a-propionyloxyandrosta-l,4-dieen-l7β-carbothioaat; 25 S-fluormethyl 6a,9a-difluor-11β-hydroxy-l6a,17a- isopropylideendioxy-3-oxoandrosta-1,4-dieen-17β-carbothioaat; S-fluormethyl 6a,9a-difluor-11β-hydroxy-lδα-me thyl-3-oxo-l7a-propionyloxyandrosta-l,4-dieen-l7g-carbothioaat; S-chloormethyl 6a,9a-difluor-11β-hydroxy-16a-30 methyl-3-oxo-l7a-propionyloxyandrosta-l,4-dieen-l73-carbothioaat.

Laatste verbinding verdient de bijzondere voorkeur vanwege haar bijzonder gunstige verhouding en daar naast minimale huidatrofy.

De verbindingen met de formule 1 kunnen op een aantal verschillende wijzen worden bereid.

35 Een dergelijke werkwijze behelst het veresteren van een overeenkomstige androstaanverbinding met de formule 1, die 8 1 00 70 7 - 3 - echter hetzij een vrije Πβ-carbothiozuurgroep (of functioneel equivalente groep), hetzij een vrije 17cs-hydroxygroep (waarbij een waterstofatoom of een methyl- of methyleengroep is), terwijl andere in het molecuul aanwezige reactieve groepen desge-5 wenst geschikt zijn beschermd.

Zo kan men bijvoorbeeld een zout van het verwante 17β-carbothiozuur, als een alkalizout, bijvoorbeeld het lithium-, natrium- of kaliumzout, of een alkylammoniumzout, bijvoorbeeld het triethylammonium- of tetrabutylammoniumzout, met 10 een geschikt alkyleermiddel laten reageren, bijvoorbeeld in een polair oplosmiddel als een keton, bijvoorbeeld aceton, of een amide, bijvoorbeeld dimethylformamide, dimethylaceetamide of hexamethylfosfoxamide, waarbij men goed een temperatuur van 15 tot 100°G kan gebruiken. Het alkyleermiddel kan bestaan uit een 15 geschikte dihalogeenverbinding, dat wil zeggen een verbinding, die nog een halogeenatoom bevat (bij voorkeur een broom- of jodium-atoom) naast het halogeenatoom van de gewenste Rj groep. Deze werkwijze is in het bijzonder van toepassing voor de bereiding van verbindingen, waarin Rj een chloormethylgroep voorstelt, waar-20 bij het alkyleermiddel voordelig broomchloormethaan kan zijn.

Eventueel kan men de verwante 16-waterstof, methyl- of methyleen-17a-hydroxy-l7β-carbothioaten, die met de verbindingen met de formule 1 overeenkomen onderwerpen aan ver-estering van de 17a-hydroxylgroep. Dit kan op conventionele wijzen 25 geschieden, bijvoorbeeld door de verwante 17a-hydroxyverbinding te laten reageren met een gemengd anhydride van het vereiste car-bonzuur, dat bijvoorbeeld in situ kan worden gevormd door het carbonzuur te laten reageren met een geschikt anhydride, bijvoorbeeld trifluorazijnzuuranhydride, bij voorkeur in aanwezig-30 heid van een zure katalysator, bijvoorbeeld p-tolueensulfonzuur of sulfosalicylzuur. Eventueel kan men het gemengde anhydride in situ vormen door reactie van een symmetrisch anhydride van het vereiste zuur met een geschikt ander zuur, bijvoorbeeld trifluorazijnzuur.

35 Men kan de reactie goed uitvoeren in een orga nisch oplosmiddelmedium, bijvoorbeeld benzeen, methyleenchloride 8 1 00 70 7 - 4 - of een overmaat van het gebruikte carbonzuur, waarbij men de reactie handzaam bij een temperatuur van 20-100°C kan uitvoeren.

Eventueel kan men de 17a-hydroxygroep veresteren door reactie van de verwante 17a-hydroxyverbinding met het over-5 eenkomstige zuurarihydride of zuurchloride, desgewenst in aanwezigheid van hydroxylvrije oplosmiddelen, bijvoorbeeld chloroform, methyleenchloride of benzeen en bij voorkeur in aanwezigheid van een sterk zure katalysator, bijvoorbeeld perchloorzuur, p-tolueen-sulfonzuur of een sterk zure kationenuitwisselende hars, bijvoor-10 beeld Amberlite IR 120, waarbij men de reactie handzaam bij een temperatuur van 25 tot 100°C uitvoert.

De verbindingen met de formule 1 kunnen ook worden bereid door een overeenkomstige androstaanverbinding met een 17β-substituent met de formule -COSiCI^^Y (waarin Y een verdringbare 15 substituent voorstelt en η 1 of 2 is) te laten reageren met een verbinding, die dient ter vervanging van de groep Y door een halo-geenatoom.

Aldus kan men de verbindingen met de formule 1 onderwerpen aan een halogeenuitwisselingsreactie, die dient ter 20 vervanging van de groep Y, waar deze halogeen is, door een andere halogeensubstituent. Aldus kan men de broomethyl-, fluormethyl en fluorethyl 17g-carbothioaatverbindingen uit de overeenkomstige joodmethyl of broomethyl 17β-carbothioaatverbindingen bereiden onder gebruikmaking van een bromide als lithiumbromide ingeval 25 van de broommethyl 170-carbothioaat-verbindingen of een geschikt fluoride, bijvoorbeeld zilvermonofluoride of zilverdifluoride in geval van de fluormethyl of fluorethyl 176-carbothioaatverbindingen. De joodmethyl 173-carbothioaatverbindingen, waarvan men uitgaat, kunnen uit de overeenkomstige chloormethyl 173-carbo-30 thioaatverbindingen worden bereid onder gebruikmaking van bijvoorbeeld een alkali-, aardalkali- of kwaternair ammoniumjodide, bijvoorbeeld natrium j odide.

Men voert de reactie voordelig uit in een oplos-middelmedium, dat bijvoorbeeld bestaat uit aceton, azijnzuur-35 nitril, methylethylketon, dimethylformamide, dimethylaceetamide of ethanol.

81 007 0 7 - 5 -

Men kan bovenstaande reacties ook uitvoeren aan uitgangsstoffen met een aantal verschillende substituenten of groepen, die achtereenvolgens worden omgezet in de substituenten of groepen, die in de verbindingen van de uitvinding als boven 5 gedefinieerd, aanwezig zijn.

Aldus kunnen de 11β-hydroxyverbindingen met de formule 1 worden bereid door reductie van een overeenkomstige 11-oxoverbinding, bijvoorbeeld onder gebruikmaking van een alkali-of aardalkaliboriumhydroxyde, bijvoorbeeld natrium- of calcium-10 boriumhydroxyde, waarbij men handzaam werkt in een alkoholisch of waterig alkoholisch oplosmiddel als methanol of ethanol.

Een dergelijke 13-ketoverbinding kan worden bereid door oxydatie van een overeenkomstig lla-hydroxysteroïde, bijvoorbeeld onder gebruikmaking van een chroomzuurreagens als 15 het reagens van Jones.

Een 11β-hydroxyverbinding met de formule 1 kan ook worden verkregen door deprotectie van een overeenkomstige verbinding met een beschermde hydroxylgroep op de Πβ-ρlaats, bijvoorbeeld een tri C^_g alkylsiloxygroep, als de trimethyl-20 silyloxygroep of een perfluor- of chlooralkanoyloxygroep, als de trifluoracetoxygroep. Verwijdering van de beschermende groep kan geschieden door hydrolyse, waarbij de trialkylsilylgroep gemakkelijk wordt verwijderd door zachte zure of basische hydrolyse of bijzonder handzaam met fluoride, bijvoorbeeld fluorwaterstof of 25 een ammoniumfluoride. De beschermende.perfluor- of chlooralkanoyl-groep kan ook worden verwijderd door zachte zure of basische hydrolyse of alkoholyse, maar bij voorkeur onder zure omstandigheden als een chlooratoom is. Een dergelijke beschermde hy-droxylgroep kan bijvoorbeeld worden ingevoerd door een Ιΐβ-hy-30 droxysteroïde met een geschikt reagens te laten reageren, bijvoorbeeld een trialkylsilylhalogenide of een perfluor- of chlooralkaan-zuuranhydride.

Verbindingen met de formule 1 kunnen ook worden geproduceerd door reactie van een overeenkomstige verbinding met 35 een dubbele 9,11-binding (en zonder substituent op de 11-plaats) met reagens, die ter invoering van de vereiste 9a-halogeen-llg- 81 00 70 7 - 6 - hydroxylgroep dienen. Dit kan de aanvankelijke vorming van een broomhydrine inhouden door reactie met een N-broomamide of -imide, bijvoorbeeld broombarnsteenzuurimide, gevolgd door vorming van het overeenkomstige 93,1Ιβ-epoxyde door behandeling met een base 5 en reactie van het epoxyde met fluorwaterstof of chloorwaterstof ter invoering van respectievelijk de vereiste fluorhydrinegroep of chloorhydrinegroep. Eventueel kan men de 9,11-alkeenverbinding laten reageren met een N-chlooramide of -imide ter rechtstreekse invoering van de vereiste 9a-chloor-l13“hydroxygroep.

4 10 De Δ -verbindingen van de uitvinding kunnen hand zaam worden bereid door partiële reductie van de overeenkomstige Δ * -verbinding, bijvoorbeeld door hydrogenering met een palladium-katalysator, waarbij men handzaam gebruik kan maken van een oplosmiddel, bijvoorbeeld ethylacetaat, of door homogene hydrogenering 15 onder gebruikmaking van bijvoorbeeld tris(trifenylfosfine)rhodium-chloride, waarbij men handzaam gebruik kan maken van een oplosmiddel, bijvoorbeeld benzeen, of door uitwisselingshydrogenering onder gebruikmaking van bijvoorbeeld cyclohexeen in aanwezigheid van een palladiumkatalysator in een oplosmiddel, bijvoorbeeld 20 ethanol, bij voorkeur onder verwarming aan een terugvloeikoeler. Deze reductie kan worden uitgevoerd aan een halogeenalkylester, wanneer deze bij een dergelijke reactie voldoende stabiel is, of kan in een vroeger stadium worden uitgevoerd.

Bovengenoemde verbindingen met een vrije -COSH- 25 groep op de 173-plaats kunnen bijvoorbeeld worden bereid door aminolyse onder omlegging van een geschikt 173-thiocarbamoyloxycar- bonylandrostaan. De 173-thiocarbamoyloxycarbonylandrostaan is een gemengd anhydride van het overeenkomstige 17β-carbonzuur en een thiocarbaminezuur en kan goed worden bereid door reactie van een 30 zout van de 178-carbonzuur 17a-ester of het 16a,17a-acetonide met een thiocarbamoylhalogenide. De carbamoylgroep is N,N-digesub- stitueerd en kan dus de formule - COOCSNR^R- hebben,

waarin R. en A

Rg, die hetzelfde of verschillend kunnen zijn, alkylgroepen voorstellen, bijvoorbeeld alkylgroepen, of R^ en Rg samen met het 35 stikstofatoom, waaraan zij gebonden zijn, een 5-8. ledige ring vormen, die eventueel nog een extra heteroatoom kan bevatten en wel 81 00 70 7 - 7 - zuurstof, stikstof of zwavel en/of eventueel gesubstitueerd kan zijn met ëën of twee alkylgroepen, bijvoorbeeld methyl- groepen. Bij voorkeur zijn R^ en Rg Cj_^ alkylsubstituenten, waarbij de Ν,Ν-dimethylthiocarbamoylgroep de voorkeur verdient. Het 5 thiocarbamoylhalogenide is bij voorkeur bet chloride. De reactie kan worden versneld door toevoeging van een jodide, bijvoorbeeld natriumj odide.

Het aanvankelijke androstaan Πβ-carboxylaat kan bijvoorbeeld een alkalizout, bijvoorbeeld een natrium- of kalium-10 zout, aardalkalizout, bijvoorbeeld een calciumzout, of een zout van een tertiair amine, bijvoorbeeld een zout van triëthylamine zijn.

Aminolyse onder omlegging kan bijvoorbeeld worden uitgevoerd door het gemengde anhydride op een verhoogde temp er a-15 tuur te verhitten, bijvoorbeeld in aanwezigheid van ammoniak, een primair amine, of nog liever een secundair amine, bijvoorbeeld diëthylamine of pyrrolidine. In de 170-carbonzuren, waarvan men uitgaat, kunnen 16- en 17a-plaatsen goed gesubstitueerd zijn met de -Rg en -ORg groepen, die in het eindprodukt met de formule 1 20 gewenst zijn.

17cs-hydroxyandrostaanverb indingen uit de 16-methy-leenreeks, die de gewenste 17β-carbothiozuurgroep bevatten,als boven beschreven, kunnen uit het overeenkomstige 1ββ-methyl-l6a, 17a-epoxy 17 β-thiocarbonzuur worden bereid door een omlegging te 25 bewerkstelligen onder gebruikmaking van een sterk zuur, bijvoorbeeld een sterk carbonzuur als trifluorazijnzuur. Deze 16a,17a-epoxyden kunnen uit de overeenkomstige 17β-carbonzuren worden bereid door behandeling met een oniumzout van een 2-halogeenaza-aromatische verbinding, gevolgd door behandeling van het resul-30 terende produkt met zwavelwaterstof of een zout daarvan onder verkrijging van het vrije 17β-carbothiozuur, dat als boven beschreven kan worden gealkyleerd, bijvoorkeur in situ, onder verkrijging van het gewenste 17β-carbothioaatgroep.

16α,17a-isopropylideendioxyverbindingen met de 35 formule 1 kunnen op soortgelijke wijze worden bereid door behandeling van een overeenkomstig 17β-carbonzuur met een oniumzout 81 00 70 7 - 8 - van een 2-halogeen-aza-aromatische verbinding, gevolgd door de-handeling van het resulterende produkt met zwavelwaterstof onder verkrijging van het vrije 178-carbothiozuur, dat men daarna als boven beschreven kan veresteren.

5 Oniumzouten van 2-halogeenaza-aromatische verbin dingen kunnen carboxylactivering bewerkstelligen. Dergelijke reagentia zijn bijvoorbeeld 2-halogeen-N-alkyl- en 2-halogeen-N-fenylpyridinium- of pyrimidiniumzouten met nog 1 tot 2 substituen-ten in de vorm van een fenylgroep of een lagere (bijvoorbeeld 10 Cj ¢) alkylgroep, als methyl. De 2-halogeenatomen kunnen fluor, chloor, broom of jodiumatomen zijn. De zouten zijn bij voorkeur sulfonaten, bijvoorbeeld tosylaten, halogeniden, bijvoorbeeld jodiden, fluorboraten, of perfluoralkylsulfonaten en goed geschikte zouten zijn dan ook 2-fluor-N-methylpyridiniumtosylaat en 15 2-chloor-N-methylbenzothiazoliumtrifluormethaansulfonaat.

De 16α,17a-epoxy-l68-methyl-l7B-carbonzuurverbindingen, die men bij bovenstaande werkwijze als uitgangsstoffen gebruikt, kunnen op handzame wijze worden bereid, bijvoorbeeld als beschreven in het Britse octrooischrift 1.517.278.

20 De uitgangsstoffen, die men bij de hier beschre

ven werkwijze gebruikt voor de bereiding van verbindingen met de formule 1 zijn nieuw en vormen een nader aspect van de uitvinding; zij omvatten de verbindingen met de algemene formule 2, waarin R

cl een thiocarbamoyloxycarbonylgroep, -COOCSNR^Rg, voorstelt, waar- 25 in en Rg bovengenoemde betekenis hebben, of een groep voorstelt met de formule -C0SR.., waarin R,. een waterstofatoom voorstelt

IA IA

of een groep voorstelt als boven gedefinieerd voor Rj of een groep voorstelt, die daarin kan worden omgezet en R^ een veresterde hydroxyl groep voorstelt, of R^ en Rc samen een isopropylideendioxogroep 30 voorstellen, of, wanneer R^ een groep COSR^ voorstelt, R^ eventueel een hydroxylgroep is,

Rc een waterstofatoom, een methylgroep (die in de a- of 8~configuratie kan verkeren) of een methyleengroep voorstelt, R^ een hydroxylgroep of beschermde hydroxylgroep 35 (in de a- of β-configuratie), of een oxogroep 'voorstelt,

Re een waterstof, broom, chloor of fluoratoom 81 00 70 7 - 9 - voorstelt, of R^ en samen een koolstof-koolstofbinding of een epoxygroep in de β-configuratie voorstellen,

Rj; een waterstof of fluoratoom voorstelt en het symbool tttt een enkele of dubbele binding voorstelt en zouten 5 van deze verbindingen met een vrije carbothiozuurgroep onder uitsluiting van verbindingen met de formule 1 aLs boven gedefinieerd.

Als Rj een beschermde hydroxylgroep voorstelt, kan deze bijvoorbeeld een trialkylsilyloxygroep of een perfluor-of perchlooralkanoyloxygroep zijn als boven gedefinieerd.

10 De 17a-hydroxy Ufl-carbothiozuren met de formule 2 en zouten daarvan kunnen in de 17a-hydroxy-17f5-carbothioaten met de formule 2, waarin R een groep C0SR1 als gedefinieerd in de formule 1 of in de 17β-carbothiozuur I7a-esters met de formule 2 worden omgezet volgens de boven voor het bereiden van de verbin-15 dingen met de formule 1 beschreven werkwijzen. De verestering van de 17a-hydroxygroep geschiedt bij voorkeur met het overeenkomstige carbonzuurchloride in een oplosmiddel als een halogeenkoolwater-stof, bijvoorbeeld dichloormethaan en voordelig in aanwezigheid van een base als triëthylamine, bij voorkeur bij een lage tem-20 peratuur, bijvoorbeeld 0°C.

De 17a-hydroxy 17B-carbothiozuren met de formule 2 en hun zouten zijn dus bijzonder waardevolle tussenprodukten voor het bereiden van de androstaan 170-carbothioaten met de formule 1, waarbij de voorkeur uitgaat naar de verbindingen, 25 waarin R^ een waterstofatoom, een a- of β-methylgroep of een methyleengroep voorstelt, Rg een waterstofatoom, chloor of fluoratoom voorstelt en R^ een hydroxylgroep in de β-configuratie of een oxogroep voorstelt. De voorkeur gaat nog meer uit naar de verbindingen en de zouten daarvan, waarin Rc een methylgroep in 30 de a- of β-configuratie of een methyleengroep voorstelt, R^ een fluoratoom voorstelt, een hydroxylgroep in de β-configuratie of een oxogroep voorstelt en het symbool t.'.-.t een dubbele koolstof-koolstofbinding voorstelt.

Aldus gaat de bijzondere voorkeur bijvoorbeeld uit 35 naar de volgende verbindingen met de formule 2: 9a-fluor-11β,17a-dihydroxy-l6B-methyl-3-axo- fi1 00 70 7 - JO - androsta-1,4-dieen-17f5-carbothiozuur; 9a-fluor-11 β, 17a-dihydroxy-16a-methyl-3-oxoandrosta-l,4-dieen-l73-carbothiozuur, 9a-fluor-113,17a-dihydroxy-l6-methyleen-3-oxoandrosta-l,4-dieen-17f3-carbo-thiozuur; 6a,9a-difluor-11β,17a-dihydroxy-l6a-methyl-3-oxoandros-5 ta-1,4-dieen-173_carbothiozuur en de overeenkomstige 11-ketonen en zouten daarvan.

Een voordeel van bovengenoemde tussenprodukten is, dat zij rechtstreekse halogeenalkylering toestaan onder verkrijging van halogeenalkyl 173-carbothioaten, wanneer de overeen-10 komstige thiolen RjSH niet beschikbaar zijn. De zouten van deze 17a-hydroxy-17B-carbothiozuren kunnen bijvoorbeeld alkalizouten zijn als lithium-, natrium- en kaliumzouten, aardalkalizouten als cahium- en magnesiumzouten, tertiaire aminezouten, als pyridinium-en triethylammoniumzouten, of kwaternaire ammoniumzouten als 15 tetrabutylammoniumzouten.

De 17a-hydroxy 17g-carbothiozuren kunnen bijvoor beeld worden bereid door reactie van een reactief derivaat van een overeenkomstig 17a-hydroxy-173-carbonzuur met zwavelwaterstof of een sulfide of hydrosulfide daarvan. In het algemeen is het 20 kation van het sulfide of hydrosulfide afgeleid van een alkali-metaal, zodat men hiertoe bijvoorbeeld natrium- of kaliumwater-stofsulfide gebruikt. Bovengenoemde reactieve derivaten hebben de formule 2, waarin R^ een hydroxylgroep voorstelt, terwijl er op de 173-plaats een groep -COR^ aanwezig is, waarin R^ een groep voor-25 stelt met de formule 4, waarin X, Y enZ, die hetzelfde of verschillend kunnen zijn elk CH of N voorstellen, waarbij ëên of twee der symbolen X, Y en Z N voorstelt, terwijl de heterocyclische ring aan tenminste één koolstofatoom eventueel gesubstitueerd is met een lagere alkylgroep (met bijvoorbeeld Ί tot 4'Icools tof atomen, 30 bijvoorbeeld een methylgroep) en/of waarbij de heterocyclische ring twee naburige koolstofatomen bevat en deze ring eventueel een benzeenring draagt, die met de naburige koolstofatomen gecondenseerd is.

De reactieve derivaten met de formule 2 worden bij 35 voorkeur bereid door reactie van overeenkomstige 17a-hydroxy J 7(3-carbonzuren met de formule 2 met een symmetrische of asymme- 81 00 70 7 11 trische verbinding met de formule 3, waarin W een groep CO, CS, SO of SO^ voorstelt en de groepen R^, die hetzelfde of verschillend kunnen zijn, bovengenoemde betekenissen hebben.

De verbindingen met de formule 3 zijn bij voorkeur 5 symmetrisch. In het algemeen gebruikt men verbindingen met de formule 3, waarin ff CO, CS of SO voorstelt. Bijzonder bruikbare verbindingen zijn aldus bijvoorbeeld: N,N'-carbonyldi(l,2,4-tria-zool), Ν,Ν'-carbonyldibenzotriazool, Ν,Ν'-carbonyldibenzimidazool, N,N'-carbonyldi(3,5-dimethylpyrazool), N.N'-thionyldiimidazool 10 en vooral Ν,Ν'-carbonyldiimidazool en N,NT-thiocarbonyldiimidazool.

De bereiding van een 17a-hydroxy 178-carbothiozuur met de formule 2 als boven gedefinieerd wordt handzaam uitgevoerd door reactie van een 17a-hydroxy 178-carbonzuur met een verbinding met de formule 3, gevolgd door reactie van het tussenprodukt met de 15 178-CORy groep met zwavelwaterstof of een zout daarvan, bij voorkeur in situ, zonder het tussenprodukt te winnen.

Het 17a-acyloxy 178-carbothiozuur met de formule 2 kan op soortgelijke wijze rechtstreeks worden verkregen uit het overeenkomstige 17a-acyloxy 178-carbonzuur door reactie met een 20 verbinding met de formule 3. De I7a-acyloxy 178-carbonzuren kunnen worden bereid door verestering van de overeenkomstige 17a-hydroxy 178_carbonzuren volgens de in het Britse octrooischrift 1.384.372 beschreven werkwijzen.

De reactie met de verbinding met de formule 4 25 kan goed worden uitgevoerd in aanwezigheid van een inert, water-vrij oplosmiddel, bijvoorbeeld een gesubstitueerd amide als N,N-dimethylformamide of Ν,Ν-dimethylaceetamide, desgewenst in afwezigheid van water, bij voorkeur bij of beneden kamertemperatuur, bijvoorbeeld bij een temperatuur van -30 tot +30°C. Men voert de 30 reactie handzaam uit onder nagenoeg neutrale omstandigheden, bij voorkeur in een inerte atmosfeer, bijvoorbeeld onder stikstof. Dezelfde oplosmiddelen en omstandigheden zijn ook van toepassing op de daarop volgende reactie met of een zout daarvan. De heterocyclische verbinding, bijvoorbeeld imidazool of 1,2,4-tria-35 zool, die als bijprodukt wordt gevormd, kan bijvoorbeeld gemakkelijk door extractie met water worden verwijderd.

81 00 70 7 J 2 - 5

Bovenstaande reacties kunnen ook worden uitgevoerd aan verbindingen met een aantal verschillende substituenten of groepen, die vervolgens als boven beschreven worden omgezet in verbindingen met de formule 1.

De androstaan 17g-carbonzuren, waarvan men bij bovenstaande werkwijzen uitgaat, kunnen op de gebruikelijke wijzen worden bereid, bijvoorbeeld door oxydatie van een overeenkomstige 21-hydroxy-20-ketopregnaan, bijvoorbeeld met perjoodzuur in een oplosmiddel en bij voorkeur bij kamertemperatuur. Eventueel kan 10 men natriumbismuthaat gebruiken voor het bewerkstelligen van de gewenste oxydatieve verwijdering van het 21-koolstofatoom van een 17a-acyloxypregnaanverbinding. De pregnaanverbinding, waarvan men uitgaat, kan natuurlijk allerlei substituenten bevatten, die voor bovengenoemde gewenste oxydatie gevoelig zijn. Dergelijke 15 substituenten moeten natuurlijk worden beschermd.

De volgende voorbeelden lichten de uitvinding toe. De opgegeven smeltpunten zijn in °C bepaald op een Kofler blok en zijn niet gecorrigeerd. De optische draaiingen zijn bij kamertemperatuur bepaald aan dioxanoplossingen.

20 tic (dunnelaagchromatografie), plc (preparatieve laagchromatografie) en hplc (hoogwaardige vloeistofchromatografie) werden uitgevoerd over silica.

De oplossingen werden op magnesiumsulfaat gedroogd tenzij anders is aangegeven.

25 Bereiding I.

9a-f luor-11 β-hydroxy-16(3-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandros ta- 1,4-dieen-17g-carbothiozuur (I) 1 2 3 4 5 6 7

00 70 7

Men behandelde een oplossing van 5,00 g 9a-fluor-11 β-hydroxy-16f3-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-1,4-dieen-17β- 2 carbonzuur, gesolvateerd met een 1/2 mol ethylacetaat en 5,3 ml 3 triethylamine in 75 ml dichloormethaan onder roeren en onder stik 4 stof met 5,071 g dimethylthiocarbamoylchloride. Na 24 uur voegde 5 men nog 5,32 g reagens toe. Na 47 uur werd het mengsel met ethyl 6 acetaat verdund en gewassen met IN zoutzuur, 5 % natriumbicarbo- 7 naatoplossing en water, gedroogd en afgedampt onder verkrijging van 9,043 g viskeuze gele olie. Deze werd in 50 ml diethylamine - 13 - opgelost en daarna 5,75 uur onder stikstof en onder roeren aan een terugvloeikoeler verwarmd. De verkregen bruine oplossing werd toegevoegd aan een mengsel van 50 ml geconcentreerd zoutzuur, 250 ml water en 50 ml ethylacetaat. De produkten werden verder geëxtra-5 heerd met ethylacetaat, waarna de zure produkten werden terugge-extraheerd in 5 % natriumcarbonaatoplossing. De waterfase werd met 50 ml 6N zoutzuur aangezuurd en met ethylacetaat geëxtraheerd.

De extracten werden gewassen met IN zoutzuur en water, gedroogd en afgedampt tot 3,440 g geelgekleurde vaste stof. Deze werd 10 herkristalliseerd uit aceton onder verkrijging van 1,980 g lichtgele kristallen van het in de titelgenoemde 170-carbothiozuur met smeltpunt 172-173°C.

Het analytische monster werd na twee herkristal-lisaties uit aceton verkregen als witte kristallen, smeltpunt 15 177-179°, /~a_7D +110° (c 1,05).

Bereiding II

S-chloormethyl 9a-fluor-16g-methyl-3,11-dioxo-17a-propionyl-oxyandros ta-1,4-dleen-17g-carbothioaat (II)

Men voegde druppelsgewijze in 10 minuten onder 20 roeren 1,5 ml 8N Jonesreagens toe aan een oplossing van 98 mg verbinding van voorbeeld I (hieronder beschreven) in 2 ml aceton en 2 ml dimethylformamide. Na 30 minuten verdunde men het reactie-mengsel onder roeren langzaam met 100 ml water en koelde de verkregen suspensie weer 1 uur af. Het precipitaat werd afgefiltreerd, 25 gewassen met water en gedroogd tot 877 mg roomkleurige vaste stof. plc in chloroform-aceton (10:1) leverde 755 mg wit schuim op, dat men tweemaal herkristalliseerde uit aceton onder verkrijging van witte naalden in de titel genoemd 11-keton. Opbrengst 523 mg, smeltpunt 204-205°C, / a_?D +94° (c 1,04).

30 Bereiding III

17g N,N-dimethylthiocarbamoyloxycarbonyl-9q-fluór-11g-hydroxy-16ct-methyl-17q-propionyloxyandrosta-l,4-dieen--3-on (III)

Men behandelde een oplossing van 0,434 g 9q-fluor-11g-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-l,4-dieen-35 17g-carbonzuur in 8 ml dichloormethaan achtereenvolgens met 0,14 ml triethylamine, 0,248 g dimethylthiocarbamoylchloride en 0,149 g 81 00 70 7 - 14 - natriumjodide en roerde het mengsel 6 uur onder stikstof hij 20°C. Men voegde 30 ml ethylacetaat toe en verminderde het totale volume in vacuum tot de' helft. Men voegde nog 50 ml ethylacetaat toe en waste de oplossing met water, 2N zoutzuur, water, 3 % natriumwater-5 stofcarbonaat, water en verzadigde natriumchloride-oplossing, waarna men de oplossing droogde. De oplossing werd in vacuum geconcentreerd, waarop 0,329 g produkt uitkristalliseerde. Dit werd tweemaal herkristalliseerd uit aceton onder verkrijging van het in de titel genoemde anhydride als witte naalden, smeltpunt 10 191-193°C, /"a_7D +82° (c 0,57).

Bereiding IV

9q—fluor—11g-hydroxy-16q-methy1-3-oxo-17q-propionyloxyandro s ta- 1,4-dieen-l7g-carbothiozuur (IV) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 8 1 00 70 7

Men verwarmde een oplossing van 2,467 g III in 2 25 ml diethylamine onder roeren en onder stikstof aan een terug- 3 vloeikoeler. Na 3,5 uur goot men het reactiemengsel uit in 300 ml 4 ijskoud 3N zoutzuur en extraheerde het mengsel met ethylacetaat.

5

De gecombineerde extracten werden met water gewassen en geëxtra 6 heerd met 5 % natriumcarbonaatoplossing. De gecombineerde water- 7 extracten werden gewassen met ethylacetaat, vervolgens met ethyl 8 acetaat bedekt en met zoutzuur aangezuurd tot pH 1. De waterfase 9 werd geëxtraheerd met nog meer ethylacetaat en de gecombineerde 10 extracten werden gewassen met water, verzadigde natriumchloride- 11 oplossing en gedroogd en het oplosmiddel werd in vacuum verwijderd.

12

Het residu werd tweemaal herkristalliseerd uit aceton onder ver 13 krijging van het in de titel genoemde carbothiozuur als 1,309 g 14 witte naalden, smeltpunt 141-143°C, / a_7D +30° (c 0,51).

15

Bereiding V

16 11B-hydroxy-3-oxo-l7a-propionylóxyandrósta-l,4-dieen-l7g- 17 ' carbonzuur (V) 18

Een oplossing van 13,5 g 1 lgi^q-dihydroxy-B- 19 oxoandrosta-l ,4-dieen-l7β-carbonzuur en 18 ml triethylamine in 20 500 ml dichloormethaan werd op 4°C gekoeld en portiegewijze 15 21 minuten behandeld met 14,2 ml propionylchloride. Men zette het 22 roeren bij 4°C gedurende een totale tijd van 1 uur voort en wastte het mengsel achtereenvolgens met 3 % natriumwaterstofcarbonaat, - 15 - water, 2N zoutzuur, water en verzadigde pekel, waarna men droogde en onder verlaagde druk afdampte. Het los-te het residu op in 300 ml aeeton en voegde onder roeren 14,3 ml diëthylamine toe.

Na 1 uur bij 20°C werd het oplosmiddel onder verlaagde druk 5 verwijderd en het residu in 150 ml water opgelost. Na aanzuring tot pH 1 met 2N zoutzuur extraheerde men het produkt met ethyl-acetaat. De gecombineerde extracten werden gewassen met water en verzadigde pekel, gedroogd en daarna tot klein volume geconcentreerd. Het vaste produkt werd afgefiltreerd, met ethylacetaat 10 gewassen en in vacuum bij 50°C gedroogd onder verkrijging van het in de titel genoemde 17a-propionaatcarbonzuur als 13,309 g kristallen, / α_7^ +2° (c 1,10). Een portie van 389 mg werd tweemaal herkristalliseerd uit methanol onder verkrijging van 256 mg analytisch monster met smeltpunt 244-245°C (onder ontleding), *5 /~a_7D +3° (c 0,83).

Bereiding VI

6a,9q-difluor-11g-hydroxy-16q-methyl-3-oxo-l7q-propionyloxyandros-ta-1,4-dieen-17g-carbonzuur (VI)

Een oplossing van 2,113 g 6q,9q-difluor~llB,17q-20 dihydroxy-16a~methy1-3-oxoandros ta-1,4-dieen-l7 β-carbonzuur en 2.5 ml triethylamine in 60 ml dichloormethaan werd geroerd en bij ca 0°C behandeld met 1,85 ml propionylchloride. Na 1 uur werd het mengsel verdund met nog 50 ml oplosmiddel en achtereenvolgens gewassen met 3 % natriumwaterstofcarbonaat, water, 2N zoutzuur, 25 water, verzadigde pekel en daarna gedroogd en afgedampt tot een gele vaste stof. Men loste deze op in 50 ml aeeton en voegde 2.5 ml diëthylamine toe. Na 1 uur werd het oplosmiddel in vacuum verwijderd en de resterende gom in 30 ml water opgelost. Aanzuring tot pH 1 met 2N zoutzuur deed een vaste stof precipiteren, 30 die werd gewonnen, met water gewassen en gedroogd tot 2,230 g in de titel genoemd carbonzuur 17a-propionaat, smeltpunt 220-225°C, /"q_7D +4° (c 0,70). 1 81 00 70 7 - 16 -

Bereiding VII

173-N,N-dimethylthiocarbamoyloxyearbonyl-9a-f luor-11 β-hydroxy-16a,17a-isopropylideendioxyandrosta-l,4-dieen-3-on (VII)

Men behandelde een oplossing van 1,000 g 9a-fluor-5 11g-hydroxy-16a,17a-isopropylideendioxy-3-oxoandros ta-1,4-dieen-17 β- carbonzuur in 15 ml dichloormethaan en 0,33 ml triethylamine onder stikstof met 588 mg Ν,Ν-diméthylthiocarbamoylchloride en roerde het mengsel bij kamertemperatuur. Na 68 uur werd het reactie-mengsel verdund met 50 ml ethylacetaat en gewassen met 2,10 ml 10 IN zoutzuur, 5 % natriumwaterstofcarbonaatoplossing en water, gedroogd en afgedampt tot 1,123 g lichtgele kristallijne vaste stof.plc van een portie van 200 mg in chloroform-aceton (9:1) leverde 161 mg gebroken witte vaste stof op, die uit ethylacetaat kristalliseerde als 131 mg witte naalden van. het in de titel ge-15 noemde gemengde anhydride, smeltpunt 279-281°C,/ ci_/^ +174° (c0,61, dimethylsulfoxyde).

Bereiding VIII

17g-N,N-dimethylthiocarbamoyloxycarbonyl-6a,9a-difluor-1lg-hydroxy-16a,17a-isopropylideendioxyandrosta-l,4-dieen-3-on (VIII) 20 Een oplossing van 4,354 g 6a,9a-difluor-l1β- hydroxy-16a, 17a-isopropylideendioxy-3-oxoandrosta-l,4-dieen-l7β-carbonzuur in 150 ml dichloormethaan, die 1,4 ml triethylamine bevatte, werd behandeld met 2,519 g N,N-dimethylthiocarbamoyl-chloride en de reactie werd 80 minuten bij 22°C onder stikstof ge-25 roerd. Mdn voegde 500 ml ethylacetaat toe en waste de resulterende oplossing achtereenvolgens met 2N zoutzuur, water, natrium-waterstofcarbonaatoplossing, water en verzadigde natriumchloride-oplossing en droogde en concentreerde de oplossing. Bij afkoeling trad er kristallisatie op en de vaste stof werd afgefiltreerd en 30 in vacuum gedroogd tot 3,562 g in de titel genoemd anhydride als lichtgele prisma's, smeltpun 283-287°G (onder ontleding), / α_7β +156° (c 0,84, dimethylsulfoxyde).

Bereiding IX

6a,9a-difluor-11β-hydroxy-l6a,17a-isopropylideendioxy-3-oxoandros-35 ta-1,4-dieen-l7B-carbothiozuur (IX)

Men verwarmde een suspensie van 3,455 g VIII in 81 00 70 7 - 17 - 200 ral diethylamine onder stikstof 6 uur aan een terugvbeikoeler. De aanvankelijke suspensie lostte snel op, maar er vormde zich na 30 minuten een lichtbruine suspensie, die onveranderd bleef.

Het afgekoelde reactiemengsel werd uitgegoten in 1,0 liter water, 5 met 210 ml geconcentreerd zoutzuur tot pH 1 aangezuurd en geëxtraheerd met ethylacetaat. De gecombineerde extracten werden gewassen met water en geëxtraheerd met 5 % natriumcarbonaatoplossing en water en de waterextracten werden gecombineerd. De gecombineerde extracten werden met 6N zoutzuur aangezuurd en met ethylace-10 taat geëxtraheerd. De gecombineerde extracten werden gewassen met water en verzadigde natriumchloride-oplossing, daarna gedroogd en het oplosmiddel werd in vacuum verwijderd onder verkrijging van 2,31 g lichtgrijze vaste stof. Een deel van 0,408 g produkt werd herkristalliseerd uit ethylacetaat onder verkrijging van 0,149 g 15 in de titel genoemd carbothiozuur, smeltpunt 191-199°C, / α_7β +124° (c 1,04, dimethylsulfoxyde).

Bereiding X

6a-fluor-l18,17a-dihydroxy-3-oxoandrosta-l,4-dieen-l7 g-carbon-zuur (X) 20 Een oplossing van 4,987 g 6a-fluorprednisolon in 50 ml tetrahydrofuran werd bij 22°C geroerd met een oplossing van 10,0 g perjoodzuur in 24 ml water. Na 50 minuten werd de tetrahydrofuran afgedampt en de suspensie in water gefiltreerd. Het vaste produkt werd met 300 ml water gewassen en gedroogd tot 25 4,80 g witte vaste stof. Een deel van 271 mg werd uit methanol herkristalliseerd onder verkrijging van 171 mg in de titel genoemd zuur als witte naalden, smeltpunt 141-248°C, / a_?D +54° (c 0,825).

Bereiding XI

30 6a-fluor-llg-hydroxy-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-l,4-dieen-17g-carbonzuur (XI)

Een oplossing van 4,491 g X en 4,46 ml triethyl-amine in 160 ml dichloormethaaa werd bij -5°C geroerd en druppelsgewijze beneden 0°C gedurende 5 minuten behandeld met 2,80 ml 35 of 2,96 g propionylchloride in ca 5 ml droog dichloormethaan. Na nog 20 minuten beneden 0°G werd het reactiemengsel verdund met 81 00 70 7 18 - 160 ml dichloormethaan, gewassen met natriumwaterstofcarbonaat-oplossing en water, gedroogd en afgedampt tot 5,701 g witte vaste stof. Deze werd met 4,60 ml of 3,24 g diethylamine in 30 ml aceton geroerd tot een helder gele oplossing. Na 30 minuten werd 5 de oplossing geconcentreerd en men voegde 150 ml water toe en waste de resulterende oplossing met. tweemaal 30 ml ethylacetaat. De waterfase werd onder roeren met 50 ml 2N zoutzuur aangezuurd tot pH 2 en het produkt driemaal met ethylacetaat gewassen. De extracten werden gecombineerd, met 50 ml water gewassen, gedroogd 10 en af gedampt tot 5,819 g wit schuim. Een deel van 304 mg van het schuim werd uit ethylacetaat herkristalliseerd onder verkrijging van 144 mg in de titel genoemd 17a-propionaat als kleine plaatjes, smeltpunt 224-227°C, faJ +3° (c 0,861).

Bereidingen XII - XXIII

15 Onder gebruikmaking van dezelfde algemene werk wijze als beschreven in bereiding I, maar onder gebruikmaking als uitgangsstof van het 170-carbonzuur, dat overeenkomt met het gewenste 178-carbothioaat (de details van het proces zijn in onderstaande tabel A samengevat), bereide men de volgende verbindingen: 20 XII. 17ct-acetoxy-9cr-f!uor-l lfj-hydroxy-16|3-methyl-3-oxo-

O

androsta-1,4-dieen-178-carbothiozuur, smpt. 178,5-179 C, /V7d + 98° (c 1,02).

XIII. 17a-butyryloxy-9a~f luor-11 g-hydroxy-l 6g-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dieen-176-carbothiozuur, smpt. 175-176°, 25 /"a_7D +107 (c 0,96).

XIV. 9a-fluor-11g-hydroxy-17a-isobutyryloxy-lóg-methyl- 3-oxoandrosta-l,4-dieen-378-carbothiozuur, smpt. 177-179°, /”°l7d +119° (c 0,90).

XV. 11β-hydroxy-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-l,4-30 dieen-178-carbothiozuur, smpt. 134-138°, / α_7β +67° (£0,66).

XVI. 11 (J-hydroxy-16|3-methyl-3-oxo-17a-propionyloxy-androsta-1,4-dieen-l76-carbothiozuur, smpt. 159-163°, /”“_7d +H3° Cc, 0,78).

XVII. 9a-chloor-l1g-hydroxy-166-methy1-3-oxo-l7a-propio-35 nyl-oxyandrosta-1,4-dieen-378-carbothiozuur, smpt. 167-171, /"a_7D +128° (c 0,99) $1 00 70 7 - 19 - XVIII. 9α-fluor-11β-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17 a- propionyloxyandrosta-1,4-dieen-I78-carbothiozuur, smpt. 141—143°, /"a_7D +30° (c 0,51).

XIX. 6a,9a-difluor-11B-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17a- 5 propionyloxyandrosta-1,4-dieeu-17(3-carbothiozuur, smpt.

136-139°, /_a_7jj -30° (c 0,56).

XX. 9a-fluor-11β-hydroxy-16-methyleen-3-oxo-17a-pro-pionyloxyandrosta-1,4-dieen-173-carbothiozuur, smpt. 236-239°, /"a_7D -71° (c 0,99).

10 XXI« 11B-hydroxy-3-oxo-17a-prop ionyloxyandro s ta-4-een- 173-carbothiozuur, smpt. 176-177°, / a_7p +101° (c 0,96).

XXII. 9a-fluor-l1β-hydroxy-l6a,17a-isopropylideendioxy- 3-oxoandrosta-l,4-dieen-173-carbothiozuur, smpt. 274-304° (ontl.), / a_/p +121° (c 0,51, dimethylsulfoxyde).

15 XXIII. 6a-f luor-11 f3-hydroxy-3-oxo-17 a-prop iony loxyandro s- ta-1,4-dieen-17B“carbothiozuur, smpt. 189-193°, / α_7^ +72° (c 0,74). 1 81 00 70 7 - 20 -

Tabel A

Vorming van de gemengde anhydriden.

Bereiding Ingezet 17β-carbonzuur (g) Cl-CSNMe2 (g) NEt3 (ml) Oplos middel (ch„ci7) (ml) Z Reactietijd (dagen) bij kamertemperatuur XII 5,000 2,940 1,66 75 5U XIII 15,354 8,809 4,8 250 6 XIV 4,182 2,399 1,3 80 4 XV 7,148 4,40 2,6 150 6,b XVI 6,137 3,77 2,05 140 6lc XVII 5,973 3,350 1,34 100 7 XVIII 4,207 2,39 . 1,35 80 0,677,ld XIX 2,130 1,80 0,66 50 64 XX 5,000 2,507 1,41 75 3 XXI 1,000 2,442 1,22 15 2,7 XXII 1,000 0,588 0,33 15 2,88 XXIII 6,000 3,55 2,0 120 1,2510 81 00 70 7 - 21

Tabel A (vervolg)

Behandeling van de gemengde anhydride tussenprodukten met diethylamine.

Bereiding NHEt9 (al)2 Reactietijd (uur) onder terugvloei-ing Produkt (g) Kristallisatie- oplosmiddel XII 50 5,5 2,104 EA2a XIII 250 4 5,244 EA3 XIV 60 4,5 1,00 EA XV 60 4 3,29 EA XVI 50 3,5 1,382 EA XVII 60 5,7 0,527 EA XVIII 25 4,75 1,309 A XIX 12 6 0,418 EA XX 50 3,75 1,296 EA2b XXI 15 4 0,3976 A5 XXII (a) (b) 8 16 (a) 3 (b) 2,5 0,4649 A XXIII 60 4,5. .2,88..... . EA-P

Noten: EA = ethylacetaat. A = aceton. P = petroleumether, kookpunt 60-80°C.

1. Porties (a) 500 mg, (b) 670 mg, (c) 424 mg, (d) 171 mg van het tussenprodukt dimethylthiocarbaminezuuranhydride werden voor het vaststellen van de eigenschappen verwijderd.

2. Dit vaststellen werd uitgevoerd aan een tweemai uit ethylacetaat herkristalliseerd monster.

Opbrengsten (a) 84 % (b) 69 %.

3. Produkt was gesolvateerd met echylacetaat (ca 0,2 mol).

4. Het tussenprodukt dimethylthiocarbaminezuuranhydride, (1,435 g) werd uit ethylacetaat herkristalliseerd. Een portie van 95 mg 81 00 70 7 - 22 - werd voor het onderzoek naar de eigenschappen verwijderd.

5. Dit onderzoek werd nitgevoerd aan een tweemaal uit aceton her-kristalliseerd monster (opbrengst: 73 %).

6. Produkt herkristalliseerd uit ethylacetaat.

5 7. Bij de reactie was ook 1,46 g natriumjodide aanwezig.

8. Het tussenprodukt, dimethylthiocarbaminezuuranhydride (1,123 g) herkristalliseerd uit ethylacetaat. Een portie van 200 mg werd gechromatografeerd (plc, chlöroformaceton 9:1) en uit ethyl acetaat herkristalliseerd (opbrengst 65 %).

10 9. Reactie uitgevoerd aan 781 mg anhydride.

10. Bij de reactie was ook 2,13 g natriumjodide aanwezig.

Bereiding XXXV

9a-chloor-l1g-hydroxy-16g-methyl-3-oxo-37q-propionyloxy-androsta-15 1,4-dieen-I7g-carbothiozuur en 9g, 11β-epoxy-l6g-methyl-3-oxo-l7a-propionyloxyandrosta-l,4-dieen-17g-carbothiozuur (XXIV)

Men verwarmde een oplossing van 5,586 g 17β-Ν,Ν· dimethylthiocarbamoyloxycarbonyl-9a-chloor-l1g-hydroxy-16g-20 methyl-17a-propionyloxyandrosta-l,4-dieen-3-on in 60 ml diethyl-amine 5 uur en 40 minuten onder stikstof aan een terugvloeikoeler. De reactie werd in 450 ml water uitgegoten, aangezuurd tot pH 10 met geconcentreerd zoutzuur en geëxtraheerd met driemaal 60 ml ethylacetaat. De gecombineerde extracten werden gewassen met 25 water en daarna geëxtraheerd met viermaal 50 ml natriumcarbonaat-oplossing in water. De waterextracten werden met 6N zoutzuur aangezuurd tot pH 3 en geëxtraheerd met driemaal 50 ml ethylacetaat.

De gecombineerde extracten werden gewassen met water en verzadigde natriumchloride-oplossing en gedroogd en het oplosmiddel in 30 vacuum verwijderd onder verkrijging van 2,834 g kleurloos schuim.

Twee herkristallisaties van het mengsel uit ethylacetaat leverden 0,527 g 9a-chloor-33g-hydroxy-J6g-methyl- 3-OXO-3 7a-propionyloxyandrosta-1,4-dieen-3 7g-carbothiozuur op als witte prisma's, smeltpunt 367-37J°C / a_/D +128° (c 0,99).

35 De moederlogen van de herkristallisaties bevatten nog een hoeveelheid bovengenoemd 9a-chloor-33g-hydroxycarbothiozuur naast

7 - 23 - 98,113-epoxy-163-methyl-3-oxo-17a-prop ionyloxyandros ta-1,4-dieen-17 8-carbothiozuur,

Bereiding XXV

S-Joodmethyl 9a-fluor-11g-hydroxy-16g-methyl-3-oxo-l7a-propionyl-5 oxyandrosta-1,4-dieen-l78-carbothioaat (XXV)

Een oplossing van 500 mg van de verbinding van onderstaand voorbeeld I en 1,874 g natriumjodide in 15 ml aceton werd onder roeren 6,5 uur aan een terugvloeikoeler verwarmd.

Daarna voegde men 75 ml ethylacetaat toe en waste de oplossing 10 achtereenvolgens met water, 10 % natriumthiosulfaatoplossing, 5 Z natriumwaterstofcarbonaatoplossing en water, droogde en dampte af tot 525 mg gebrokenwit schuim, plc in chloroform-aceton (6:1) leverde 478 mg gebrokenwit schuim op, dat men tweemaal herkris-talliseerde uit aceton zonder boven kamertemperatuur te verwarmen, 15 waarbij men kleurloze kristallen verkreeg van 241 mg in de titel genoemde S-joodmethylester, smeltpunt 196-197°C, / a_/^ -32° (c 1,01).

Bereidingen XXVI - XXXVII

Volgens dezelfde algemene werkwijze als beschre-20 ven in bereiding XXV, maar onder gebruikmaking als uitgangsstof van het S-chloormethyl 178-carbothioaat, overeenkomend met het gewenste produkt (de details van de werkwijze zijn in onderstaande tabel B samengevat), bereide men de volgende verbindingen: XXVI. S-Joodmethyl-17a-acetoxy-9a-fluor-l1g-hydroxy-25 16g-methyl-3-oxoandrosta-l,4-dieen-17B-carbothioaat, smpt.

204-205°C, /"cj_7d - 29° (c 0,98).

XXVII. S-Joodmethyl llg-hydroxy-3-oxo-17a-propionyloxy-androsta-1,4-dieen-173-carbothioaat, / a_7^ +26° (c 0,47)J

XXVIII. S-Joodmethyl-11B-hydroxy-16B-methyl-3-oxo-l7a-30 propionyloxyandrosta-1,4-dieen-l78-carbothioaat, / a+5° (c 0,74).

XXIX. S-Joodnethyl 9a-chloor-l1B“hydroxy-16B~methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-l,4-dieen-l78-carbothioaat, laJO +7° (£ 0,36).

35 XXX. S-Joodmethyl 9a-fluor-I1g-hydroxy-l6a-methyl-3- oxo-17a-propionyloxyandrosta-l,4-dieen-l78-carbothioaat, 81 00 70 7 - 24 - /"a_7D +85° (c O,55).

XXXI. S-Joodmethyl 6a,9a-difluor-1]0-hydroxy-16a-methyl- 3-oxo-17a-propionyloxyandros ta-1,4-dieen-17 β-carbothioaat, XXXII. S-Joodmethyl 9a-£luor-11β-hydroxy-16-methyleen-3- 5 oxo-17a-propionyloxyandrosta-1,4-dieen-17β-carbothioaat, smpt.

191 — 199°C, faJO -31° (c 0,99).

XXXIII. S-Joodmethyl 9a-fluor-l10-hydroxy-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-1,4-dieen-170-carbothioaat, smpt. 175-178°C,

/"a_7D +4° (c 0,5°). I

10 XXXIV. S-Joodmethyl 6a-fluor-110-hydroxy-3-oxo-J 7 a- propionyloxyandrosta-1,4-dieen-170-carbothioaat, smpt. J95-197°C, faJO +18° (c 0,64).

XXXV. S-Joodmethyl 17a-acetoxy-6a,9a-difluor-11β-hydroxy-16a-methyl-3-oxoandrosta-l,4-dieen-370-carbothioaat, ^ smpt. 241-243°C, / a_/p +78° (j: 0,78).

XXXVI. S-Joodmethyl 17a-butyryloxy-6a,9a-difluor-11β- hydroxy-16a-methyl-3-oxoandrosta-3,4-dieen-l7B-carbothioaat, smpt. 210-212°C, +89° (c 0,90).

XXXVII. S-Joodmethyl 9a-fluor-110-hydroxy-l6a,17a-iso- 20 propylideendioxy-3-oxoandrosta-3,4-dieen-l70-carbothioaat, smpt. 261-270°C (onder ontleding), / a_7^ +97° (c 0,48, dimethyl-sulfoxyde).

81 00 70 7

25 4J Ai /~N 3 00 Ό g O U PU

1 01 o t—1 P< o <u

en cm vO <t- cn m VO ,Μ 00 SO σ\ 00 t—« σ CM o σι m so CO IN

r·* MO m 00 o o O o <J· in o CM *— N <N 00 SO SO CM 1—. — <r *—

Tabel B Halogeenuitwisselingen aan S-halogeenalkyl 17a-acyloxyandrostaan-173-carbothioaten.

i rt i—i rH Λ 4J CD ·ι-Ι •rl P μ cd X to H CU 'Ü •ri g cd ° 1 Λ •ri en O HH O O -H O CM 1-3 co 33 Φ PU ^ O s I oo <0 £ •Η Μ I ·Η 4-> ^ (U 00·ι-Ι U 3 U 3 3 C!) cd -η 3 £ Ρ Ο 0J ·γ4 3 ο β Η pi JJ s-''-' 4J > m β\ co sr cn in #k so cn m <i PU <! Pm

Pd Pd < en

1 I

σι m n so -cf -ci-

in «« m m -cr CM

T-i <U Ό 3) O •i-i 3 Ë OH CO 4-1 g O <U ' t-H U eu cd o M-' I 4-1 •H § t cd cd 3 Ό JiH O U 0) P cn <u ö ri 3 00 cd g a ^ P 0) N V 60 £ ΜΗ o o o o o o cm ^ — cm — cn

en CM

in <f en in

o o o Ο CM CM

in m o VO o cn cn CM -cl· cn 00 o m P*· σι 00 m m cn σ o o o o σι o o m <N y-^ cn o vO CM *-*

r-4 i—I ΐ—! i—I t i U O O U U

o o o 1—! 1—4 l—! u u o (N o o m ο η ω cn o VO cn SO 3 g vo 00 CM cn is ^ vO CM cn *“* CM o £ O __ o o o o O VO o o o o Os CM cn m <r o m -ci- «-Η m 00 σ\ so in

etbylacetaat P = petroleumetber kookpunt 60-80 C

oo £ •H 3) "r4 CU P 3 cd II Π II <! < S Pd H H H H H H X H > > > H X X X X X X X X u

H H > Η H S S X X

H Η H > > > XXX

81 00 70 7 - 26 -

Noten: 1. Verkregen uit een portie van 300 mg ruw produkt (2,024 g).

2. Verkregen uit een portie van 400 mg ruw produkt (2,058 g).

3. Het produkt werd rechtstreeks gebruikt voor de bereiding van 5 het overeenkomstige fluormethyl 17g-carbothioaat.

4. Men gebruikte lithiumchloride in plaats van natriumjodide.

5. Gesolvateerd met 0,5 ^0.

6. Gesolvateerd met 0,1 EA.

7. Gesolvateerd met 0,2 EA + 0,5 ^0.

10 8. Verkregen uit een portie van 300 mg ruw kristallijn produkt (1,611 g).

Bereiding XXXVIII

S-Joodmethyl-6a,9ct-difluor-l1g-hydroxy-16a, 17a-isopropylideen-dioxy-3-oxoandrosta-1,4-dieeii-l 7g-carbóthióaat (XXXVIII) 15 Men verwarmde een oplossing van 0,795 g verbin ding van onderstaand voorbeeld IV in 50 ml aceton 5,5 uur met 2,969 g natriumjodide aan een terugvloeikoeler. Men voegde 75 ml ethylacetaat toe en de oplossing werd daarna achtereenvolgens gewassen met water en natriummetabisulfietoplossing, daarna gedroogd 20 en het oplosmiddel in vacuum verwijderd onder verkrijging van 0,839 g gebrokenwitte vaste stof. Een deel van 0,205 g hiervan werd tweemaal herkristalliseerd uit ethylacetaat onder verkrijging van 0,105 g in de titel genoemde S-joodmethylthioëster als witte prisma's met smeltpunt 260-262°C (onder ontleding), 25 / +81° (c 0,6. dimethylsulfoxyde).

Bereiding XXXIX

S-2'-broomethyl 9a-fluor-11β-hydroxy-l6g-methyl-3-oxo-l7a-propionyloxyaiidrósta-1,4-diééh-l7B-cafbóthióaat (XXXIX) 0,5 g I werd behandeld als beschreven voor de 30 S-chloormethylester (voorbeeld I, methode A, zie onder), maar onder gebruikmaking van 1,2-dibroomethaan, waarbij men kleurloze kristallen verkreeg van 0,409 g in de titel genoemde S-2'-broom-ethylester, smeltpunt 174-145°G, / a_7D +120° (c 1,04).

Bèreiding XL

35 16α, 17a~epóxy-9a-f luor-11 g-hydróxy-16g-:^méthyl·-3-oxoandr0sta- 1,4-dièen-17g-carbóthiózUur (XL) 81 00 70 7 - 27 -

Men behandelde een mengsel van 377 mg 16a, 17a-epoxy-9a-fluor-lIβ-hydroxy-l66-methyl-3-axoandrosta-l,4-dieen-17S-carbonzuur en 340 mg 2-fluor-l-methylpyridiniumtosylaat in 7 ml droog dichloormethaan onder roeren en koeling in ijs ge-5 durende I minuut met 0,42 ml triethylamine. Na 1 uur leide men 30 minuten zwavelwaterstof door het mengsel onder verkrijging van een gele oplossing, tic (chloroformr-aceton-azijnzuur, 30:8:1) toonde aan, dat zich een in hoofdzaak weinig polair produkt had gevormd. Nadat men het mengsel 1 uur tot kamertemperatuur had 10 laten opwarmen, behandelde men het met 30 ml 2N zoutzuur en extraheerde het produkt met driemaal 20 ml ethylacetaat. Het zure produkt werd uit de organische fase geëxtraheerd met 5 % natrium-carbonaat, de waterextracten werden gecombineerd en met 6N zoutzuur aangezuurd en daarna met ethylacetaat geëxtraheerd. De ge-15 combineerde zure extracten werden gewassen met water, gedroogd en onder verlaagde druk geconcentreerd onder verkrijging, na filtratie, van 274 mg gebrokenwitte kristallen, in hoofdzaak het instabiele 16α,17a-epaxy-9a-fluor-118-hydroxy-l6 β-me thyl-3-oxo-. androsta-l,4-dieen-l76-carbothiozuur (geen oxyzuur, waarvan werd 20 uitgegaan aanwezig) geoordeeld naar tic (chloroform-aceton-azijn-zuur, 30:8:1, ca 0,7).

Bereiding XLI

S-chloormethyl-J 6α,17q-epoxy-9q-fluör-J1g-hydroxy-16g-mefchyl-3- 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 81 00 70 7 oxo-androsta-1,4-dieen-l7g-carbothióaat (XLI) 2

Methode A

3

Men behandelde een suspensie van 753 mg 16a,17a- 4 epoxy-9a~fluor-11g-hydroxy-16g-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dieen- 5 17g-carbonzuur en 680 mg 2-fluor-1-methylpyridiniumtosylaat in 6 7 ml dichloormethaan druppelsgewijze bij 0°C met 1,39 ml triethyl- 7 amine, waarna men 1 uur bij 0°C roerde. Daarna leide men 15 8 minuten zwavelwaterstof door het mengsel en roerde de verkregen 9 oplossing nog een uur bij 0°C. Vervolgens voegde men 0,26 ml 10 broomchloormethaan toe en roerde het mengsel en liet het tot 11 kamertemperatuur opwarmen. Na nog 1,5 uur werd het reactiemengsel 12 met 250 ml ethylacetaat verdund en achtereenvolgens gewassen met 2N zoutzuur, 5 % natriumwaterstofcarbonaatoplossing en water, - 28 - gedroogd en afgedampt tot 818 mg lichtgele vaste stof. De vaste stof werd onderworpen aan plc in chloroform-aceton (9:1) (twee gangen). De hoofdband, 515 mg, werd uit aceton herkristalliseerd tot 747 mg witte naalden van het in de titel genoemde S-chloor-5 methylesterepoxyde, smeltpunt 246-251°C, / a_/p +131° (c 0,67). Methode B.

Men behandelde een suspensie van 376 mg 16a,17a-epoxy-9a-fluor-llg-hydroxy-l6 —methyleen-3-oxoandrosta-l,4-dieen-178-carbonzuur en 400 mg 2-chloor-N-methylbenzothiazoliumtrifluor-10 methaansulfonaat in dichloormethaan druppelsgewijze bij 0°C met 0,7 ml triethylamine. De resulterende oplossing werd 1,25 uur bij 0°C geroerd en daarna leide men 10 minuten zwavelwaterstof door het mengsel. Na nog een uur op 0°G voegde men 0,13 ml broomchloor-methaan toe en roerde het mengsel bij kamertemperatuur. Daarna 15 voegde men nog twee porties broomchlooxethaan (0,13 ml) toe na nog 1,5 uur en 1,8 uur. 15 minuten na de laatste toevoeging werd het reactiemengsel met 200 ml ethylacetaat verdund en achtereenvolgens gewassen met 2N zoutzuur, 5 % natriumwaterstofcarbonaat-oplossing en water, gedroogd en afgedampt tot een rode kristal-20 lijne vaste stof. Deze vaste stof werd onderworpen aan plc in chloroform-aceton (19:1) (drie gangen). De meest polaire band leverde een lichtrose vaste stof op, 134 .mg in de titel genoemde S-chloormethylester, identiek met een authentiek monster bij tic.

25 Bereiding XLII

S-chloormethyl 9a-fluor-11β,17a-dihydroxy-l6-methyleen-3-oxo-androsta-1,4-dieen-17g-carbothióaat (XLII)

Men roerde een oplossing van 400 mg XLI in 16 ml trifluorazijnzuur bij kamertemperatuur. Na 5,5 uur werd het re-30 actiemengsel nagenoeg drooggedampt en het residu opgelost in 100 ml ethylacetaat. De oplossing werd gewassen met 5 % natrium-waterstofcarbonaatoplossing en water, gedroogd en afgedampt tot 466 mg geelgroen schuim. Het schuim, werd onderworpen aan plc in chloroform-aceton (9:1) (drie gangen). Een portie van 80 mg 35 van de voornaamste band (315 mg) werd tweemaal herkristalliseerd uit aceton onder verkrijging van 48 mg kristallen van de in de 8 1 0 0 70 7 - 29 - titel genoemde 16-methyleen-17ct-alkohol, smeltpunt 242-243°G A_7d +36° (c 0,50).

Bereiding XLIII

9a-fluor-17a-hydroxy-16g-methyl-3,Iï-dioxoandrosta-1,4-dieen-5 17g-carbonzuur (XLIII)

Een oplossing van 4,842 g 9a-fluor-17,21-dihy-droxy-16g-methylandrosta-l,4*-dieen-3,11,20-trion in 50 ml tetra-hydrofuran werd onder roeren in ijs gekoeld en in 5 minuten druppelsgewijze behandeld met een oplossing van 4,255 g perjood-10 zuur in 15 ml water. De reactie werd 2,25 uur bij 22°C geroerd, waarop de suspensie merendeels was opgelost. Het oplosmiddel werd in vacuum verwijderd onder periodieke toevoeging van water teneinde het oorspronkelijke volume te behouden. Het resulterende precipi-taat werd afgefiltreerd, met water gewassen en in lucht en in 15 vacuum gedroogd onder verkrijging van 4,55 g in de titel genoemd carbonzuur als roomkleurige prisma's, smeltpunt 270-272°C (onder ontleding), / ct_/^ +136° (c 1,04, dimethylsulfoxyde).

Bereiding XLIV

9q-fluor-l lg, 17a-dihydroxy-16g-méth.yl-3-oxoandrosta-l,4-dieen-20 17g-carbothiozuur (XLIV)

Een oplossing van 0,502 g 9a~fluor-11β,17a-dihydroxy-16g-methyl-3-oxoandrosta-l,4-dieen-l7g-carbonzuur in 15 ml droog Ν,Ν-dimethylformamide werd onder roeren en onder stikstof op -5°C afgekoeld en behandeld met 0,435 g Ν,Ν’-carbonyl-25 diimidazool en de reactie werd nog 18 uur bij -5°C geroerd.

Men liet 20 minuten zwavelwaterstofgas in de reactieborrelen en roerde de oplossing nog 4 uur, waarbij men haar langzaam tot 22°C liet opwarmen. De reactie werd in ethylacetaat uitgegoten en de resulterende oplossing werd gewassen met 2N zoutzuur en water 30 en daarna geëxtraheerd met driemaal 50 ml 2N natriumcarbonaat-oplossing. De gecombineerde extracten werden gewassen met 60 ml ethylacetaat en daarna bedekt met nog 100 ml ethylacetaat en met zoutzuur tot pH 1,0 aangezuurd. De waterlaag werd geëxtraheerd met nog meer ethylacetaat en de extracten wercfen gewassen met water 35 en verzadigde natriumchloride-oplossing en daarna gedroogd en het oplosmiddel werd in vacuum verwijderd onder verkrijging van 81 00 70 7 - 30 - een witte vaste stof, die tweemaal uit ethylaeetaat werd herkris-talliseerd onder verkrijging van 0,315 g in de titel genoemd carbothiozuur, smeltpunt 198-201°C (onder ontleding), / a_7^ +189° (£ 0,71).

5 Bereiding XLV

9a-f luor-17a-hydroxy-l óg-^méthyl-S, 1 l-dioxoandrósta-l ,4-dieen-17g-carbothiozuur (XLV)

Een oplossing van 5,587 g XLIII in 150 ml droog Ν,Ν-dimethylformamide werd bij 20°C onder roeren en onder stik-10 stof behandeld met 4,847 g Ν,Ν’-carbonyldiimidazool en de reactie werd nog 4 uur bij 20°C geroerd. Men liet 10 minuten zwavelwater-stofgas in de reactie borrelen en roerde de oplossing nog een uur. De oplossing werd op 300 ml ijs en 100 ml 2N zoutzuur uitgegoten onder verkrijging van een geel precipitant. Dit werd afge-15 filtreerd, een nacht aan de lucht gedroogd tot 6,268 g en uit ethylaeetaat herkristalliseerd onder verkrijging van 3,761 g in de titel genoemd carbothiozuur als witte prisma’s met smeltpunt 215-218°C, / +143° (c 0,88, dimethylformamide).

Bereiding XLVI

20 9a-fluor-17a-hydroxy—16g-methyl-3,11-dióxóandtósta-1,4-diéen- 17g-carbothiozuur (XLVI)

Een oplossing van 1,059 g XLIII in 50 ml droog Ν,Ν-dimethylformamide werd bij 20°C onder roeren en onder stikstof behandeld met 1,368 g Ν,Ν'-thiocarbonyldiimidazool en de re-25 actie werd nog 4 uur bij 20°C geroerd. Men liet 5 minuten zwavel-waterstofgas in de reactie borrelen en roerde de oplossing nog een uur. De reactie werd verdeeld tussen 100 ml ethylaeetaat en 100 ml 2N zoutzuur en de organische fase werd gewassen met 100 ml 2N zoutzuur en tweemaal 100 ml water en geëxtraheerd met tweemaal 30 75 ml 2N natriumcarbonaatoplossing. De gecombineerde extracten werden gewassen met 50 ml ethylaeetaat en daarna met 100 ml ethylaeetaat bedekt en met zoutzuur aangezuurd tot pH 1. De water-laag werd geëxtraheerd met nog 50 ml ethylaeetaat en de gecombineerde extracten werden gewassen met water, verzadigde natrium-35 chloride-oplossing, gedroogd en het oplosmiddel werd in vacuum verwijderd. Het residu werd uit ethylaeetaat herkristalliseerd on- 81 00 70 7 - 3-1 -

der verkrijging van 0,559 g in de titel genoemd carbothiozuur, smeltpunt 212-219°C, / α_/^ +145° (c 0,81, dimethylformamide). Bereiding XLVII

S-chloormetbyl 9a-fluor-l 1 g, 17ot-dihydroxy-l 6g-methyl-3-oxo-an-5 drosta-1,4-dieen-l7g-carbothioaat (XLVII)

Men behandelde een oplossing van 0,169 g XLIV en 0,040 g natriumwaterstofcarbonaat in 6 ml N,N-dimethylformr-amide onder roeren met 0,1 ml broomchloormethaan en roerde nog 1 uur bij 22°C. Het reactiemengsel werd met 100 ml ethylacetaat 10 verdund en de oplossing achtereenvolgens gewassen met 2N zoutzuur, water, 2N natriumcarbonaatoplossing, water en verzadigde natrium-chloride-oplossing, daarna gedroogd en het oplosmiddel werd in vacuum verwijderd. Het residu werd tweemaal herkristalliseerd uit ethylacetaat onder verkrijging van 0,193 g in de titel ge-15 noemde S-chloormethylthio'éster als witte plaatjes, gesolvateerd met 1 mol ethylacetaat, smeltpunt 126-130°C, / a_/D +147,5° (c 0,64).

Bereiding XLVIII

9a-fluor-16g-methyl-3,11-dioxo-l7a-propionyloxyandrosta-l,4-20 17g-carbothiozuur (XWIII)

Een oplossing van 0,485 g XLV.en 0,57 ml triethyl-amine in dichloormethaan werd gekoeld in ijs-zout, onder roeren behandeld met 0,43 ml propionylchloride en men roerde de reactie nog 1,5 uur bij 0°C. Het mengsel werd verdeeld tussen 75 ml 25 ethylacetaat en 75 ml 2N natriumcarbonaatoplossing en de organische laag werd achtereenvolgens gewassen met 2N natriumcarbonaatoplossing, water, 2N zoutzuur, water en verzadigde natrium-chloride-oplossing, daarna gedroogd en het oplosmiddel werd in vacuum verwijderd onder verkrijging van 0,562 g gele kristallijne 30 vaste stof. Men loste deze op in 10 ml aceton, voegde 1,0 ml diethylamine toe en roerde de reactie 1,25 uur bij 22°C. De oplosmiddelen werden in vacuum verwijderd en het residu werd verdeeld tussen 30 ml ethylacetaat en 30 ml 2N zoutzuur. De ethyl-acetaatlaag werd met water gewassen en geëxtraheerd met tweemaal 35 30 ml 2N natriumcarbonaatoplossing. De gecombineerde extracten werden gewassen met 30 ml ethylacetaat en bedekt met 60 ml ethyl- 81 00 70 7 - 32 - acetaat en aangezuurd tot pH 1,0 met zoutzuur. De ethylacetaat-laag werd gewassen met water en verzadigde natriumchloride-oplossing, daarna gedroogd en het oplosmiddel werd in vacuum verwijderd onder verkrijging van een witte vaste stof, die tweemaal 5 werd herkristalliseerd uit ethylacetaat onder verkrijging van 0,290 g in de titel genoemde ester met smeltpunt 173-180°C, / α_/^ +148° (c 1,03).

Bereiding XLIX

S-chloormethyl 9a-fluor-17a-hydroxy-lSg-mièthyl-S,11-dioxo-10 androsta-1,4-dieen-17g-carbothioaat (XLIX)

Een oplossing van 5,006 g XLV en 1,612 g natriumbicarbonaat in 50 ml Ν,Ν-dimethylaceetamide werd met 1,24 ml broomchloormethaan behandeld en de reactie werd 3,3 uur bij 22°C geroerd. De oplossing werd met.70 ml ethylacetaat verdund en ach-15 tereenvolgens gewassen met 2N zoutzuur, water, natriummetabisul- fietoplossing, water en verzadigde natriumchloride-oplossing, daarna gedroogd en het oplosmiddel werd in vacuum verwijderd onder verkrijging van 3,638 g roomkleurige vaste stof. Het analytische monster werd verkregen na preparatie-ve tic (silicagel, ontwikkeld 20 met chloroform:aceton = 9,1) en herkristalliseerd uit ethylacetaat als 0,262 g kleurloze prisma’s van de in de titel genoemde ester, smeltpunt 223-228°C, / α_/^ +251° (c 1,2).

Bereiding L

9a-fluor-11g-hydroxy-16g-methyl-3-oxo-17a-propionyloxy-25 androsta-1,4-dieen-l7g-carbothiozuur (L)

Een oplossing van 0,511 g XLIV in 20 ml dichloor-methaan, die 0,6 ml triethylamine bevatte, werd onder roeren tot 2°C afgekoeld en behandeld met 0,45 ml propionylchloride en de reactie werd nog 2,5 uur bij 2°C geroerd. De reactie werd ver-30 deeld tussen ethylacetaat en natriumwaterstofcarbonaat en de organische fase gewassen met water, 2N zoutzuur, water en verzadigde natriumchloride-oplossing, gedroogd en het oplosmiddel in vacuum verwijderd onder verkrijging van 0,634 g kleurloze vaste stof. Men loste deze op in 30 ml aceton, voegde 1,5 ml diëthyl-35 amine toe en roerde de heldere oplossing 55 minuten bij 22°C.

De reactie werd met 50 ml ethylacetaat verdund en gewassen met 8 1 00 70 7 - 33 - 2N zourzuur en water en daarna met 5 % natriumcarbonaatoplossing geëxtraheerd. De gecombineerde extracten werden met 2N zoutzuur aangezuurd tot pH 1 en met ethylacetaat geëxtraheerd. De gecombineerde extracten werden met water en verzadigde natriumchloride-5 oplossing gewassen en gedroogd en het oplosmiddel verwijderd onder verkrijging van 0,522 g kleurloze schuim, dat uit ethylacetaat werd herkristalliseerd tot 0,307 g in de titel genoemde ester als kleurloze prisma’s, smeltpunt 174-179°C, / α_/^ +107° (c 3,0).

Bereiding LI

10 9a-fluor-11β,17a-dihydroxy-16-methyleén-3-oxoandrosta-i,4- dieen-I7β-carbothiozuur (LI)

Een oplossing van 0,238 g 9a-fluor-33β,17a-dihydroxy-16-methyleen-3-oxoandrosta-3,4-dieen-J 7£-carbonzuur in 10 ml Ν,Ν-dimethylformamide werd bij 22°C onder stikstof behan-15 deld met 0,254 g Ν,Ν'-carbonyldiimidazool en de reactie werd 4 uur bij 22°C geroerd. Men liet 5 minuten zwavelwaterstofgas in de reactie borrelen en het nu lichtgroene mengsel werd 3 uur bij 22°C geroerd. Het mengsel werd met 150 ml ethylacetaat verdund en de oplossing gewassen met 2N zoutzuur, water en verzadigde 20 natriumchloride-oplossing, gedroogd, en het oplosmiddel in vacuum verwijderd onder verkrijging van 0,222 g geel schuim, dat tweemaal uit ethylacetaat werd herkristalliseerd onder verkrijging van 0,078 g in de titel genoemd carbothiozuur als witte prisma's, die bij ca 250°C zonder te smelten ontleden, / α_7^ +117° (c 0,32).

25 Bereiding Lil 9a-fluor-11β,I7a-dihydroxy-3-oxoandrosta-3,4-dieen-37g-carbon-zuur (Lil)

Een suspensie van 30 g 9a-fluorprednisolon in 15 ml droog tetrahydrofuran werd geroerd en behandeld met een op-30 lossing van 9,0 g perjoodzuur in 90 ml water en het mengsel werd 2 uur bij 22°C geroerd. Het werd daarna uitgegoten in ca 400 ml ijskoud water en na 15 minuten roeren werd het vaste produkt gewonnen, met water gewassen en gedroogd tot 9,42 g in de titel genoemd zuur als vaste stof. Een uit ethanol herkristalliseerde 35 portie had een smeltpunt van 289-293°C / «_/D +66° (c 0,73, methanol).

81 00 70 7 - 34 -

Bereiding LUI

9a-f luor-11 β, 17a-dihydroXy-3-oxoandrosta-l ,4-dieen-l 7g-carbo-thiozuur (LUI)

Een oplossing van 4,5 g 9a-fluor-1lg,17a-dihy-5 droxy-3-oxoandrosta-l ,4-dieen-l7{3-carbonzuur in 100 ml droog dimethylformamide werd onder stikstof 4 uur bij 22°C geroerd met 4,04 g NjN'-carbonyldiimidazool. Daarna leide men 30 minuten zwavelwaterstof door de oplossing, waarna men de oplossing nog 15 minuten liet staan. Het mengsel werd uitgegoten in een mengsel 10 van 250 ml 2N zoutzuur en ca 100 g ijs en bet resulterende pre-cipitaat werd gewonnen, met water gewassen en gedroogd tot 4,56 g witte vaste stof. Een portie van 120 mg werd herkristalliseerd uit ethanol onder verkrijging van 70 mg in de titel genoemd thiozuur als kleurloze kristallen, smeltpunt 222-225°C, 15 /"a_7D +116° (c 0,57).

Bereiding LIV

6a,9a-difluór-11 g, 1Ja^dihydroxy-l6q-methyl-3-óxóandrosta-l,4-dieen-17g-carbóthiózuur (LIV)

Een oplossing van 12,0 g 6a,9a-difluor-1.1β,17a-20 dihydroxy-16a-methyl-3-oxoandrosta-l,4-dieen-l7g-carbonzuur in 250 ml droog dimethylformamide werd bij kamertemperatuur onder roeren en onder stikstof behandeld met 9,94 g NjN'-carbonyldi-imidazool. Na 4 uur leide men 0,5 uur zwavelwaterstof door de oplossing ên bewaarde het mengsel nog 0,5 uur. Het reactiemengsel 25 werd uitgegoten in 500 ml 2N zoutzuur, dat ca 250 g ijs bevatte. Het resulterende precipitant werd gewonnen, met water gewassen en in vacuum gedroogd onder verkrijging van 11,47 g in de titel genoemd thiozuur als witte vaste stof, smeltpunt 230-232°C, /"a_7D +94° (c 0,91).

30 Bereiding LV

17a-acetoxy-6a,9a-di£luor-l1g-hydroxy-16a-methyl-3-óxo-androsta-1,4-dieen-l76-carböthiózuur (LV)

Een oplossing van 1,625 g LIV en 2,0 ml triethyl-amine in 75 ml dichloormethaan werd bij ca 0°C onder roeren drup-35 pelsgewijze behandeld met 1,275 ml acetylchloride en daarna 1,25 uur bij deze temperatuur gedroogd. Het mengsel werd gewassen met 8 1 00 70 7 - 35 - 50 ml 2N natriumcarbonaat, water, 50 ml 2N zoutzuur, driemaal 50 ml water en 50 ml pekel, daarna gedroogd en afgedampt tot 1,91 g witte vaste stof. Deze werd in 40 ml aceton opgelost en 45 minuten bij 27°C met 4 ml diethylamine geroerd. Het mengsel werd tot 5 ca 25 ml geconcentreerd en uitgegoten in 100 ml 2N zoutzuur, dat ca 100 g ijs bevatte. Na roeren werd het resulterende precipitaat gewonnen, met water gewassen en gedroogd tot 1,685 g vaste stof.

Een portie van 400 mg werd uit ethylacetaat herkristalliseerd onder verkrijging van 280 mg in de titel genoemd 17a-acetaat, smelt-10 punt 175-177°C.

Bereiding LVI

17a-butyryloxy-6a,9a-dif luor-1 Ig-hydroxy-16ot-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dieen-17g-carbóthiozuur (LVI) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 81 00 70 7

Onder gebruikmaking van een soortgelijke werkwijze 2 als beschreven in bereiding LV, werd 2,0 g LIV met 1,5 ml butyryl- 3 chloride omgezet in plaats van acetylchloride onder verkrijging 4 van 2,08 g in de titel genoemd 17a-butyraat. Een uit ethylacetaat 5 herkristalliseerde portie had een smeltpunt van 155-157°C.

6

Bereiding LVII

7 9a-fluor-118-hydroxy-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-l ,4- 8 dieen-17β-carbothiozuur (LVII) 9

Onder gebruikmaking van een zelfde werkwijze als 10 beschreven in bereiding LV, werd 3,8 g LUI omgezet met 3,9 ml 11 propionylchloride in plaats van acetylchloride en na aminolyse 12 van het tussenprodukt met 10,35 ml diethylamine verkreeg men 13 4,17 g in de titel genoemd 17ct-propionaat. Een uit ethylacetaat 14 herkristalliseerde portie van 350 mg leverde 165 mg kleurloze 15 kristallen op, smeltpunt 135-138°G, / a_/^ +72° (c 0,92).

16

Bereiding LVTII

17 6a,9a-difluor-11g-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-l7a-própionyloxy- 18 androsta-1,4-dieen-l 7β-carbothiozuur (LVÏII) 19

Een oplossing van 5,0 g LIV en 6,15 ml triethyl- 20 amine in 140 ml dichloormethaan werd met ijs-zout gekoeld en 21 druppelsgewijze behandeld met 4,74 ml propionylchloride. Het 22 reactiemengsel werd nog 0,75 uur geroerd bij ca 0°C en daarna achtereenvolgens gewassen met 2N natriumcarbonaat, water, 2N zout- - 36 - zuur, water en pekel. Na drogen werd het oplosmiddel verwijderd onder verkrijging van 6,35 g witte vaste stof. Deze werd opnieuw opgelost in 120 ml aceton en 12,5 ml diëthylamine. Na I uur roeren bij kamertemperatuur was het volume tot ca 75 ml gedaald. De 5 oplossing werd uitgegoten in 200 ml 2N zoutzuur, dat ca 300 g ijs bevatte en het resulterende precipitaat werd gewonnen, met water gewassen en in vacuum gedroogd tot 5,17 g witte vaste stof, smeltpunt 152-155°C. Herkristallisatie van een portie van 400 mg uit ethylacetaat. leverde 290 mg analytisch zuiver, in de titel 10 genoemd thiozuur 17a-propionaat op als kleurloze kristallen, smeltpunt 161-164°C, / a_/D _27° (c 0,95) waarvan het infrarood-spectrum in vaste toestand (in Nujol) een andere kristallijne vorm vertoonde dan het bij bereiding XIX verkregen monster.

Bereiding LIX

15 S-chloormethyl 9ct-fluor-16g-methyl-3,11-dioxo-l7q-propionyl-oxyandrosta-1,4-dieen-l7S~carbothioaat (LIX) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 81 00 70 7

Een oplossing van 409 mg XLIX in 5 ml propion-zuur, 2 ml trifluorazijnzuuranhydride en tolueen p-sulfonzuur (0,1 ml droge chloroformoplossing, 80 mg/ml) werd 2,75 dagen bij 2 22°C geroerd. Het niet zure produkt werd gewonnen door extractie 3 met ethylacetaat na in verzadigde natriumwaterstofcarbonaat- 4 oplossing te zijn uitgegoten. Het ruwe materiaal werd gechroma- 5 tografeerd over silica in chloroform-aceton (14:1) en herkris- 6 talliseerd uit ethylacetaat-petroleumether (kookpunt 60-80°C) 7 onder verkrijging van het in de titel genoemde 17a-propionaat 8 als kleurloze kristallen, smeltpunt 205-206°C, / <*_/D +95° 9

Cc 1,15).

10

Bereiding LX

11 S-chloormethyl 9a-fluor-11 g,17a-dihydroxy-l6g-methyl-3- 12 oxoandrosta-1,4-dieen-l7g-carbothióaat (LX) 13

Een suspensie van 102 mg XLIX in 2,5 ml ethanol 14 werd 1 uur bij 22°C geroerd met 10 mg natriumboriumhydride. Het 15 reactiemengsel werd behandeld met 5 ml aceton en daarna geconcen 16 treerd tot nagenoeg droog. Het residu werd opgelost in 25 ml 17 ethylacetaat, gewassen met IN zoutzuur, water en pekel. Na drogen werd het organische oplosmiddel verwijderd onder verkrijging van - 37 -

103 mg in de titel genoemde 11 β-alkohol als kleurloos schuim waarvan de enige hoofdcomponent equipolair was met een authentiek monster bij tic vergelijking (silica, chloroform-aceton, 9:1). Bereiding LXI

5 9a-fluor-11β-hydroxy-16g-methyl-3-oxo-l7a-propionyloxy- androsta-1,4-dieen-l7B-carbothiozuur (LXI)

Methode A

Een oplossing van 603 mg , 0,75 mol ethylacetaat-solvaat van 9α-fluor-1Iβ-hydroxy-16B-methyl-3-oxo-l7a-propionyl-10 oxyandrosta-l,4-dieen-17B-carbonzuur en 0,997 mg Ν,Ν’-carbónyl- di(l,2,4-triazool) in 45 ml droog dimethylformamide werd 18,5 uur onder stikstof geroerd bij ca 22°C. Men voegde 15 ml oplossing, bereid uit 350 mg natriumhydride in dimethylformamide door verzadiging met zwavelwaterstof toe en roerde nog 3 dagen bij 15 kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd in 200 ml 2N zoutzuur uitgegoten en het produkt werd driemaal met ethylacetaat geëxtraheerd. De organische extracten werden gecombineerd, met water gewassen en teruggeëxtraheerd met 5 % natriumcarbonaatoplossing.

De alkalische extracten werden met zoutzuur aangezuurd en driemaal 20 met ethylacetaat geëxtraheerd. Na met water en pekel te zijn gewassen werden de organische extracten gedroogd en geconcentreerd tot klein volume. Het in de titel genoemde thiozuur scheidde zich af als 101 mg roomkleurige kristallen, wier enige hoofdcomponent werd geïdentificeerd door vergelijking met een authentiek monster 25 met JH nmr en tic (silica, chloroform-aceton 4:1).

Méthode B

Een oplossing van 701 mg, 0,75 mol ethylacetaat-solvaat van 9a-fluor-118-hydroxy-16B-methyl-3-oxo-17a-propionyl-oxyandrosta-1,4-dieen-17B-carbonzuur en 473 mg N, N ’-carbonyldi-30 imidazool in 26 mg dimethylformamide werd onder stikstof 19,5 uur geroerd bij ca 22°C en daarna behandeld met 10 ml natriumhydride-oplossing (60 % dispersie.in olie, 233 mg) in 10 ml dimethylformamide, verzadigd met zwavelwaterstof. Het resulterende mengsel werd daarna 5,5 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het reactie-35 msigsel werd met 100 ml ethylacetaat verdund en gewassen met 2N

zoutzuur, water, en pekel, daarna gedroogd en afgedampt tot 186 mg 8 1 00 70 7 - 38 - schuim. Het in de titel genoemde thiozuur bleek de hoofdcomponent in het produkt te zijn blijkens nmr en blijkens tic (silica, chloroform-aceton (4:1) en chloroform-aceton-azijnzuur (30:8:1)) vergelijking met een authentiek monster.

5 Methode C

Bij een bijna identieke reactie als beschreven onder methode A werd het carbonzuur 6 uur bij kamertemperatuur behandeld met 1,587 g 1,1'-carbonyldibenztriazool in plaats van N,N’-carbonyldi(l,2,4-triazool). Na toevoeging van de oplossing, 10 verkregen uit zwavelwaterstof en natriumhydride in dimethylform-amide, werd de reactie 41,5 uur voortgezet. Het ruwe produkt werd verkregen als een schuim, tic (silica, chloroform-aceton, 4:1 en chloroform-aceton-azijnzuur 30:8:1) wees uit, dat het in de titel genoemde thiozuur aanwezig was als hoofdcomponent door 15 vergelijking met een authentiek monster.

Bereiding LXII

S-chloormethyl 6ct,9q-difluor-16q-methyl-3-oxo-lJq-propionyloxy-11g-trifluoracetoxyandrosta-1,4-dieen-173-carbothioaat (LXII)

Een oplossing van 100 mg van de verbinding van 20 onderstaand voorbeeld V in 2 ml droge tetrahydrofuran en 0,1 ml pyridine werd behandeld met 0,05 ml trifluorazijnzuuranhydride en het mengsel werd 0,5 uur op kamertemperatuur gehouden. Het reactiemengsel werd in water uitgegoten en het produkt werd driemaal met ethylacetaat geëxtraheerd. De organische extracten 25 werden gewassen met water, gedroogd en afgedampt onder verkrijging van 116 mg homogeen, in de titel genoemd trifluoracetaat blijkens ^H nmr spectroscopie (singlet bij 8,59τ, 19-protonen, in deuterio-chloroform) en die over silica (aceton-petrol-eum-ether, kookpunt 40-60°C, 1:3). Een analytisch monfter uit ether-30 pentaan had smeltpunt 158-162°G, / q_/p +56° (^ 0^23).

Voorbeeld I

S-chloormethyl 9a-fluor-11g-hydroxy-16g-methyl-3-oxo-17q-propionyloxyandrosta-l ,4-dieen-l7g-carbothioaat 1 81 00 70 7

Methode A

Een oplossing van 2,115 g I in 7 ml dimethyl- - 39 - aceetamide werd behandeld met 592 mg natriumwaterstofcarbonaat en 0,46 ml broomchloormethaan en het mengsel werd bij kamertemperatuur geroerd. Na 2 uur werd het reactiemengsel met 500 ml ethyl-acetaat verdund en gewassen met 5 % natriumwaterstofcarbonaatoplos-5 sing en water, gedroogd en afgedampt tot 1,560 g oranje schuim, plc in chloroform-aceton (19:1) leverde 803 mg gebrokenwit schuim op, dat tweemaal uit methanol werd herkristalliseerd onder verkrijging van 668 mg gebrokenwitte naalden van de in de titel genoemde S-chloormethylester, smeltpunt 212-214°C, / a_/^ +44° 10 (c 1,06).

Methode B

De in de titel genoemde verbinding werd op soortgelijke wijze bereid onder gebruikmaking van chloorjoodmethaan in plaats van broomchloormethaan.

15 Methode C

Men voegde 19 mg natrinmboriumhydride toe aan een oplossing van 230 mg II in 3,5 ml^ ethanol en de oplossing werd bij kamertemperatuur geroerd. Na 20 minuten werd.1 ml aceton toegevoegd en de oplossing geconcentreerd tot ca 1/4 volume. Daarna 20 voegde men 30 ml ethylacetaat toe en waste de oplossing met IN zoutzuur en water, waarna men haar droogde en afdampte tot 239 mg wit schuim, plc in chloroform-aceton (19:1) leverde 188 mg wit schuim op, dat men tweemaal herkristalliseerde uit methanol tot 158 mg witte naalden van de in de titel genoemde S-chloor-25 methylester, smeltpunt 2I0-212°C, / a +44° (cl,07).

Voorbeeld II

S-chloormethyl-9a-fluor-11g-hydroxy-l6q-methyl-3-oxo-l7q-propionyloxyandrosta-1,4-dieen-l7g-carbothioaat

Een oplossing van 0,927 g IV in 4 ml dimethyl-30 aceetamide werd behandeld met 0,256 natriumwaterstofcarbonaat en 0,20 ml broomchloormethaan en het mengsel werd 2 uur bij 22°C geroerd. Het reactiemengsel werd verdeeld tussen 100 ml ethylacetaat en 20 ml 2N zoutzuur en de waterlaag verder met ethylacetaat geëxtraheerd. De gecombineerde extracten werden achter-35 eenvolgens gewassen met 2N zoutzuur, water, 3 % natriumwaterstofcarbonaat, water en verzadigde pekel. Na drogen werd het oplos- 8100707 40 - middel verwijderd en het ruwe produkt (757 mg) tweemaal herkristal liseerd uit aceton onder verkrijging van 0,367 g in de titel genoemde chloormethylthiolester, smeltpunt 247-250°C, / a_7 +50,5° (c 0,63).

5 Voorbeeld III

S-chloormethyl 11g-hydróxy-3-óxo-17a-propiónylóxyandros ta-1,4-dieen-176-carbothioaat

Een oplossing van 2,366 g ruw XV in 100 ml di-methylaceetamide werd 16 uur bij 22°C behandeld met 756 mg 10 natriumwaterstofcarbonaat en 0,59 ml broomchloormethaan. Zij werd verdeeld tussen ethylacetaat en 2N zoutzuur en de waterlaag werd verder met ethylacetaat geëxtraheerd. De gecombineerde organische fasen werden achtereenvolgens gewassen met 2N zoutzuur, water, natriumwaterstofcarbonaat, water, onverzadigde pekel en daarna 15 gedroogd en het oplosmiddel werd verwijderd onder verkrijging van een geel schuim. Het neutrale produkt werd gezuiverd door preparatieve hplc over silica (15 ji) in 7 % aceton in chloroform en het hoofdprodukt kristalliseerde uit aceton onder verkrijging van 0,511 g in de titel genoemde chloormethylthiolester, smeltpunt 20 117-120°C, faj +56° (c 1,3).

Voorbeeld IV

S-chloormethyl 6q,9q-difluor-J1g-hydroxy-16q,17a-isopropylideen-dioxy-3-óxoandrosta-l,4-dieén-I7g-carbófchióaat 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 81 00 70 7

Men behandelde een oplossing van 1,360 g IX in 2 10 ml Ν,Ν-dimethylaceetamide onder roeren met 0,377 g natrium 3 waterstofcarbonaat en 0,3 ml broomchloormethaan en zette het roe 4 ren nog 1,5 uur voort. Men voegde 100 ml ethylacetaat toe en waste 5 de resulterende oplossing achtereenvolgens met 2N zoutzuur, water, 6 natriumbisulfietoplossing, water, natriumbicarbonaatoplossing, 7 water en verzadigde natriumchloride-oplossing en droogde daarna 8 en concentreerde de oplossing, waarop kristallisatie intrad. Het 9 uitgekristalliseerde produkt (0,765 g) werd gezuiverd door plc 10 over silicagel, ontwikkeld met chloroform:aceton (9:1). De hoofd 11 band werd geëlueerd met ethylacetaat en herkristalliseerd uit 12 ethylacetaat onder verkrijging van 0,475 g in de titel genoemde S-chloormethylthioester als witte prisma’s, smeltpunt 271-278°C, - 41 - / α+116°, (c 0,96, dimethylsulfoxyde).

Voorbeeld V

S-chloormethyl 6a,9a-difluor-11g-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-l,4-dieen-I7g-carbothioaat 5 Een oplossing van 0,546 g XIX in 3 ml dimethyl- aceetamide werd 3 uur bij 22°C behandeld met 202 mg natriumwater-stofcarbonaat en 0,16 ml broomchloormethaan. Het mengsel werd met 50 ml 2N zoutzuur behandeld en het produkt met ethylacetaat geëxtraheerd. De extracten werden gecombineerd en achtereenvolgens 10 gewassen met 2N zoutzuur, water en verzadigde pekel, gedroogd

en het oplosmiddel werd verwijderd. Twee herkristallisaties uit ethylacetaat leverden 0,404 g in de titel genoemde chloormethyl-thiolester op, smeltpunt 272-275°C, / a_/^ +49° (c 0,35). Voorbeelden VI-XV

15 Volgens dezelfde algemene werkwijze als voorbeeld I (methode A) maar onder gebruikmaking van als uitgangsstof het 17g-carbothiozuur, overeenkomend met het gewenste 17g-carbothioaat (procesdetails samengevat in onderstaande tabel C) bereide men de volgende verbindingen: 20 VI. S-chloormethyl 11g-hydroxy-16g-methyl3-oxo-l7 a- propionyloxyandrosta-1,4-dieen-l7g-carbothioaat, smpt. 192-193°C, /"a_7D +65° (c 1,05).

VII. S-chloormethyl 9a~fluor-11g-hydroxy-16-methyleen- 3-oxo-l7a-propionyloxyandros ta-1,4-dieen-l7 g-carbothioaat, 25 smpt. 212-221°C, /~a_7D -56° (c 0,99).

VIII. S-chloormethyl 17a-acetoxy-9a-fluor-11g-hydroxy- 16 g-methyl-3-oxoandros ta-1,4-dieen-17 g-carbothioaat, smpt. 220-223°C, / α_/^ +39,5° (cl,06).

IX. S-chloormethyl 17oi-butyryloxy-9a-f luor-11 g-hydroxy- 30 16g-methyl-3-oxoandrosta-l,4-dieen-17g-carbothioaat, smpt. 172-175°C, / a_7D +46° (c 1,10).

X. S-chloormethyl 9a-fluor-1lg-hydroxy-17a-iso- butyryloxy-16g-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dieen-l7 g-carbothioaat, smpt. 234-239°C, /"a_7D +43° (c 1,00).

35 XI. S-chloormethyl 9ct-fluor-llg-hydroxy-3-oxo-17a- propionyloxyandrosta-1,4-dieen-l7g-carbothioaat, smpt. 196-199°C, 81 00 70 7 - 42 - Z”«_7D +380 (c 0,97).

XII. S-chloormethyl 6a-fluor-118-hydroxy-3-oxo-l7a- propionyloxyandrosta-1,4-dieen-l78-carbothioaat, smpt. 188-191°C, /~“_7d +48° (c 0,91).

5 XIII. S-chloormethyl 17a-acetoxy-6a,9a-difluor-118- hydroxy-16a-methyl-3-oxoandros ta-1 ,,4-dieen-17 8-carbothioaat, smpt. 280-283°C, /"a7D +45° (c 0,80).

XIV. S-chloormethyl 17a-butyryloxy-6a,9a-difluor-l18- hydroxy-16a-methyl-3-oxoandrosta-l,4-dieen-l78-carbothioaat, 10 smpt. 235-238°C, / α_/ρ +49° (c 0,65).

XV. S-chloormethyl 9ct-fluor-116-hydroxy-16a,l7a-iso- propylideendioxy-3-oxoandrosta-l,4-dieen-l78-carbothioaat, smpt. 276-280°C (onder ontleding), / o_7D +127° (c 0,51, dimethyl sulfoxyde).

15 8 1 00 70 7 43 r-i <U 'S ΕΊ 4J -Μ 3 Ό O Pi Pk 1 (U «rj u Cd i—I m a) •ri Ό .-t Ό rk -rj cd g 4-1 CO CO •rl έί

(¾ O

C w

V0 CM CO » p·* m o O o o o o m o vO CS co co CM M3 <t CS m CS

< <!

C

< w

S

p4 <! H

* *

-3- -3" CM

<J

cd o | a •rl CO O r-i r-i o 1—I ·· Ü-riU CM 1 m» 1 *· H CO K <U C\ O·'-'' O g Ό I •r-J d) •ri ·Γ-] Cl, 4-1 -rk g ai -a <u •rk 4J Pi m o co in r-* m CS tn n* m 4-1 Pi S CJ Pi d) 3 Cd 3 e ti <U 3 cd cd Piv^t μ co #k «t CM «V CS CS CS Oplos middel (DMA) (ml) m r- O co 20 20 40 46 CS

0) 4-1 Ό CU irk NOU (U Pi g 40 0)^ Ü +J H co CO O o

*5 !S

bC g o m m 00 o tn o co σ\ o CTv m co CM »—» o Cv tn »—1 o <* vO CS CS co r*» tn o o o O O in o O o M3 vO vO CS CS VO -ï *—» o o o o ΙΛ o 00 o o t—f o m vO vO ♦•"1 CS T—r co ti (U bO cd cu p4 r—l 6

ΐ—! r-i rk O r-v O /^v O y*"N cMn CM CO CM ffi CM EÖ tn EÖ u « CJ a O Pi o Pi o Pi O pq w pq 'w' PQ

rk rk /-s T-! CJ O sf cj CM CS CM CO CM O EU CO tti O a O «% O n o n Pi O Pi O Pi O pq ><✓ pq pq O /->. CM M3 ffi 00 o M o PQ w o o ✓—s. o /-N CM O CM O CM 00 a o a a <r o Λ o fv cj «k Pi CS Pi 1—1 Pi O pq V-/ pq V pq Ό ι—I <u ai s o o > 1-i > H H > H H W >

* H

X!

Pk X

H H X

H H Pk X

> H X

c» 81 00 70 7 - 44

Noten; EA = ethylacetaat A = aceton M = methanol 5 P = petroleumethér, kookpunt 6Ö-80°C.

x Verkregen uit een portie van 400 mg ruw produkt (2,35 g) . xx Verkregen uit een portie van 300 mg ruw produkt (1,72 g). Voorbeeld XVI

S-chloormethyl 9a-chloor-l1β-hydroxy-l6g-methyl-3-oxo-l7q-10 propionyloxyandrosta-1,4-dieen-l78-carbothioaat en S-chloormethyl 98,11g-epoxy-16g-methyl-3-oxo-l7q-propionyloxy-androsta-1,4-dieen-173-carbothioaat 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 81 00 70 7

Een oplossing van 1,032 g mengsel XXIV in 5 ml dimethylaceetamide werd behandeld met 0,203 g natriumbicarbonaat, 2 gevolgd door 0,2 ml broomchloormêthaan en de reactie werd 1,5 3 uur bij 22°C geroerd, waarna zij werd verdeeld tussen 50 ml 4 ethylacetaat en 35 ml 2N zoutzuur. De waterfase werd geëxtra 5 heerd met nog tweemaal 30 ml ethylacetaat en de gecombineerde 6 extracten werden gewassen met 2N zoutzuur, water, verzadigde 7 natriumbicarbonaatoplossing, water, verzadigde nstriumchloride- 8 oplossing en gedroogd en het oplosmiddel werd in vacuum verwijderd 9 onder verkrijging van 0,856 g roomkleurig schuim, dat een mengsel 10 bevatte van de in de titel genoemde S-chloormethylesters.

11

Deze werden gescheiden door pic over silica, 12 ontwikkeld met chloroform;aceton (19:1). De meest polaire compo 13 nent (0,306 g) werd tweemaal herkristalliseerd uit ethylacetaat 14 onder verkrijging van 0,232 g S-chloormethyl 9a-chloor-l 1 g-hy- 15 droxy-16g-methyl-3-oxo-l 7a-propionyloxyandrosta-l,4-dieen-l7β- 16 carbothioaat als witte plaatjes, smeltpunt 222-229°C, / a_/D +70° 17 (c 1,23).

18

De minst polaire component (0,210 g) werd herkris 19 talliseerd uit aceton-petroleumether onder verkrijging van 0,065 g 20 S-chloormethyl 90,11g-epoxy-16g-methyl-3-oxo-l7a-propionyloxy- 21 androsta-1,4-dieen-l70-carbothioaat, smeltpunt 169-173°C, / a 22 +49° (c 0,60).

Voorbeeld XVII

- 45 - S-f luormethyl 9α-£luor-11β-hydroxy-16g-methyl-3-oxo-17a-propio-nyloxyandrosta-1,4-dieen-I7g-earbothioaat 660 mg XXV werd in het donker bij kamertemperatuur geroerd met een suspensie van 1,421 g zilverfluoride in 8,5 ml 5 azijnzuurnitril. Na 72 uur werd de reactie met 200 ml ethylace- taat verdund en gefiltreerdjdoor een kiezelgoerkussen. Het filtraat werd gewassen met water, gedroogd en afgedampt tot 517 mg wit schuim, plc in chloroform-cyclohexaan (19:1) en chloroform leverde 270 mg gebrokenwit schuim op, dat men herkristalliseerde uit 10 methanol en daarna uit methanol-diëthylether onder verkrijging van 176 mg in de titel genoemde S-fluormethylester, smeltpunt 241-242°C, /"a7D +97,5° (c 0,98).

Voorbeeld XVIII

S-fluormethyl 9a-fluor-11β-hydroxy-l6a-methyl-3-oxo-J 7q-15 propionyloxyandrosta-1,4-dieen-l7g-carbothioaat 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 81 00 70 7

Een oplossing van 0,640 g XXX in 8 ml azijnzuurnitril werd met 1,511 g droog zilverfluoride behandeld en 46,5 uur in het donker bij 22°C geroerd. Het mengsel werd met 200 ml ethylacetaat verdund en door kiezelgoer gefiltreerd. De oplossing 2 werd gewassen met 2N zoutzuur, water en verzadigde natriumchloride- 3 oplossing en het oplosmiddel werd in vacuum verwijderd onder 4 verkrijging van 0,504 g lichtgeel schuim. Dit werd gechromatogra- 5 feerd (plc) over silicagel onder ontwikkeling met 5 % acetón in 6 chloroform. De hoofdband werd geëlueerd met ethylacetaat en twee- 7 maal herkristalliseerd uit aceton onder verkrijging van 0,244 g 8

in de titel genoemde fluormethylthioester, smeltpunt 242-243°C

9 (onder ontleding), / a_7^ +37° (c 0,75).

10

Voorbeeld XIX

11 S-Fluormethyl 6a,9a-difluor-11β-hydroxy-l6a-methyH 7a-propionyl- 12 oxy-3-oxoandros ta-1,4-dieen-17g-carbothioaat 13

Een oplossing van 310 mg XXXI in 10 ml azijnzuur 14 nitril werd 3 dagen bij kamertemperatuur in het donker geroerd met 15 947 mg zilverfluoride. Men voegde 100 ml ethylacetaat toe en fil 16 treerde het mengsel door kiezelgoer. Het filtraat werd achtereen- 17 volgens gewassen met 2N zoutzuur, water en verzadigde pekel en daarna gedroogd. Het oplosmiddel werd verwijderd en het residu - 46 - onderworpen aan plc in chloroform en daarna chloroform-aceton (19:1). Het produkt werd met ethylacetaat geëlueerd en kristalliseerde bij concentratie van de oplossing uit tot 0,075 g in de titel genoemde fluormethylthiolester, smeltpunt 272-273°C (onder 5 ontleding), / α_/ρ +30° 0c 0,35).

Voorbeeld XX

S-fluormethyl 9a-fluor-11g-hydroxy-16a,17a-isopropylideendioxy- 3-oxoandrosta-l,4-dieen-l7g-carbothioaat

Men roerde een suspensie van 1,290 g XXXVII in 10 20 ml azijnzuurnitril in het donker bij kamertemperatuur met 2,842 g zilver(I)fluoride. Na 11 dagen (er bleef geen startjodide over,tic (chloroform, zes gangen)) werd het reactiemengsel met 400 ml ethylacetaat verdund en door kiezelgoer gefiltreerd. Het filtraat werd afgedampt tot 726 mg lichtgele kristallijne vaste 15 stof en het kiezelgoer werd continu met ethylacetaat geëxtraheerd in een Soxhlet-apparaat onder verkrijging van 197 mg gele vaste stof. De vaste stof uit het filtraat werd gesuspendeerd in chloroform-methanol (10:1) en de onoplosbare fractie van 203 mg werd gewonnen. Deze werd met de vaste stof van de Soxhlet-20 extractie gecombineerd in 300 ml ethylacetaat en gefiltreerd door een silicakolom van 50 g (Merck Kieselgel 60). De eluaten, die. het produkt bevatten (tic) werden gecombineerd, met water gewassen, onder gelijktijdige behandeling met actieve kool gedroogd en tot klein volume geconcentreerd. De resulterende 276 mg witte 25 vaste stof werd gewonnen en herkristalliseerd uit ethylacetaat onder verkrijging van kleurloze kristallen van 231 mg in de titel genoemde S-fluormethylester, smeltpunt 320-322°G (onder ontleding) / a_7D +132° (c 0,22, dimethylsulfoxyde).

Voorbeeld XXI

30 S-fluormethyl 6a,9a-difluor-1lg-hydroxy~16a,17a-isóprópylideen- dioxy-3-oxaandrosta-l,4-diéên-l7g-carbothioaat 1 2 81 00 70 7

Men behandelde een oplossing van 0,804 g XXXVIII in 60 ml azijnzuurnitril met 1,821 g zilverfluoride en roerde de reactie 18 uur in het donker. Dé reactie werd met ethylacetaat 2 verdund en door kiezelgoer gefiltreerd. Het filtraat werd met water en verzadigde natriumchloride-oplossing gewassen, daarna ge- - 47 - droogd en het oplosmiddel in vacuum verwijderd onder verkrijging van 0,636 g licht crèmekleurige vaste stof. Deze werd gezuiverd door plc over silicagel, tweemaal ontwikkeld met chloroform:ace-ton (14:1). De hoofdband werd met ethylacetaat geëlueerd en vijf-5 maal uit ethylacetaat herkristalliseerd onder verkrijging van 0,118 g in de titel genoemde S-fluormethylthioester als witte prisma's, smeltpunt 305-311°C, / α_/^ +125° (c 0,73, dimethylsulfoxyde).

Voorbeelden XXII-XXX

10 Volgens dezelfde algemene werkwijze als voorbeeld XVII, maar onder gebruik als uitgangsstof van het S-joodmethyl-17 -carbothioaat, dat met het gewenste produkt overeenkomt (procesdetails zijn samengevat in onderstaande tabel D), bereide men de volgende verbindingen: 15 XXII. S-fluormethyl 17a-acetoxy-9a-fluor-11g-hydroxy- 16g-methy1-3-oxoandrosta-1,4-dieen-17g-carbothioaat, smpt. 248-249°C, +101° (c 1,08).

XXIII. S-fluormethyl 11g-hydroxy-3-oxo-17ct-propionyloxy- androsta-1,4-dieen-l7g-carbothioaat, smpt. 112-117°C, 20 /"<x_7d +67° (c 0,76).

XXIV. S-fluormethyl 1Ig-hydroxy-36g-methyl-3-oxo-I7a- propionyloxyandrosta-1,4-dieen-17g-carbothioaat, smpt.

223-225°C, /"a_7D +103° (c 0,38).

XXV. S-fluormethyl 9a-chloor-l1g -hydroxy-16g-methyl- 25 3-oxo-l7a-propionyloxyandrosta-1,4-dieen-l7 g-carbothioaat, smpt. 182-193°C, / a +116° (c 0,75).

XXVI. S-fluormethyl 9a-fluor-11g-hydroxy-16-methyleen- 3-oxo-17o-propionyloxyandrosta-1,4-dieen-l7g-carbothioaat, smpt. 205-215°C, faj^ -58° (c 1,00).

30 XXVII. S-fluor-methyl 9a-fluor-llg-hydroxy-3-oxo-17a- propionyloxyandrosta-1,4-dieen-l7g-carbothioaat, smpt. 207-2JJ°C, faJO +70° (c 0,88).

XXVIII. S-Fluormethyl 6a-fluor-1lg-hydroxy-3-oxo-l7a- propionyloxyandrosta-1,4-dieen-l7g-carbothioaat, smpt. 224-225°C, 35 /IJ7d +70° (c 0,79).

XXIX. S-fluormethyl 17ot-acetoxy-6a,9a-dif luor-1 lg- 81 00 70 7 - 48 - hydroxy-16a-methyl-3-oxoandrosta-l,4-dieen-l78-carbothioaat, smpt. 308-310°C, /~a_7D +29° (c 0,80).

XXX. S-fluormethyl 17ct-bu tyryloxy-6a, 9a-difluor-J 18- hydroxy- 16a-me thy1-3-oxoandrosta-l,4-dieen-178-earbothioaat, 5 smpt. 249-252°C, /~a_7D +32° (cl,05).

8 1 00 70 7 49 p

Tabel D i-fluormethyl 17a-acyloxyandrostaan-l 7f5-carbothioaten via halogeenuitwisseling.

3 ω •ö £ o ^ P 1¾ L ^ a ·<-) W £ •H CO τ—1 O t—i i—I a ft P o w ) •P 3 r-t p ·Ρ 3 X P 'd

* m VO VO o o O O m 00 VO O o P- m 00 m m co co CM CM

<J <! c a <4 w ia ft S <J ia ia <J w

cd O 1 •ri CO O σ I 1 t-M iH ο <ί* σ σ\ σ O *rl U CM CM l—l *—· 1·^ h m a a ft'-' O 53 ft 1 •n 3 •rl ·>-) ft P ·Ρ g οι a <» ΙΛ m •P P Ρ P ^ ρ U p 3 3 O vD vO A co <t co CM O a a £ Ρ CM CM CM CM CM a a a «β ia '-'Λ P

t-1 0) •H S CO 3 O O I—i g CM o VO CO vO o m o O i-t <D V CM T—t CM m CO o vO CM O ^ S P a oo CM -d- O o 00 o o o O > N g o CO m m m o o o O p a ^ o CO in vO o η» o CM a H f—» a & _ a a a ft a I >P M a o a 60 p M o a a p iP ft H H H 1-1 H H H H H P ·Ρ a ·η co a Μ a in m <r O CM o O ft 00 sf vf vO r-* O vO o 00 Ö0 r-% o σ *—f m f- vO r- <5 ^ co CM CO CM Ό rM 0] 3

o o 0 00 1 o vO

P § £ O o ft P ft! a P a a P g a i—1 a Ü O a a a a T—i rP o a o X P ft! P ft! a P P P u a a a a £ ft 1! II π n < <i g ft a w zuiverheid ca 95 % S O o > o ft

H H H

> X X

H Η H > ï>

H H W X > H

X

8 1 00 70 7 - 50 -

Voorbeeld mi S-broommethyl 9ot-fluór-1 1 g-hydróxy-1 68-miéthyl-3-oxo-l 7 a-propionyloxyandrosta-1,4-dieen-17g-carböthióaat

Een oplossing van 660 mg XXV in 20 ml aceton 5 werd 5 dagen bij kamertemperatuur geroerd met 972 mg lithium- bromide. Het reactiemengsel werd verdund met 150 ml ethylacetaat en daarna achtereenvolgens gewassen met 10 % natriumthiosulfaat-oplossing, water en pekel, gedroogd en afgedampt tot 624 mg ge-brokenwit schuim. Dit werd tweemaal herkristalliseerd uit aceton-10 petroleumether (kookpunt 40-60°C) onder verkrijging van kleur loze kristallen van 499 mg in de titel genoemde S-broommethyl-ester, smeltpunt 186,5-187°C, / a_7D +20,(c 0,99).

Voorbeeld XXXII

S-broommethyl' 6di,9öi-dlflnof-l 1 g-itydrox?^! 6a-méthyl-3-óxo-15 17a-propionyloxyandrosta-l,4-dleen-17g-carbóthióaat

Men roerde een oplossing van 850 mg XXXI in 25 ml aceton 5 dagen bij ca 22°C met 1,21 g lithiumbromide. Het produkt werd gewonnen als beschreven in voorbeeld XXXI en tweemaal herkristalliseerd uit ethylacetaat onder verkrijging van 20 690 mg kleurloze kristallen. Deze werden onder dezelfde reactie- omstandigheden nog 4 dagen opnieuw behandeld onder verkrijging van 600 mg zuivere, in de titel genoemde S-broommethylester als kleurloze kristallen uit ethylacetaat, smeltpunt 255-257°C, /"a_7D +62° (c 0,82).

25 Voorbeeld XXXIII

S-2'-fluorethyl 9a-fluor-11g-hydroxy-16g-méthyl-3-oxó-l7a-propionyloxyandrosta-1,4-dieen-l7g-carbothioaat 1 2 3 4 5 6 7 81 00 70 7

Men roerde een oplossing van 910 mg XXXIX in 20 ml azijnzuurnitril bij kamertemperatuur in het donker met 2,071 2 g zilver(I)fluoride. Na 6 dagen werd het reactiemengsel met 150 ml 3 ethylacetaat verdund en door kiezelgoer gefiltreerd. Het filtraat 4 werd met nog 150 ml ethylacetaat verdund en gewassen met water, 5 gedroogd en afgedampt tot 704 mg wit schuim, plc in chloroform- 6 aceton (9:1) leverde het minst polaire produkt op als 431 mg 7 geel schuim, dat tweemaal werd herkristalliseerd uit methanol onder verkrijging van 253 mg in de titel genoemde S-2’-fluorethyl- - 51 ester, smeltpunt 133-134°C, / a_7^ +104,5° 0~ 0,98).

Voorbeeld XXXIV

S-chloormethyl 9a-fluor-I1g-hydroxy-16-méthyleeii-3-oxo-17a-propionyloxyandros ta-1,4-dieen-17g-carbothioaat 5 Een suspensie van 227 mg XLII in 2,2 ml propion- zuur en 0,7 ml fcrifluorazijnzuuranhydride werd behandeld met een droge chloroformoplossing van tolueen-p-sulfonzuur (0,044 ml, concentratie ca 80 mg/ml) en daarna 6 uur bij kamertemperatuur en vervolgens 16,5 uur bij 3°C geroerd. Het reactiemengsel 10 werd met 75 ml 5 % natriumwaterstofcarbonaatoplossing verdund en met ethylacetaat geëxtraheerd. De gecombineerde extracten werden gewassen met water en pekel, gedroogd en afgedampt tot 254 mg bruine gom. De gom werd in drie gangen onderworpen aan plc in chloroform-aceton (19:1). De hoofdband van 152 mg werd tweemaal 15 herkristalliseerd uit ethanol onder verkrijging van 30 mg witte kristallen in de titel genoemd S-chloormethylester 17a-propionaat, verontreinigd met S-chloormethyl 9a-fluor-17a-hydroxy-l6-methy-leen-3-oxo-llg-propionyloxyandrosta-l,4-dieen-l7g-carbothioaat blijkens nmr spectroscopie.

20 Voorbeeld XXXV

S-chloormethyl 11g-hydroxy-16g-methyl-3-oxo-l7ot-propionyl-oxyandrost-4-een-17g-carbofchioaat.

Katalytische reductie van 0,517 g verbinding van voorbeeld VI in aanwezigheid van 497 mg tris(trifenylfosfine)-25 chloorrhodium(I) in 50 ml benzeen gedurende 22 uur leverde na chromatografie (plc) over silica in chloroform (vier gangen), eluering met ethylacetaat en tweemaal herkristallisatie uit 4 ethylacetaat 0,130 g in de titel genoemd Δ -3-keton op, smeltpunt 176-177°C, /"a7D +78° (c 0,80).

30 Voorbeeld XXXVI

S-chloormethyl 9a-fluor-11g-hydroxy-16g-methyl-3-oxo-l7a-propionyloxyandrost-4-een-17g-carbothioaat

Katalytische reductie van 0,646 g verbinding van voorbeeld I met 800 mg tris(trifenylfosfine)chloorrhodium(I) in 35 100 ml benzeen gedurende 21,5 uur leverde, na chromatografie over silica in chloroform-aceton (9:1) en twee herkristallisaties uit 81 00 70 7 - 52

aceton, 0,142 g in de titel genoemde chloormethylthiolester op als witte naalden, smeltpunt 217-255°C, / a_?D +54° (c 0,83). Voorbeeld XXXVII

S-f luormethyl 11 g-hydroxy-16g-methyI-3-oxo-l 7a-propionyloxy-5 androst-4-een-l7g-carbóthioaat

Katalytische reductie van 0,413 g verbinding van voorbeeld XXIV in aanwezigheid van 432 mg tris(trifenylfosfine)-chloorrhodium(I) in 60 ml benzeen bij 22°C gedurende 24 uur leverde, na multipele chromatografie over silica in chlofoform-aceton-10 mengsels en herkristallisatie uit aceton, 0,106 g in de titel genoemd Δ^-3-keton op, smeltpunt 174-176°C, / a_/^ +123° (c^ 0,55). Voorbeeld XXXVIII

S-chloorméthyl'9a-fluór-1Ig-hydroxy-16g-méthyl-3-óxó-l7a-propionyloxyandrosta-1,4-dieen-178-cafbóthióaat 15 Ca 0,9 mg S-chloorjnethyl 90,11 g-epoxy-160-methyl- 3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-l,4-dieen-17$-carbothioaat uit voorbeeld XVI werd behandeld met ca 1 ml fluorwaterstof-ureum-complex en in totaal 24 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd met natriumwaterstofcarbonaat behandeld en het pro-20 dukt tweemaal met ethylacetaat geëxtraheerd. De extracten werden tweemaal gewassen met water, gedroogd en'afgedampt. Het produkt bevatte blijkens tic over silica in drie verschillende oplosmiddel-systemen (aceton-petroleumether, kookpunt 40-60°C, 1:2, chloroform-aceton, 9:1, ethylacetaat-petroleumether, kookpunt 40-60°C, 25 1:2, twee gangen) het in de titel genoemde fluorhydrine door ver gelijking met een authentiek monster.

Voorbeeld XXXIX

S-chloormethyl 6a,9a-fluór-11g-hydróxy-36a-mèthyl-37Óxó-J7a-propionyloxyandrosta-1,4-dieen-178-carbóthioaat ^ 30 Een oplossing van 29 mg LXII in 2 ml methanol werd 3 uur op kamertemperatuur gehouden. Het mengsel werd drooggedampt tot 25 mg in de titel genoemde 110-alkohol, geïdentificeerd door vergelijking van zijn H nmr spectrum (in deuteriodimethylsulfoxy-de) en tic eigenschappen (silica, aceton-petroleumether, kook-35 punt 40-60°C, 1:3) met die van een authentiek monster.

81 00 70 7 - 53 -

De uitvinding heeft ook betrekking op farmaceutische preparaten ten gebruike bij de antiinflammatoire therapie, die tenminste één androstaanverhinding met de formule 1 bevatten, eventueel naast een of meer farmaceutische dragers of excipiënten. Dergelijke preparaten kunnen verkeren in vormen, geschikt voor plaatselijke of inwendige toediening.

De actieve androstaanverbindingen kunnen op conventionele wijze goed worden verwerkt tot voor plaatselijke toediening geschikte preparaten met behulp van een daartoe geschikte drager. Met plaatselijke toediening wordt hier ook bedoeld toediening door inblazing .of inhalering. Voorbeelden, van verschillende typen preparaten voor plaatselijke toediening zijn zalven, lotions, cremes, poeders, druppels (bijvoorbeeld oog- en oordruppels), sproeisels, (bijvoorbeeld voor neus, keel, longen of huid), suppositoria, retentieenamaas, kauw- of zuigtabletten of persstukjes (bijvoorbeeld voor de behandeling van afteuze zweren), capsules of patronen ten gebruike in een inhalator of inblazer en aerosolen (bijvoorbeeld voor neus, Jceel of longen).

Zalven en cremes kunnen bijvoorbeeld worden toebereid met een water- of oliebasis onder toevoeging van geschikte verdikkingsmiddelen en/of geleermiddelen en/of oplosmiddelen.

De dergelijke basis kan aldus bijvoorbeeld bestaan uit water en/of een olie als vloeibare paraffine of een plantaardige olie of arachisolie of ricinusolie of een oplosmiddel als een polyethy-leenglycol met een gemiddeld molecuulgewicht in het gebied van 200-600. Verdikkingsmiddelen, die men afhankelijk van de aard van de basis kan gébruiken, zijn bijvoorbeeld zachte paraffine, aluminiumstearaat, cetostearylalkohol, polyethyleenglycolen met een gemiddeld molecuulgewicht in het gebied van 4000-6000, wolyet en bijenwas en/of glycerolmonostearaat en/of nietionogene emulga-toren.

Sproeipreparaten kunnen bijvoorbeeld worden bereid als oplossingen of suspensies in water of als aerosolen onder gebruikmaking van een geschikt drijfmiddel, bijvoorbeeld dichloor-difluormethaan, trichloorfluormethaan, dichloortetrafluorethaan, kooldioxyde of een ander geschikt gas.

00 70 7 - 54 -

Capsules en patronen ten gebruike in een inhalator of inblazer van bijvoorbeeld gelatine, kunnen, als inhoud een poe-dermengsel·bevatten' van een verbinding van de uitvinding en een geschikte poederbasis als lactose of ze.tmeel. Elke capsule of 5 patroon bevat in het algemeen 20 jsg - 10 mg actieve androstaan-verbinding.

De hoeveelheid actieve androstaanverbinding in de preparaten voor plaatselijke toediening van de uitvinding hangt af van het bepaalde type preparaat, maar bedraagt in het algemeen 10 0,001 tot 5,0 gew.%. In het algemeen gebruikt men echter bij de meeste preparaten het voordeligste een hoeveelheid van 0,005 tot 0. 5 % en bij voorkeur van 0,01 tot 0,25 %. Bij poeders voor inhalering of inblazing ligt de gebruikte hoeveelheid in het gebied van 0,1-2 %.

15 Bovenstaande preparaten voor plaatselijke toe diening op de huid kunnen worden gebruikt voor de behandeling van inflammatoire dermatosen van mens en dier, bijvoorbeeld eczeem, dat normaliter responsief is op corticosteroïdetherapie, maar ook voor minder reponsieve aandoeningen als psoriasis bij de mens.

20 De preparaten voor toediening door inhalering of inblazing zijn bedoeld voor toediening of profylactische basis aan personen, die· lijden aan allergische en/of inflammatoire aandoeningen van neus, keel of longen, bijvoorbeeld asthma en rhinitis, met inbegrip van hooikoorts. Aerosolpreparaten zijn bij 25 voorkeur zodanig ingesteld dat elke bemeten dosis of "trek" van aerosol 20 ji% - 1000 ^ig, bij voorkeur 50 ^ig - 1.00 yug verbinding van de uitvinding bevat. De toediening kan enkele malen daags geschieden, bijvoorbeeld 2, 3, 4 of 8 maal, waarbij bijvoorbeeld telkens 1, 2 of 3 doses worden gegeven. De algehele dagelijkse aerosol-30 dosis bedraagt 100 ji% - 10 mg, bij voorkeur 200 yug - 1000 jx%,

De algehele dagelijkse dosis en de door capsules en patronen in een inhalator of inblazer afgegeven bemeten dosis bedraagt in het algemeen het dubbele van die bij aerosolpreparaten.

Preparaten voor plaatselijke toediening kunnen 35 een of meer malen daags worden toegediend aan het aangedane gebied, waarbij men over huidgebieden vaak met voordeel afsluitende ver- 81 00 70 7 - 55 - banden lean aanbrengen.

Voor inwendige toediening kan men de nieuwe verbindingen van de uitvinding bijvoorbeeld op conventionele wijze verwerken tot preparaten voor orale, parenterale of rectale toe-5 diening. Voor orale toediening kan men siropen, elixirs, poeders en korrels gebruiken, die men op conventionele wijze kan toebereiden. Doseereenheidsvormen verdienen echter als nader zal worden beschreven de voorkeur.

Voorkeursvormen van preparaten voor inwendige toe-10 diening zijn doseereenheidsvormen, dat wil zeggen tabletten en capsules. Dergelijke doseereenheidsvormen bevatten 0,1 tot 20 mg, bij voorkeur 2,5 tot lOmg actief steroïde.

De verbindingen van de uitvinding kunnen in het algemeen inwendig worden toegediend in gevallen, waarin systemi-15 sche adreno-corticaaltherapie is geïndiceerd.

In het algemeen bevatten preparaten voor inwendige toediening 0,05 tot 10 % actief bestanddeel, afhankelijk van het betrokken type preparaat. De dagelijkse dosis kan variëren van .0,1 tot 60 mg, bij voorbeeld 5-30 mg, afhankelijk van de te be-20 handelen aandoening en de gewenste duur van de behandeling. Voorbeeld A.

Zalf.

Actief bestanddeel 0,1 gew.%

Vloeibare paraffine B.P. 10 gew.% 25 Witte zachte paraffine ter verkrijging van 100 gew.dln

Men maalt het actieve bestanddeel met een weinig van de vloeibare paraffine in een kogelmolen totdat de deeltjesgrootte tot 95 nummer % is verlaagd tot minder dan 5 yu. Men ver-30 dunt de pasta en spoelt de molen met de resterende vloeibare paraffine uit, mengt dooreen en voegt de suspensie toe aan de gesmolten witte zachte paraffine van 50°C. Men roert tot een koude homogene zalf heeft verkregen.

Voorbeeld B 35 Creme.

81 00 70 7 - 56 - • Gew.% Actief bestanddeel 0,1 Cetostearylalkohol 10,0 Cetam acrogol 1000 2,5 Witte zachte paraffine 10,0 Vloeibare paraffine 10,0 Chloorkresol 0,1 Natrium zuurfosfaat 0,5 Gezuiverd water tot 100,0 10

Bereidingswij ze

Chloorkresol en natrium zuurfosfaat worden in water van 70-75°C opgelost. De wassen worden bij 65-70°C samengesmolten en onder roeren toegevoegd aan de waterfase die tot 15 65-70°C is afgekoeld. Het steroïde wordt gemicroniseerd (deeltjes grootte als gedefinieerd in BPC 1973, blzv 911 voor ultrafijn poeder) en gedispergeerd in een deel vloeibare paraffine. De steroïde suspensie en de· rest van de vloeibare paraffine worden onder roeren bij 60 tot 65°C aan de basis toegevoegd. Het prepa-20 raat wordt onder roeren tot kamertemperatuur afgekoeld.

Voorbeeld C

Aerosolpreparaat met bemeten dosis.

per dosis gew.%

Actief bestanddeel 0,05 mg 0,059 25 Fluortrichloormethaan 25,5 mg 30,0

Dichloordifluormethaan tot 85,0 mg tot 100,0

Het actieve bestanddeel wordt gemicroniseerd (deeltjesgrootte als gedefinieerd in BPC 1973, blz. 911 voor ultrafijn poeder) en in het fluortrichloormethaan gedispergeerd.

30 Deze suspensie wordt afgevuld in aluminium aerosolhouders, waarbij de open ruimte bovenin de houders ter verdrijving van lucht wordt doorgespuid met gasvormig dichloordifluormethaan en men een aero-soldoseerventiel laat krimpen op de plaats op de container. Men pompt door het doseerventiel vloeibaar dichloordif luormethaan onder 35 druk tot het gewenste gewicht bereikt is.

81 00 70 7 - 57 - - 57 - Voorbeeld D Inhaleercapsule (100 yug/dosis) per capsule

Actief bestanddeel

Lactose tot 0,1 mg 25,0 mg tot gew.% 0,4 100,0

Het actieve bestanddeel wordt gemicroniseerd (deeltjesgrootte als gedefinieerd in BPC 1973, blz. 911 voor ultrafijn poeder) en met lactose vermengd in de boven gegeven hoeveelheden. Het steroïdelactosemengsel wordt afgevuld in harde gelatinecapsules voor toediening met een inhaleerinrichting.

1 00 70 7

Claims

1. Verbindingen met de formule 1, waarin Rj een fluor-, chloor- of broommethylgroep of een 2'-fluorethylgroep voorstelt, R2 een groep CORg voorstelt, waarin Rg een Cj_^ alkyl- 5 groep is of OR2 en.R^ samen een 16a,17a-isopropylideendioxygroep vormen, R^ een waterstofatoom, een methylgroep (inot- of 8-configu-ratie) of een methyleengroep voorstelt, R^ een waterstof-, chloor- of fluoratoom voorstelt, R^ een waterstof- of fluor-atoom voorstelt en het symbool ......r een enkele of dubbele bin- 1Ó ding voorstelt.

2. Verbindingen volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat Rj een chloormethyl- of fluormethylgroep voorstelt. 3. 'Verbindingen volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat R4 fluor voorstelt.

4. Verbindingen volgens een der conclusies 1 tot 3, met het kenmerk, dat zij 1,4-diënen zijn.

5. Verbindingen volgens conclusie 2, met het kenmerk dat zij 1,4-diënen zijn, waarin R^ en Rg fluor voorstellen en R^ a- of g-methyl of methyleen voorstelt.

6. Verbindingen volgens conclusie 5, met het ken merk, dat Rg een a-methylgroep voorstelt.

7. Verbindingen volgens conclusie 1 en wel S-chloormethy1 9a-fluor-11β-hydroxy-16a-methy1- 3-oxo-l7a-prop ionyloxyandro s ta-1,4-dieen-l76-carbothioaat,

25 S-chloormethy1 9a-fluor-11g-hydroxy-16-methy1een- 3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-l,4-dieen-l7β-carbothioaat, S-fluormethyl 6a,9a-difluor-110-hydroxy-16a,17a-isopropylideendioxy-3-oxoandrosta-l,4-dieen-l76-carbo-thioaat en

30 S-fluormethyl 6a,9a-difluor-1Ιβ-hydroxy-l6a- methyl-3-oxo-l 7a-propionyloxyandrosta-l, 4-dieen-17 g-carbothioaat.

8. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat zij S-chloormethy1 6a,9a-difluor-11β-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-l7a-propionyloxyandrosta-l,4-dieen-l78-carbothioaat is.

9. Werkwijze voor het bereiden van een verbinding als bedoeld in conclusie 1, met het kenmerk, dat men 8f 00 70 7 5 - 59 - 10 15 20 25 30 35 a. een verbinding met de formule 1 als gedefinieerd in conclusie 1, die echter hetzij een vrije 170-cafbothiozuur-groep (of functioneel equivalente groep), hetzij een vrije 17a-hydroxygroep (waarbij R^ een waterstofatoom of een methyl- of methyleengroep is), bevat terwij1 eventuele andere aanwezige reac-tieve groepen eventueel in beschermde vorm verkeren, aan veres-tering onderwerpt, b. een verbinding met de formule 1 als gedefinieerd in conclusie I, die echter een I7f?-substituent bevat met de formule -COS(C^)^ (waarin Y een verdringbare substituent voorstelt en η 1 of 2 is) laat reageren met een verbinding, die dient ter verdringing van de groep Y door een halogeenatoom, waardoor een verbinding met de formule 1 als gedefinieerd in conclusie 1 wordt gevormd, c. een verbinding met de formule 1 als gedefinieerd in conclusie 1, die echter een 11-oxogroep draagt, onderwerpt aan reductie ter vorming van de vereiste 1Ιβ-hydroxyandrostaan, d. een verbinding met de formule 1 als gedefinieerd in conclusie 1 die echter een beschermde 1 lf5-hydroxy groep draagt, aan deprotectie onderwerpt, e. een verbinding met de formule 1 als gedefinieerd in conclusie 1, die echter een 9,11-dubbele binding bevat (maar geen substituent op de 11-plaats bevat) laat reageren met een of meer reagentia die dienen voor het invoeren van de vereiste 9a-halogeen-l1β-hydroxygroep, of f. een verbinding met de formule 1 als gedefinieerd in conclusie 1, waarin .·.. .·. een dubbele binding voorstelt, aan artiele reductie onderwerpt onder vorming van een overeenkomstige verbinding, waarin een enkele binding voorstelt, 10. Verbindingen met de algemene formule 2, waarin Ra een thiocarbamoyloxycarbonylgroep -COOCSNR^Rg voorstelt, waarin R^ en Rg bovengenoemde betekenis hebben of een groep met de formule -COSR^ voorstelt, waarin R^ een waterstofatoom voorstelt of een groep voorstelt als boven gedefinieerd is voor Rj of een groep voorstelt, die daarin kan worden omgezet en R^ een ver-esterde hydroxylgroep voorstelt, of R^ en R£ samen een isopropyli- 8100707 ο ί - 60 - deendioxygroep voorstellen, of wanneer R een groep COSR., voor- SL IA stelt, R^ eventueel een hydroxylgroep voorstelt, Rc een waterstofatoom, een methylgroep (in de ct- of β-configuratie) of een methyleengroep voorstelt, 5 R^ een hydroxyl of beschermde hydroxylgroep (in de a- of 3-configuratie) of een oxogroep voorstelt, R een waterstof-, broom-, chloor- of fluoratoom voorstelt, of R^ en Re samen een koolstof-koolstofbinding of een epoxy-groep in de β-configuratie voorstellen, JO R^ een waterstof- of fluoratoom voorstelt en het symbool ..... een énkele of dubbele binding voorstelt en zouten van deze verbindingen met een vrije carbothiozuurgroep, een en ander echter onder uitsluiting van boven gedefinieerde verbindingen met de formule J. J5 20

11. Verbindingen volgens conclusie 10, met het kenmerk, dat R^ -COSH voorstelt, R^ een hydroxylgroep voorstelt, Rc een waterstofatoom, een a- of 6-methylgroep of een methyleengroep voorstelt, Rg een waterstof-, chloor- of fluoratoom voorstelt en R^ een hydroxylgroep in de 3-configuratie of een oxogroep voorstelt.

12. Werkwijze voor het bereiden van verbindingen als bedoeld in conclusie 10, die een vrije -COSH groep op de 173-plaats dragen, 'mét hét’kenmerk, dat men 25 a. een verbinding als bedoeld in conclusie 10 met een thiocarbamoyloxycarbonylgroep op de 170-plaats onderwerpt aan aminolyse onder omlegging, 30 b. een verbinding met de formule 2als bedoeld in conclusie 30 met een 16a, 17ot-epoxy of J6a,17a-isopropylideendioxy-groep, maar met een J7S“carboxylgroep of een zout daarvan laat reageren met een 2-halogeenazaaromatische verbinding, gevolgd door zwavelwaterstof of c. een verbinding met de formule 2 als bedoeld in conclusie 1, waarin R^ een’ hydroxylgroep voorstelt, maar met 35 op de 17 -plaats een groep met de formule 4, waarin X, Y en.Z, die hetzelfde of verschillend kunnen zijn, elk CH of N voorstellen, laat reageren met zwavelwaterstof of een sulfide of hydrosulfide 81 00 70 7 - 61 - daarvan.

13. Farmaceutische preparaten ten gebruike bij de antiinflammatoire therapie,met het kenmerk, dat zij tenminste éên androstaanverbinding met de formule 1 als gedefinieerd in conclu-5 sie 1 bevatten, eventueel naast ëên of meer farmaceutische dragers of excipiënten. 8100707

— Ν Y

χ ζ ι Rf- W- R ? 3 81 0 0 7 0 7