SE452468B - Androstankarbotioater, forfarande for framstellning av dessa samt kompositioner - Google Patents

Description

(I) vari Rl betecknar en fluor-, klor- eller brom-metylgrupp eller en 2'-fluoretylgrupp, R2 betecknar en grupp COR6 vari R6 är en 2 och R3 tillsammans bildar en l6aVl7d- isopropylidendioxigrupp; R3 betecknar en väteatom, en metyl- grupp, som kan vara i antingen dr eller B-konfiguration) eller en metylengrupp; R4 betecknar en väte-, klor- eller fluoratom; R5 betecknar en väte- eller fluoratom och symbolen 17777 beteck- nar en enkel eller dubbel bindning.

C1_3 alkylgrupp eller OR De nya föreningarna med formeln (I) har god antiinflammatorisk - aktivitet, speciellt vid topisk applikation bedömd enligt McKenzie fläcktest på människa och mätt genom reduktionen av krotonoljeinduçerad ödem när föreningarna appliceras topiskt på huden av möss och råttor.

Vissa av föreningarna visar god topisk antiinflammatorisk akti- vitet vid krotonoljeörontest kopplat med minimal hypotalmus- pituitär-adrenal-suppressiv aktivitet efter topisk applikation på samma djurarter. Dessa resultat visar att sådana föreningar kan vara av värde vid lokal behandling av inflammation på män- niska och djur med minimal sannolikhet att medföra icke önskade systemiska sidoeffekter.

Föreningar med formeln (I) som föredrages för deras goda anti- inflammatoriska aktivitet innefattar följande kategorier näm- ligen (a) dessa vari Rl är klor- eller fluormetyl, (b) dessa vari R2 är acetyl eller propionyl, företrädesvis propionyl, (c) asssa vari 1:4 är fluor, (a) dssss vari 1:5 är fisar, (s) 1,441- ener, och (f) 1,4-diener vari R4 är fluor och R3 är väte, mr el- ler B-metyl eller metylen. 452 468 Föreningar med formeln (I) har god antiinflammatorisk aktivitet kopplad med minimal hypotalamus-pituitär-adrenal-suppressiv ak- tivitet vid topisk applikation, innefattande 1,4-diener vari Rl är klor- eller fluor-metyl, R4 och R5 är fluor och speciellt de vari R3 är d-metyl.

Speciellt föredragna föreningar enligt uppfinningen med hänsyn till deras utmärkta topiska antiinflammatoriska aktivitet och gynnsamma förhållande topisk antiinflammatorisk aktivitet till oönskad systemisk aktivitet innefattar: S-klormetyl 9a-fluor-llß-hydroxi-löcrmetyl-3-oxo-17urpropionyl- oxiandrosta-l,4-dien~l7%-karbotioat; S-klormetyl 9offluor-llß-hydroxi-16-metylen-3-oxo-l7crpropionyl- oxiandrosta-l,4-dien-173-karbotioat; S-fluormetyl 6a, Qafdifluor-115-hydroxi-16c, l7arisopropyliden- dioxi-3-oxoandrosta-1,4-dien-178-karbotioat; S-fluormetyl 60, 9d-difluor-115-hydroxi-löørmetyl-3-oxo-l7a-pro- pionyloxiandrosta-l,4-dien-l7B-karbotioat; S-klormetyl 6a, 9a-difluor-1lß-hydroxi-l6d-metyl-3-oxo-17o-pro- pionyloxiandrosta-l,4-dien-176-karbotioat.Den sistnämnda före-_ ningen föredrages speciellt med hänsyn till dess särskilt.gynn- samma förhållande och ytterligare minimala huàatr0fi_ Föreningarna med formeln (I) kan framställas enligt en mångfald olika förfaranden.

Ett sådana förfarande innefattar förestring av en androstanförf ening motsvarande formeln (I) men antingen innehållande en friÉ l7ß-karbotiosyraqrupp (eller en funktionell ekvivalent grupp) eller en fri l7arhydroxigrupp (R3 är en väteatom eller en metyl- eller metylengrupp varvid eventuellt andra reaktiva närvarande_ grupper i molekylen lämpligen skyddas enligt önskemål.

Exempelvis kan ett salt av utgångs~l7ß-karbotiosyran såsom ett alkalimetall, t.ex. litiumç natrium-eller kalium-salt eller ett alkylammonium-, t.ex. trietylammonium- eller tetrabutylammonium- -«salt får reagera med ett lämpligt alkyleringsmedel, företrädes- 452 468 vis i ett polärt lösningsmedel såsom en keton, t.ex. aceton el- ler en amid såsom dimetylformamid, dimetylacetamid eller hexa- metylfosforamid, lämpligen vid en temperatur av 15 till lOO°C.

Alkyleringsmedlet kan innefatta en lämplig dihalogenförening, t.ex. en innehållande en ytterligare halogenatom (företrädesvis en brom- eller jodatom) förutom halogenatomen av den önskade Rl- gruppen. Detta förfarande är speciellt användbart för framställ- ning av föreningar vari Rl är en klormetylgrupp och alkylerings- medlet företrädesvis är brom-klormetan.

Alternativt kan utgångs-l6-väte, metyl- eller metylen-l7d-hy- droxi-173-karbotioater motsvarande föreningarna med formeln I utsättas för förestring av l7B-hydroxylgruppen. Detta kan åstad- kommas genom konventionell teknik, t.ex. genom reaktion mellan utgângs-l7arhydroxiföreningen och en blandad anhydrid av den er- forderliga karboxylsyran, vilken exempelvis kan alstras in situ genom reaktion mellan karboxylsyran och en lämpliga anhy- drid såsom trifluorättiksyraanhydrid, företrädesvis i närvaro av en syrakatalysator, t.ex. p-toluensulfonsyra eller sulfosali- cylsyra. Alternativt kan den blandade anhydriden alstras in situ genom reaktion mellan en symmetrisk anhydrid av den erforderliga syran och en lämplig ytterligare syra, t.ex. trifluorättiksyra.

Reaktionen sker företrädesvis i ett organiskt lösningsmedel så- som bensen, metylenklorid eller ett överskott av den använda karboxylsyran varvid reaktionen lämpligen sker vid en tempera- tur av 20 - lOO°C.

Alternativt kan l7arhydroxigruppen förestras genom reaktion av utgångs-l7a-hydroxiföreningen med lämplig syraanhydrid eller syraklorid, om så önskas, i närvaro av ett icke hydroxyliskt lösningsmedel, t.ex. kloroform, metylenklorid eller bensen, och företrädesvis i närvaro av en stark syrakatalysator, t.ex. perklorsyra, p-toluensulfonsyra eller ett starkt surt katjon- bytarharts, t.ex. Amberlite IR 120, varivid reaktionen lämpli- gen sker vid en temperatur av 25 - lOO°C.

Föreningarna med formeln (I) kan även framställas genom reak- tion mellan motsvarande androstanförening innehållande en l7ß- .u »fe- 452 468 substituent med formeln -C0S(CH2)nY (vari Y betecknar en ersätt- ningsbar substituent och n är 1 eller 2) och en förening som tjänar till att ersätta gruppen Y med en halogenatom.

Föreningarna med formeln (I) kan således utsättas för en halo- genutbytesreaktion som tjänar till att ersätta gruppen Y när denna är halogen med en annan halogensubstituent. Således kan _ brommetyl, fluormetyl och fluoretyl 173-karbotioatföreningarna 'framställas från motsvarande jodmetyl eller brommetyll75~karbo- tioatföreningar med användning av ett bromidsalt såsom litium- bromid ifråga om brommetyl 17%-karbotioatföreningarna eller en lämplig fluorid, t.ex. silvermonofluorid eller silverdifluorid ifråga om fluormetyl eller fluoretyl 17B-karbotioatföreningarna.

Utgångsjodmetyl-17B-karbotioatföreningarna kan framställas av motsvarande klormetyl l7ß-karbotioatföreningar med användning av exempelvis, en alkalimetall, alkalisk jordartsmetall eller kvaternär ammoniumjodid, t.ex. natriumjodid.

Reaktionen sker företrädesvis i ett lösningsmedel innefattande exempelvis aceton, acetonitril, metyletylketon, dimetylformamid, dimetylacetamid eller etanol.

Föregående reaktioner kan även genomföras på utgångsmaterial med en mångfald substituenter eller grupper som efteråt över-' föres i sådana substituenter eller grupper som finns närvarande i föreningarna enligt uppfinningen såsom definierats ovan. llß-hydroxiföreningarna med formeln (I) kan sålunda framställas genom reduktion av en motsvarande ll-oxoförening, t.ex. med an- vändning av en alkalimetall eller alkalisk jordartsmetallbor- hydrid, t.ex. natrium- eller kalciumborhydrid, lämpligen i ett alkoholhaltigt eller vatten-alkoholhaltigt lösningsmedel såsom metanol eller etanol.

En sådan ll-ketoförening kan framställas genom oxidation av mot- svarande lld-hydroxisteroid, exempelvis med användning av ett kromsyrareagens såsom Jones' reagens. 452 468 En llß-hydroxiförening med formeln (I) kan även erhållas ge- nom deprotektering av en motsvarande.förening med en skyddad hydroxylgrupp i 115-position, exempelvis en tri-Cl_6-alkylsilyl- oxigrupp såsom trimetylsilyloxigruppen eller en perfluor- eller kloralkanoyloxigrupp såsom trifluoracetoxigruppen. Den skyddan- de gruppen kan avlägsnas genom hydrolys, trialkylsilylgruppen avlägsnas lätt genom milt sur eller basisk hydrolys eller spe- ciellt lämpligt med användning av fluorid, t.ex. vätefluorid .eller en ammoniumfluorid. Den perfluor- eller kloralkanoylskyd- dande gruppen kan även avlägsnas genom milt sur eller basisk hydrolys eller alkoholys, företrädesvis under sura betingelser när R4 är en kloratom. En skyddad hydroxylgrupp kan införas, _exempelvis genom reaktion mellan enllß-hydroxisteroid med ett lämpligt reagens såsom en trialkylsilylhalogafid eller en per- fluoro- eller klor-alkansyraanhydrid.

Föreningarna med formeln (I) kan även framställas genom reaktion mellan en motsvarande förening med 9,ll-dubbelbindning (och ingen substituent i ll-position) och reagens som tjänar till att införa erforderlig 9o-halogen-llß-hydroxigrupp. Detta kan innefatta initialbildning av en bromhydrin genom reaktion med en N-bromamid eller -imid såsom N-bromsuccinimid, följd av bild- ning av motsvarande 96,113-epoxid genom behandling med en bas och reaktion av epoxiden med vätefluorid eller väteklorid för att införa den erforderliga fluorhydrin- eller klorhydringrup- pen. Alternativt kan 9,ll-olefinföreningen få reagera med en N- kloramid eller -imid för att införa den erforderliga 9a-klor- llß-hydroxigruppen direkt. ¿§ 4-föreningarna enligt uppfinningen kan lämpligan framställas genom partiell reduktion av motsvarandezß l'4-förening, exem- pelvis genom hydrering med användning av palladiumkatalysator, lämpligen i ett lösningsmedel, t.ex. etylacetat eller genom homogen hydrering med användning av exempelvis tris(trifenyl- fosfin) rodiumklorid, lämpligen i ett lösningsmedel såsom ben- sen, eller genom utbyteshydrogenering med användning av exempel- vis cyklohexen i närvaro av en palladiumkatalysator i ett lös- ningsmedel, t.ex. etanol, företrädesvis under återflöde. Denna reduktion kan genomföras på en halogenalkylester när denna är 452 468 tillräckligt stabil i en sådan reaktion eller kan åstadkommas på ett tidigare stadium.

De ovannämnda föreningarna innehållande en fri -COSH-grupp i 179-position kan exempelvis framställas genom aminolys med om- lagring av en lämplig 17B-tiokarbamoyloxikarbonylandrostan. 17B-tiokarbamoyloxikarbonylandrostanen är en blandad anhydrid _av motsvarande 176-karboxylsyra och en tiokarbamidsyra och framställes lämpligen genom reduktion av ett salt av l75karboxyl- syra la -estern eller l6c,l7u,acetoniden med en tiokarbamoyl- halogenid. Tiokarbamoylgruppen är N,N-disubstituerad och kan sålunda ha formeln -COOCSNRARB, vari RA och RB, som kan vara lika eller olika utgör alkylgrupper, t.ex. C -alkylgrupper eller RA och RB tillsammans med kväveatomen åill vilka de är bundna bildar en 5-8 ledad ring som eventuellt kan innehålla en ytterligare heteroatom utvald bland syre, kväve eller sva- vel och/eller som eventuellt kan vara substituerad med en eller två Cl_3 alkyl t.ex. metylgrupper. Företrädesvis är RA och RB Cl_4 alkylsubstituenter varvid N,N-dimetyltiokarbamoylgruppen föredrages. Tiokarbamoylhalogeniden är företrädesvis kloriden.

Reaktionen kan påskyndas genom tillsats av ett jodsalt, t.ex. natriumjodid.

Initialandrostan-173-karboxylatsaltet kan exempelvis vara en al- kalimetall, t.ex. natrium eller kalium, en alkalisk jordarts- metall, t.ex. kalciumsalt eller ett salt av en tertiär amin, 't.ex. trietylamin.

Aminolys med omlagring kan genomföras exempelvis genom upphett- ning av den blandade anhydriden till förhöjd temperatur, t.ex. i närvaro av ammoniak, en primär amin eller företrädesvis en sekundär amin såsom dietylamin eller pyrrolidin. I utgângs l7ß- karboxylsyrorna är l6- och l7a-positionerna lämpligen substitu- erade med -R3 och -OR2-grupper önskade för den slutliga produk- ten med formeln (I).

Ibfhydroxiandrostanföreningarna i 16-metylenserierna som inne- håller den önskade 175-karbotiosyragruppen, såsom beskrivits 45248 \'_J\ ovan kan framställas från motsvarande l6ßmetyl-l6a,l7e-epoxi l7ßtiokarboxylsyra genom att åstadkomma en omlagring med an- vändning av en stark syra, t.ex. en stark karboxylsyra såsom trifluorättiksyra. Dessa l6w,l%repoxider kan framställas från motsvarande 176-karboxylsyror genom behandling med ett onium- salt av en 2-halogen-azaaromatisk förening, följd av behandling av den erhållna produkten med vätesulfid eller ett salt därav för att ge den fria l7ß-karbotiosyran som kan alkyleras såsom beskrivits ovan, företrädesvis in situ för att ge den önskade 173-karbotioatgruppen. l6a, l7q-isopropylidendioxiföreningarna med formeln (I) kan likaså framställas genom behandling av en motsvarande l7ßkar- boxylsyra med ett oniumsalt av en 2-halogen-azaaromatisk före- ning följd av behandling av den erhållna produkten med vätesul- fid för att ge den fria l7ß-karbotiosyran vilken därefter kan förestras såsom beskrivits ovan.

Oniumsalterna av 2-halogen-aza-aromatiska föreningar är kapabla att åstadkomma karboxylaktivering. Sådana reagens innefattar 2-halo-N-alkyl- eller 2-halo-N-fenylpyridinium eller pyrimidini- umsalter som bär l till 2 ytterligare substituenter utvalda bland fenyl och lägre alkyl (t.ex. Cl_4) alkylgrupper, såsom metyl. 2-halogenatomerna kan vara fluor, klor, brom- eller jod- atomer. Salterna är företrädesvis sulfonater, t.ex. tosylater; halogenider, t.ex. jodider; fluorborater eller perfluoralkyl- sulfonater, varvid ett lämpligt salt .är 2-fluor-N-metylpyridi- niumtosylat eller 2-klor-N-metylbensotiazoliumtrifluormetansul- fonat. 16d¶l7o-epoxi-168-metyl-l7ßkarboxylsyraföreningarna som använ- des som utgângsmaterial i det ovan angivna förfarandet kan fram- ställas på konventionellt sätt, t.ex. såsom beskrivits i det britiska patentet nr. l.5l7.278.

Utgångsmaterialen som användes i det häri beskrivna förfarandet för frauställning av föreningarna med formeln XI) är nya och innefat- 452 468 9 ...- tar föreningar med den allmänna formeln (II) (II) vari Ra betecknar en tiokarbamoyloxikarbonylgrupp-COOCSNRARB vari RA och RB har ovan angiven betydelse eller en grupp med formeln -COSRlA, vari-RIA betecknar en väteatom eller en grupp såsom definierats ovan för Rl eller en därtill överförbar grupp och RB betecknar en förestrad hydroxylgrupp eller Rb och Rc tillsammans betecknar en isopropylidendioxigrupp; eller när Ra betecknar en grupp COSRIA, är Rb eventuellt en hydroxylgrupp; Rc betecknar en väteatom, en metylgrupp (som antingen kan vara i o- eller B-konfiguration) eller en metylengrupp; Rd betecknar en hydroxi eller skyddad hydroxigrupp (antingen'i Q- eller B-konfiguration) eller en oxogrupp; Re betecknar en väte-, brom-, klor- eller fluoratom; eller Rd och Re tillsammans en kol-kol-bindning eller en epoxigrupp i B-konfiguration; Rf betecknar en väteatom eller en fluoratom; och symbolen betecknar en enkel eller dubbelbindning och salterna av dessa föreningar som har en fri karbotiosyragrupp; med undantag av föreningarna med formeln (I) som definierats ovan.

När Rd betecknar en skyddad hydroxylgrupp, kan denna exempelvis vara en trialkylsilyloxigrupp eller en perfluor- eller perklor- alkanoyloxigrupp såsom tidigare definierats. 17d-hydroxi-l7B-karbotiosyrorna med formeln (II) och salterna 452 468 10 _ därav kan överföras i 17orhydroxi-176-karbotioater med formeln 1 såsom definierats i for- (II) vari Ra betecknar gruppen COSR meln (I) eller i 175-karbotiosyra l7ofestern med formeln (II) enligt de ovan för framställning av föreningarna med formeln (I) beskrivna förfarandena. Förestringen av 170-hydroxigruppen âstadkommes företrädesvis med den lämpliga karboxylsyrakloriden i ett lösningsmedel såsom ett halogenerat kolväte, t.ex. diklor- metan och företrädesvis i närvaro av en bas såsom trietylamin, företrädesvis vid låg temperatur, t.ex. OOC. l7d-hydroxi lïßkarbotiosyrorna med formeln (II) och salterna därav är således speciellt användbara mellanprodukter för fram- ställning av androstan 176-karbotioaterna med formeln (I); de vari Rc betecknar en väteatom, en a- eller ß-metylgrupp eller en metylengrupp, Re betecknar en väte, klor eller fluoratom, R betecknar en hydroxigrupp i ß-konfiguration eller en oxogrupp föredrages. Ytterligare föredragna föreningar och salter därav innefattar sådana föreningar vari Rc betecknar en metylgrupp i cr eller ßkonfiguration eller en metylengrupp; Re betecknar en fluoratom, Rd betecknar en hydroxigrupp i B-konfiguration eller en oxogrupp och symbolen fvfff i l;2 position betecknar en kol- kol-dubbelbindning.

Speciellt föredragna föreningar med formeln II innefattar sålun- da exempelvis följande: I 9a-fluor-llß,l7d-dihydroxi-lGB-metyl-3-oxo-androsta-1,4-dien- 175-karbotiosyra; 9d-fluor-llß, l7ar dihydroxi-l6n-metyl-3-oxo- androsta-l,4-dien-l7ß-karbotiosyra; Qarfluor-llß, l7ordihydroxi- 16-metylen-3~oxoandrosta-l,4-diene-l76-karbotiosyra; Ga, 9a-di- fluor-llß, 17u-dihydroxi-lGa-metyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-l7ß- karbotiosyra och motsvarande ll~ketoner och salter därav.

En fördel med de ovan angivna mellanprodukterna är att de till- låter direkt halogenalkylering för att ge halogenalkyl l75-kar- botioater när motsvarande tioler RISH inte finns tillgängliga.

Salterna av dessa 17a~hydroxi-17B-karbotiosyror kan exempelvis vara alkalimetall, t.ex. litium, natrium eller kaliumsalter; 452 468 ll . .r alkaliska jordartsmetaller, t.ex. kalcium eller magnesiumsalter; tertiära aminsalter, t.ex. pyridin eller trietylammoniumsalter; eller kvaternära ammoniumsalter, t.ex. tetrabutylammoniumsalter. l7o-hydroxi 176-karbotiosyrorna kan exempelvis framställas genom reaktion av ett reaktivt derivat av en motsvarande l7u-hydroxi- l7B-karboxylsyra med svavelväte eller ett sulfid- eller svavel- vätesalt därav. I allmänhet kan katjonen av sulfid- eller svavelvätesaltetexempelvis vara ett alkalimetallsalt såsom natri- um- eller kaliumvätesulfid. De ovannämnda reaktiva derivaten mot- svarar föreningarna med formeln (II) vari Rb är en hydroxyl-P grupp och gruppen -COR7 finns närvarande i 17%-position vari R7 betecknar en grupp med formeln 1/;,¿Y X \p_¿ vari X, Y och Z, som kan vara lika eller olika, vardera beteck- -N nar CH eller N, varvid en eller två av symbolerna X, Y och Z är N och den heterocykliska ringen eventuellt substituerad vid åt- minstone en kolatom med en lägre alkylgrupp (t.ex. med 1 - 4 kolatomer, såsom en metylgrupp) och/eller när den heterocyk- liska ringen innehåller två närliggande kolatomer kan nämnda ring eventuellt bära en bensenring kondenserad till nämnda närliggande kolatomer.

De reaktiva derivaten med formeln (III) framställes företrädes- vis genom reaktion mellan motsvarande l7o-hydroxi-17%-karboxyl- syror med formeln (II) med en symmetrisk eller asymmetrisk för- ening med formeln f R7 - w - 117 (iv) vari W betecknar gruppen CO, CS, SO eller S02 och grupperna R7, som kan vara lika eller olika har ovan angiven betydelse.

Föreningar med formeln (III) är lämpligen symmetriska. I all- mänhet kommer föreningen med formeln (III) vari W betecknar CO, CS eller SO att användas. Speciellt användbara föreningar inne- fattar sålunda exempelvis N,N'-karbonyldi(l,2,4-triazol), N,N'- 452 468 12 __: ' karbonyldibensotriazol, N,N'-karbonyldibensimidazol, N,N'-kar- bonyldi(3,5-dimetylpyrazol), N,N'-tionyldiimidazol och speciellt N,N'-karbonyldiimidazol och N,N'-tiokarbonyldiimidazol.

Framställningen av en 17a-hydroxi-17%-karbotiosyra med formeln (II) såsom definierats ovan åstadkommas lämpligen genom reak- tion mellan en 17a-hydroxi-175-karboxylsyra och en förening med formeln (III) följd av reaktion av mellanprodukten med l7%-C0R7- gruppen med svavelväte eller ett salt därav, företrädesvis in situ utan isolering av mellanprodukten. l7a-acyloxi-176-karbotiosyran med formeln II kan erhållas på samma sätt direkt från motsvarande l7oracyloxi-17B-karboxylsy- ra genom reaktion med en förening med formeln (III). lWyacyloxi- l7ßkarboxylsyrorna kan framställas genom förestring av motsva- rande l7o-hydroxi-l7B-karboxylsyror enligt de metoder som be- skrivas i BP 1,384,“372. f Reaktionen med föreningen med formeln (III) åstadkommes lämp- ligen i närvaro av ett inert vattenfritt lösningsmedel, t.ex. ett substituerat amidlösningsmedel såsom N,N-dimetylformamid eller N,N-dimetylacetamid, företrädesvis i frånvaro av vatten, lämpligen vid eller under rumstemperatur, t.ex. vid en tempera- tur av från -30°C till f30°C. Reaktionen åstadkommes lämpligen under ungefär neutrala betingelser, företrädesvis i inert at- mosfär, t.ex. under kväve. Samma lösningsmedel och betingelser kan även användas för den efterföljande reaktionen med HZS el- ler ett salt därav. Den heterocykliska föreningen, t.ex. imida- zol eller 1,2,4-triazol, som bildas som biprodukt kan exempel- vis lätt avlägsnas genom extraktion med vatten.

De ovannämnda reaktionerna kan även genomföras på föreningar med en mångfald substituenter eller grupper som efteråt över- föres såsom tidigare beskrivits till föreningar med formeln (I).

Androstan 17ß-karboxylsyrautgångsmaterialen som användes i de ovanangivna förfarandena kan framställas på konventionellt sätt, t.ex. genom oxidation av en lämplig 2l-hydroxi-20-ketopregnan, 452 468 13 . ..~ exempelvis med perjodsyra i ett lösningsmedel, företrädesvis vid rumstemperatur. Alternativt kan natriumbismutat användas för att åstadkomma önskad oxidativ avlägsning av 21-kolatomen i 17a-acyloxipregnanföreningen. Det bör inses att om utgångs- pregnanföreningen innehåller några substituenter som är käns- liga för den ovan önskade oxidationen skall sådana grupper va- ra lämpligt skyddade.

Följande exempel åskådliggör uppfinningen.

Smältpunkterna bestämdes i OC på ett Koflerblock och är okorri- gerade. Optisk rotation bestämdes vid rumstemperatur på lös- ningar i dioxan.

T.l.c. (Tunnskiktskromatografi), p.l.c. (preparativskiktkroma- tografi) och h.p.l.c. (högutförandevätskekromatografi) genom- fördes över silika.

Lösningarna torkades över magnesiumsulfat om inte annat angives.

Preparatexempel I 9afluor-113-hydroxi-16%-metyl-3-oxo-170-propionyloxiandrosta- l,4-dien-173-karbotiosyra (I) En lösning av 9a-fluor-lh&hydroxi-165-metyl-3-oxo-l7a-propioi nyloxiandrosta-1,4-dien:l7&karboxylsyra (5,00 g ) solvaterad med etylacetat (l/2 mol) och trietylamin (5,3 ml) i diklorme- tan (75 ml) omrördes under kvävgas och behandlades med dimetyl- tiokarbamoylklorid (5,07l g). Efter 24 timmar tillsattes mera reagens (5.32O 9). Efter 47 timmar späddes blandningen med etyl- acetat och tvättades med Q-saltsyra, 5 procentig natriumbikar- bonatlösning och vatten, torkades och indunstades och gav en viskös gul olja (9,043 g). Denna upplöstes i dietylamin (50 ml) omrördes därefter och upphettades till återlopp under kvävgas i 5,75 timmar. Den erhållna bruna lösningen sattes till en bland- ning av koncentrerad saltsyra (50 ml), vatten (250 ml) och etyl- acetat (50 ml). Produkterna extraherades ytterligare med etyl- acetat, varpå de sura produkterna âterextraherades i 5 procen- tig natriumkarbonatlösning. Vattenfasen surgjordes med 6N-salt- _[a]D +11o° (g 1.05). 452 #68 I i 14 . ..- syra (50 ml) och extraherades med etylacetat. Extrakten tvätta- des med N-saltsyra och vatten, och torkades och indunstades till en mattgul fast substans (3.44O g). Denna omkristallisera- des ur aceton och gav lfiust mattgula kristaller (l.980 g) av titelföreningen l7B-karbotiosyra, smältpunkt 172 - 1730..

Det analytiska provet erhölls efter omkristallisation två gån- ger ur aceton som vita kristaller, smältpunkt 177 - 1790, Pregaratexemgel II S-klormetyl 9a-fluor-l6B-metyl-3,ll-dioxo-17crDronionyl-oxian- drosta-l,4-dien-lïškarbotioat (II) 8§-Jones reagens (1,5 ml) sattes droppvis under lO minuter till É en omrörd lösning av föreningen enligt exempel 1 (beskriven nedan) (998 mg) i aceton (2 ml) och dimetylformamíd (2 ml). Ef- ter 30 minuter späddes reaktionsblandningen sakta med vatten (100 ml) under omröring och den erhållna suspensionen kyldes i ~ en timme.

Fällningen samlades genom filtrering, tvättades med vatten och torkades och gav en krämfärgad fast substans (877 mg). P.l.c. i kloroform-aceton (lO:l) gav ett vitt skum (755 mg) som kristal- liserades två gånger ur aceton och gav vita nålar av titel llake- tonen (523 mg) smältpunkt 2o4 - 2os°, [a1D +94° (g 1.o4).

Preparatexemgel III 175 N,N-dimetyltiokarbamoylkarbonyl-9m-fluor-116-hydroxi-l6n- metyl-17a-propionyloxiandrosta-l,4-dien-3-on (III).

En lösning av 9m-fluor-llß-hydroxi-l6u-metyl-3-oxo-l7arpropio- nyloxiandrosta-l,4-diene-l7ß~karboxylsyra (O,434 g) i diklorme- tan (8 ml) behandlades successivt med trietylamin (0,l4 ml), dimetyltiokarbamoylklorid (O,248 g) och natriumjodid (0,l49 9) och blandningen omrördes under kvävgas vid 200 i 6 timmar. Etyl- acetat (30 ml) tillsattes och den totala volymen reducerades till hälften in vakuum. Ytterligare etylacetat (50 ml) tillsat- tes och lösningen tvättades med vatten, 2N-saltsyra, vatten, 3 procentigt natriumvätekarbonat, vatten och mättad natriumklorid- lösning och torkades därefter. Lösningen koncentrerades i vakuum 452 468 l5 .f när produkten kristalliserats (0,329 g). Denna omkristallisera- des ur aceton ( 2 x) och gav titelanhydriden som vita nålar, smautpunkt 191 - 193°, [QJD +a2° (g o,57).

Preparatexemgel IV 9d-fluor-11B-hydroxi-l6Q-mety1-3-oxo-17gfpropionyloxiandrosta- l,4-dien-173-karbotiosyra (IV). -__En omrörd suspension av (III) (2.467 g) i dietylamin (25 ml) upphettades vid återflöde under kvävgas. Efter 3,5 timmar häll- des reaktionsblandningen i isad 3N saltsyra (300 ml) och bland- ningen extraherades med etylacetat. De kombinerade extrakten tvättades med vatten och extraherades med 5 procentig natrium- karbonatlösning. De kombinerade vattenextrakten tvättades med etylacetat, täcktes därefter med etylacetat och surgjordes med saltsyra till pH l. Vattenfasen extraherades med ytterligare etylacetat och de kombinerade extrakten tvättades med vatten, mättad natriumkloridlösning, torkades och lösningsmedlet av- _lägsnades i vakuum. Återstoden omkristalliserades två gånger ur aceton och gav titelkarbotiosyran som vita nålar (l.309 g) smält- punkt 141 - 143°, [øJD +3o° (5 0,51).

Preparatexempel V llß-hydroxi-3-oxo-17arpropionyloxiandrosta-1,4-dien-l7ß-karboxyl- syra (V).

En lösning av llß, 170-dihydroxi-3-oxoandrosta-l,4-dien-l7ß-kar- boxylsyra (l3,5 g), och trietylamin (18 ml) i diklormetan (S00 ml) kyldes till 4°C och behandlades portionsvis under 15 mi- nuter med propionylklorid (l4,2 ml). omrörning fortsatte vid 4°C under totalt en timme och blandningen tvättades successivt med 3 procentiq natriumvätekarbonat, vatten, 2§-saltsyra, vatten och mättad saltlake, torkades därefter och indunstades under re- ducerat tryck. Återstoden upplöstes i aceton (300 ml) och dietyl- amin (l4,3 ml) tillsattes under omrörning. Efter l timme vid 20oC avlägsnades lösningsmedlet under reducerat tryck och återstoden» upplöstes i vatten (150 ml). Efter surgöring till pH l med 2§~ saltsyra extraherades produkten med etylacetat. De kombinerade extrakten tvättades med vatten och mättad saltlake, torkades och koncentrerades därefter till liten volym. Den fasta produkten 452 4682 16 . .f I samlades genom filtrering, tvättades med etylacetat och torka- des i vakuum vid 500 och gav titel l7ørpropionatkarboxylsyran som kristaller (l3.309 9), [a]D +2° (E l.l0.). En portion (389 mg) omkristalliserades två gånger ur metanol och gav ett analytiskt prov (256 mg) smältpunkt 244 - 2450 (sönderdelning), taln +3° (5 0,83). ' Preparatexempel VI 6a, Qordifluor-llß-hydroxi-l6o-metyl-3-oxo-l7arpropionyl-oxi- androsta-1,4-dien-175-karboxylsyra (VI).

En lösning av 6d,&xdifluor-118, l7flrdihydroxo-lGormetyl-3-oxo- androsta-l,4-dien-176-karboxylsyra (2.ll3 g) och trietylamin (2,5 ml) i diklormetan (60 ml) omrördes och behandlades vid cirka O°C med propionylklorid (l,85 ml). Efter en timme späddes blandningen med mera lösningsmedel (50 ml) och tvättades succes- sivt med 3 procentigt natriumvätekarbonat, vatten, 2§-saltsyra, vatten, mättad saltlake, torkades därefter och indunstades till en mattgul fast substans. Denna upplöstes i aceton (50 ml) och ; dietylamin (2,5 ml) tillsattes. Efter l timme vid 22°C avlägsna- des lösningsmedlet i vakuum och det kvarvarande klistret upp- löstes i vatten (30 ml). Surgöring till pH l med 2§-saltsyra utfällde en fast substans, som samlades, tvättades med vatten, och torkades och gav titelkarboxylsyra-l7u-propionatet (2.23O g), smäitpunkt 220 - 22s°, Iain +4° (3 o.7o). ' Preparatexempel VII 173-N,N-dimetyltiokarbamoyloxikarbonyl-Qoffluor-118-hydroxi-löd, 17d-isopropylidendioxiandrosta-l,4-dien-3-on (VII).

En lösning av Qarfluor-llß-hydroxi-16a, l7a-isopropylidendioxi- 3-oxoandrosta-l,4-dien-176-karboxylsyra (l.OOO g) i diklormetan (15 ml) och trietylamin (O,33 ml) under kvävgas behandlades med N,N-dimetyltiokarbamoylklorid (588 mg) och blandningen omrördes vid rumstemperatur. Efter 68 timmar späddes reaktionsblandningen med etylacetat (50 ml) och tvättades med N-saltsyra (2.l0 ml), 5 procentig natriumvätekarbonatlösning och vatten, torkades och indunstades till en ljusgul kristallin fast substans (l.l23 g).

P.1.c. av en portion (200 mg) i kloroformaceton (9:l) gav en smutsvit fast substans (161 mg) som kristalliserades ur etylace- - ---.-r-v-n.-v\ 452 468 17 .ß ' tat som vita nålar av den blandade titelanhydriden (131 mg), smaitpunkt 279 - 2s1°, (all) +174° (g o,s1, aimetyisulfoxid) .

Pregaratexemgel VIII 175-N,N-dimetyltiokarbamoyloxikarbonyl-6a, 9d-difluor-ll5-hy- droxi-16d, l7d-isopropylidendioxiandrosta-1,4-dien-3-on (VIII).

En lösning av 6a, 9a-difluor-llB-hydroxi-l6a, l7urisopropyliden- dioxi-3-oxoandrosta-l,4-dien-178-karboxylsyra (4.354 g) i di- klormetan (150 ml) innehållande trietylamin (1,4 ml) behandla- des med N,N-dimetyltiokarbamoylklorid (2.5l9 g) och reaktions- blandningen omrördes under kvävgasatmosfär vid 220 i 80 minuter.

Etylacetat (500 ml) tillsattes och den erhållna lösningen tvätta- des successivt med 2N-saltsyra, vatten, natriumvätekarbonatlös- ning, vatten och mättad natriumkloridlösning och torkades och lösningen koncentrerades. vid kylning skedde kristallisation och den fasta substansen filtrerades och torkades i vakuum och gav titelanhydriden (3.562 g) som ljusgula prismor, smältpunkt _ 283 - 2870 (sönderdelning), [a]D +l56° (E 0,84, dimetylsulfoxid).

Pregaratexemgel IX 6a,9d-difluor-llß-hydroxi-l6a,l7orisopropylidendioxi-3-oxoan- drosta-1,4-dien-175-karbotiosyra (IX).

En suspension av VIII (3.455 g) i dietylamin (200 ml) upphettas under återflöde under kvävgas i 6 timmar. Initialsuspensionen upplöstes kvickt men en ljusbrun suspension bildades efter 30 minuter och förblev oförändrad. Den kylda reaktionsblandningen hälldes i vatten (1,0 1), surgjordes med koncentrerad saltsyra (210 ml) till pH l och extraherades med etylacetat. De kombine- rade extrakten tvättades med vatten och extraherades med 5 pro-« centig natriumkarbonatlösning och vatten och vattenextrakten kombinerades. De kombinerade extrakten surgjordes med 6N-salt- syra och extraherades med etylacetat. De kombinerade organiska extrakten tüättades med vatten och mättad natriumkloridlösning, torkades därefter och lösningsmedlet indunstades i vakuum och gav en ljusgrå fast substans (2,3l g).

Delar av produkten (O,408 g) kristalliserades ur etylacetat och gav titelkarbotiosyran (O,l49 g), smältpunkt l9l - 1990, 452 468 la 2 ..f [a]D +124° (3 1,o4, dimetylsulføxia).

Pregaratexemgel X 6a-fluor-llß,l7u-dihydroxi-3-oxoandrosta-l,4-dien-l7ß-karboxyl- syra (X).

En lösning av öarfluorprednisolon (4,987 g) i tetrahydrofuran (S0 ml) omrördes med en lösning av perjodsyra (l0.0 g) i vatten - “(24_ml) vid 220.-Efter 50 minuter indunstades tetrahydrofuranen och den vattenhaltiga suspensionen filtrerades. Den fasta pro- dukten tvättades med vatten (300 ml) och torkades och gav en vit fast substans (4.80 g). En portion (271 mg) kristallisera- des ur metanol och gav titelsyran (171 mg) som vita nålar, smäicpunkt 241 - 24a°, [q]D +s4° (5 o.s25>.

Pregaratexemgel XI 6a-fluor-llß-hydroxi-3-oxo-17a-propionyloxiandrosta-l,4-dien- 173-karboxylsyra (XI) - En lösning av X (4.49l g) och trietylamin (4.46 ml) i torr di- klormetan (160 ml) vid -50 omrördes och behandlades droppvis med propionylklorid (2.8O ml, 2.96 g) i torr diklormetan (ga. 5 ml) under 5 minuter under 0°. Efter ytterligare 20 minu- ter under 0° späddes reaktionsblandningen med diklormetan (160 ml), tvättades med natriumvätekarbonatlösning, vatten,_tor- kades och indunstades och gav en vit fast substans (S.70l g).

Denna omrördes med dietylamin (4.60 ml, 3.24 g) i aceton (30 ml) och gav en klart gul lösning. Efter 30 minuter koncentrerades lösningen, vatten tillsattes (150 ml) och den erhållna lösningen tvättades med etylacetat (2 x 30 ml). Vattenfasen surgjordes till pH2 med användning av 2N-saltsyra (50 ml) under omröring och produkten extraherades tre gånger med etylacetat. Extrakten kombinerades, tvättades med vatten (50 ml), torkades och in- dunstades och gav ett vitt skum (5.8l9 g). En portion av skummet (304 mg) kristalliserades ur etylacetat och gav titel-l7u-propio- natet (144 mg) som små plattor, smältpunkt 224 - 2270, [d]D +30 tg 0,861). 452 468 19 ~=_9 Preparatexempel XII - XXIII Enligt samma förfarande som beskrivits i preparatexempel I men genom att som utgångsmaterial använda den 178-karboxylsyra som motsvarar det önskade 176-karbotioatet (förfarandedetaljerna är sammanställda i tabell l nedan) framställdes följande före- ningar.

XII. l7uracetoxi~9a-fluor-llß-hydroxi-l6fi-metyl-3-oxoandrosta- 1,4-diem-176-karbotiosyra, smältpunkt 178.5 - 179°, taln +9a° (g'l.02).

XIII. l7crbutyryloxi-Qmrfluor-llß-hydroxi-165-metyl-3-oxoandro- sta-1,4-dien-175-karbotiosyra, smältpunkt 175 - l76°, [m]D +107° (3 0.96).

XIV. Sa-fluor-115-hydroxi-17a-isobutyryloxi-löß-metyl-3-oxoan- drosta-l,4-dien-175-karbotiosyra,«smältpunkt 177 - 179, [a]D +ll9° (E 0,90).

XV. ll8-hydroxi-3-oxo-l7a-propíonyloxiandrosta-l,4-dien-l75- karbotiosyra, smä1tpunkt 134 - 13s°, La]D +s7° (3 o,se).

XVI. llB-hydroxi-165-metyl-3-oxo~l7c-propionyloxiandrosta-1,4- dien-175-karbotiosyra, smältpunkt 159 - l63°, [m]D +ll3° (g 0,78).

XVII. 9orklor-llß-hydroxi-l6B-metyl-3-oxo-17a-propionyloxiandro- sta-l,4-dien-175-karbotiosyra, smältpunkt 167 - 171, [QID +l28°, (5 0,99). ' XVIII.Qarfluor-llß-hydroxi-l6fl-metyl-3-oxo-l7afpropionyloxian- drosta-1,4-dien-l7ß-karbotiosyra, smältpunkt l4l~l43°, [a]D +30 (2 0,51).

O XIX. 6d,Qmflfiíluor-llß-hydroxi-l6n-metyl-3-oxo-l7Q-propionyloxi- androsta-1,4-dien-175-karbotiosyra, smältpunkt 136 - 1390, [u]D I -3o° (g 0.56).

XX. 9a-fluor-llß-hydroxi-l6-metylen-3-oxo-l7a-propionyloxian- drosta-l,4-dien-l7ß-karbotiosyra, smältpunkt 236 - 2390, [u]D -71° (5 0,99).

XXI. llß-hydroxi-3-oxo-17a-propionyloxiandrosta-4-en¿-17%-kar~ botiosyra, smältpunxt 176 - 177°, IQJD +1ø1° (5 o,96).

XXII. 9a-fluor-llß-hydroxi-l6a,l7a-isopropylidendioxi-3-oxoan- arosta-1,4-aien-175-karbouiosyra, smältpunkc 274 - 3o4° (sönder- 452 468 20 delning), [c]D +l2l° (2 0,51, dimetylsulføxid).

XXIII.Saffluor-llß-hydroxi-3-oxo-17a-propionyloxiandrosta-1,4- dien-170-karbotiosyra, smältpunkt 189 - 193°, [0]D +7z° (5 0,74).

TABELL I Bildning av de blandade anhydriderna Preparatexenpel 17 8- cl-csnme NE: Ifiïäïíngs -Éïäktionsu 3 3::::°:::;.. 2 Hcflzflz» 03969 v1d rums~ (9) (9) (ml) (ml) temperatur xx: 5.000 2.940 1.66 75 slå x111 15.354 6.609 4.8 2504 6 ~ x1v 4.182 2.399 1.3 so 4 xv 7.143 4.40 2.6 150 _ elb xvz a 6.137 3.77 2.05 140 _ 6l° xv11 5.973 Å 3.350 1.34 100 7 xv111 4.207 2.39 1.35 so 0.677'ld xxx 2.130 1.60 0.66 50 64 xx 5.000 2.507 1.41 75 3 xx: 1.000 2.442 1.22 15 2.7 xxx: 1.000 0.500 0.33 15 2.08 xx111 6.000 3.55 ' 2.0 120 1.251° 452 468 21 TABELL I (fortsättning) Behandling av den blandade anhydridmellanprodukten med dietyl- amin.

.Pfiämæaflæfimpel NHEt2 Ræktkxstfld Produkt Kristallisation (ml) (t) (gl Lösningsmedel vid âterflöf de xn so s . s 2.104 zAza 3 XIII 250 4 5.244 EA XIV 50 4.5 l.0Û EA XV 60 4 3.29 EA xv: so 3.5 1.382 EA _ xvn so 5.7 0.527 13A XVIII 25 4.75 1.309 A XIX 12 6 0.418 EA xx so 3.75 1.296 _ EAZb xx: 15 4 o.3976 A5 XXI1 (a) 8 (a)3 9 bus XXIII G0 4.5 2.88 EA-P Anmärkningar: EA = etylacetat, A = aceton, P = bensin kokpunkt 60 - 800 l. Portioner (af 500 mg, (b) 670 mg, (c) 424 mg, (d) 171 mg av utgångs dimetyltiokarbamidsyraanhydriden avlägsnades 452 468' ' 22 för karakterisering 2. Karakterisering genomfördes på prov omkristalliserade yt- terligare två gånger ur etylacetat.

Utbyten (a) 84 procent (b) 69 procent. 3. Produkten solvatiserades med etylacetat (ca 0,2 mol). 4. Utgångsdimetyltiokarbamidsyraanhydriden (l.435 g) kristal- liserades ur etylacetat. En portion (95 mg) avlägsnades för karakterisering. 5. Karakterísering genomfördes på ett prov omkristalliserat ytterligare två gånger ur aceton (återvinning: 73 procent). 6. Produkten kristalliserades ur etylacetat. 7. Natriumjodid (l.46 g) var även närvarande i reaktionen. 8. Utgångsdimetyltiokarbamidsyraanhydrid (l.l23 g) kristalli- serades ur etylacetat. En portion (200 mg) kromatografera- des (p.l.c., kloroformaceton, 9:1) och kristalliserades ur etylacetat (återvinning 65 procent). 9. Reaktionen genomfördes på 781 mg anhydrid. 10. Natriumjodid (2.l3 g) var även närvarande i reaktionen.

Pregaratexemgel XXIV 9a-kloro-llß-hydroxi-l6ß-metyl-3-oxo-l7ufpropionyloxiandrosta- l,4-dien-178-karbotiosyra och 9B, llß-epoxi-l6ß-metyl-3-oxo- I7afpropionyloxiandrosta-1,4-dien-l7B-karbotiosyra (XXIV).

En lösning av 175-N,N-dimetyltiokarbamoyloxikarbonyl-9c-klor- llß-hydroxi-165-metyl-l7orpropionyloxiandrosta-l,4-dien-3-on (5.586 g), i dietylamin (60 ml) âterloppskokades under kvävgas i 5 timmar 40 minuter. Reaktionen hälldes i vatten (450 ml), surgjordes till pH l0 med koncentrerad saltsyra och extraherades med etylacetat (3 x 60 ml). De kombinerade extrakten tvättades med vatten, extraherades därefter med vattenhaltigfinatriumkarbo- natlösning (4 x 50 ml). De vattenhaltiga extrakten surgjordes med 6N-saltsyra till pH l och extraherades med etylacetat (3 x 50 ml). De kombinerade extrakten tvättades med vatten och mättad natriumkloridlösning och torkades och lösningsmedlet av- lägsnades i vakuum och gav ett färglöst skum (2.834 g). ' 452 468 23 '” ' Kristallisation två gånger av blandningen ur etylacetat gav 9a-klor-llß-hydroxi-l6B-metyl-3-oxo-l7a-propionyloxiandrosta- -l,4-dien-l7ß-karbotiosyra (0,527 g) som vita prismor, smält- punkt 167-1710, [a]D + 1280 (E 0,99). Modervätskorna från kris- tallisationerna innehöll en ytterligare mängd av den ovannämnda 9u-klor-1lß-hydroxi-karbotiosyran tillsammans med 9B,llß-eEoxi- -l6B-metyl-3-oxo-l7a-propionyloxiandrosta-l,4-dien-l7ß-karbo- tiosxra.

Pregaratexemgel XXVV §;jodmetyl-9urfluor-llß-hydroxi-l6B-metyl-3-oxo-l7a-propionyl- oxiandrosta-l,4-dien-l7ß-karbotioat (XXV) En lösning av föreningen enligt exempel l (beskriven nedan) (S50 mg) och natriumjodid (l,874 g) i aceton (15 ml) Omrördes och upphettades under återflöde i 6,5 timmar. Etylacetat (75 ml) tillsattes därefter och lösningen tvättades successivt med vatten, 10 %ig natriumtiosulfatlösning, 5 %ig natriumvätekarbo- natlösning och vatten, torkades och indunstades och gav ett gråvitt skum (525 mg). P.l.c. i kloroform-aceton (6:l) gav ett grâvitt skum (478 mg), som kristalliserades två gånger ur ace- ton utan att upphettas över rumstemperatur och gav färglösa kristaller av titel-S-jodmetylestern (241 mg), smältpunkt 19e-- 197°, [a]D -32° (g 1,01).

Preparatexempel XXVI - XXXVII Enligt samma allmänna förfarande, som beskrivits i preparat- exempel 25, men med användning av S-klormetyl-17B-karbotioatet som motsvarar den önskade produkten såsom utgångsmaterial (förfarandedetaljer sammanställda i tabell II nedan), framställ- des följande föreningar.

XXVI. S-jodmetyl-l7a-acetoxi-9a-fluor-llß-hydroxi~l6ß-metyl- -3-oxoandrosta-l,4-dien-176-karbotioat, smältpunkt ¿04 - 2050, [a]D -29° (9 0,98).

XXVII. S-jodmetyl-llß-hydroxi-3-oxo-17a-propionyloxiandrosta- -1,4-diem-iva-karbotioat, ra1D +2e° (9 0,47).

XXVIII. S-jodmetyl~llß-hydroxi-l66-metyl-3-oxo-l7a-propionylw oxyanarosta-1,4-aien-113-karbotioat, :al +5°, <5 0,74). _ ._ ._ -..___ .-...__:_______.___. ..__4__._.-.__.:____é 452 468 24 . "_ I i XXIX. S-jodmetyl-9a-klor-llß-hydroxi-l6ß-metyl-3-oxo-l7a- propionyloxyandrosta-1,4-dien-l7B-karbotioat, [a]D +70 (E 0,36).

XXX. S-jodmetyl-9Q-fluor-llß-hydroxi-l6u-metyl-3-oxo-17a- propionyloxyandrosta-l,4-dien-l7ß-karbotioat, [a]D +85° (3 0,55).

XXXI. S-jodmetyl-Ga,9a-difluor-llß-hydroxi-l6a-metyl-3-oxo- -l7afpropionyloxyandrosta-1,4-dien-l7ß-karbotioat.

XXXII. S-jodmetyl-9a-fluor-1lß-hydroxi-16-metylen-3-oxo-l7a~ propionyloxiandrosta-l,4-dien-175-karbotioat, smältpunkt 191 - 199° IQID -31° (5 0,99).

XXXIII. S-jodmetyl-9arfluor-llB-hydroxi-3-oxo-l7a-propionyloxy- androsta-1,4-dien-176-karbotioat, smältpunkt 175 - 1780, Iain +4° (5 0,50).

XXXIV. S-jodmetyl-6a-fluor-llB-hydroxi-3-oxo-l7a-propionyl- oxyandrosta-l,4-dien-175-karbotioat, smältpunkt 195 - 1970, [u]D +1s° (3 0,64).

XXXV. S-jodmetyl-l7a-acetoxi-6a,9a-difluor-llß-hydroxi-lGa- .metyl-3-oxoandrosta-l,4~dien-176-karbotioat, smältpunkt 241 - 243°, IQJD +7s° (3 0,78).

XXXVI. S-jodmetyl-17crbutyryloxi-6q,9a-difluor-llB-hydroxi- -1öafmetyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-l7ß-karbotioat, smältpunkt 210 - z12°, [u]D +s9° (3 0,90).

XXXVII. S-jodmetyl-9a-fluor-llß-hydroxi-l6a,l7a-isopropylidenf dioxi-3-oxoandrosta-l,4-dien-176-karbotioat, smältpunkt 261 - 27o° (sönaerde1ning>, IQJD +97° <9 0,48, aimety1su1foxia>. 452 46 8 . 25 ' TABELL II -Halogen~utbyten på S-halogenalkyl-l7a-acyloxi- androstan-17B~karbotioater _ _ L ïPreParat~NaI Utgångs- Lösning Reaktionf-PLc: xr1sta1- Produkt 'exempel (mg) steroid (aceton)tid (t) (silika)lisatiors-(mg) nr halogenid (ml) vid åter-CHCI3 lösnings- iflförd (m9) flöde Me2CO'_ medel__ xxvï 6632 c1 1115 20 3.5 - BA 2161 XXVII 3800 Cl 925 10 4 - - 1084 XXXVIII 3260 Cl 840 10 3 - - 969 XXIX 1995 Cl 536 20 6.5 - - 591 XXX 2160 Cl 580 10 3 - - 685 .xxxz 1200 c1 303 30 s - - 3173 xxxzz 7361 c1 1953 23 6 19:1 _A 2962 xxxzxz 5500 c1 1300 as 4 - M 12507 XXXIV 8400 Cl 2000 54 4.5 ~ EA~P 1800 xxxv 1900: c1 4750 200 s - EA 46206 XXXVI 6500 Cl 1620 70 5.5 - EA 16105 xxxvzx 5491 c1 1419 20 24 9=1 A 2248 A = aceton M = metanol P = bensin kokpunkt eo - s0° Anmärkningar: 1. Erhållen av en portion (300 mg) av den orena produkten (2,024 g). 2. Erhållen av en portion (400 mg) av den orena produkten (2,058 g). 3. Produkten användes direkt för framställning av motsvarande fluormetyl-l7B~karbotioat.

Solvaterad med 0,5 H20. 452 468 26 5. Solvaterad med 0,1 EA* 6. Solvaterad med 0,2 EA + 0,5 H20. 7. Erhâllen av en portion (300 mg) av den orena kristallina produkten (l,6ll g).

Preparatexempel XXXVIII S-jodmetyl-6a,9a-difluor-llß-hydroxi-l6a,l7c-isopropyliden- dioxi-3-oxoandrosta-1,4-dien-l7ß-karbotioat (XXXVIII) En lösning av föreningen enligt exempel 4 som beskrives nedan (0,705 g) i aceton (50 ml) upphettades under âterflöde med ïnatriumjodid (2,969 g) i 5,5 timmar. Etylacetat (75 ml) till- sattes och lösningen tvättades successivt med vatten, natrium- metabisulfitlösning, torkades därefter och lösningsmedlet in- dunstades i vakuum och gav en gråvit fast substans (0,893 g).

En del (O,205 g) av denna kristalliserades tvâ gånger ur etylacetat och gav titel-S-jodmetyltioestern (O,l05 g) som vita prismor, smältpunkt 260 - 2620 (sönderdelning), [a]D +8l° _(g 0,6, dimetylsulfoxid).

Preparatexempel XXXIX S-2'-brometyl-9a-fluor-115-hydroxi-l60-metyl-3-oxo-l7a-propio- nyloxyandrosta-l,4-dien-176-karbotioat (XXXIX) I (0,5 g) behandlades såsom beskrives för S-klormetylestern (exempel l metod A beskriven nedan), men med användning av 1,2-dibrometan och gav färglösa kristaller av titel-S-2'-brom- etyiestern (o,4o9 g), smäitpunkt 174 - 14s°, lalD +12o° (g 1,04) .

Preparatexempel XL l6d,17a-epoxi-9a-fluor-llB~hydroxi-l6B-metyl-3-oxoandrosta-l,4- -dien-l7B-karbotiosyra (XL) En blandning av l6a,l7a-epoxi-9a-fluor-llß-hydroxi-l6B-metyl- -3-oxoandrosta-l,4-dien-l7B-karboxylsyra (377 mg) och 2-fluor-l- -metylpyridiniumtosylat (340 mg) i torr diklormetan (7 ml) om- rördes, kyldes på is och behandlades under l minut med trietyl- amin (0,42 ml). Efter l timme bringades vätesulfid att passera genom blandningen i 30 minuter och gav en gul lösning. T.l.cv (kloroform-aceton-ättiksyra, 30:8:l) visade att en huvudmängd mindre polär produkt bildats. Efter att ha fått uppvärmas till 452 468 27 »= ' rumstemperatur under 1 timme behandlades blandningen med 2N- saltsyra (30 ml), och produkten extraherades med etylacetat (3 x 20 ml). Den sura produkten extraherades ur den organiska fasen med 5 %igt natriumkarbonat, vattenextrakten kombinerades och surgjordes med 6N-saltsyra och extraherades därefter med etylacetat. De kombinerade syrliga extrakten tvättades med vatten, torkades och koncentrerades under reducerat tryck och _gav, efter filtrering, grâvita kristaller (274 mg), troligtvis till stor del den ostabila l6u,l7a-epoxi-9a-fluor-llß-hydroxi- -166-metyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-l7B-karbotiosyran (ingen utgångs-oxisyra närvarande) enligt bedömning med t.l.c. (kloro- form-aceton-ättiksyra, 30:8:l, RF ca. 0,7).

Preparatexempel XLI S-klormetyl-l6d,l7a-epoxi-9a-fluor-llB~hydroxi-l6B-metyl-3- -oxoandrosta-l,4-dien-l7ß-karbotioat (XLI) Metod A w __En suspension av l6a,l7a-epoxi-9d-fluor-llß-hydroxi-l6ß-metyl- -3-oxoandrosta-l,4-dien-176-karboxylsyra (753 mg) och 2-fluor- -l-metylpyridiniumtosylat (680 mg) i diklormetan (7 ml) behand- lades droppvis vid 0° med trietylamin (l,39 ml), och omrördes däreftervid Oo i 1 timme. Svavelväte bringades därefter att passera genom blandningen i 15 minuter, och den erhållna lös- ningen omrördes vid Oo i ytterligare l timme. Bromklormetan - (O,26 ml) tillsattes därefter och blandningen omrördes och fick uppvärmas till rumstemperatur. Efter ytterligare 1,5 tim- mar späddes reaktionsblandningen med etylacetat (250 ml) och tvättades successivt med 2N-saltsyra, 5 %ig natriumvätekarbo- natlösning och vatten, torkades och indunstades till en ljust gul fast substans (818 mg). Den fasta substansen underkastades p.l.c. i kloroform-aceton (9:l) (tvâ körningar). Huvudbandet (515 mg) kristalliserades ur aceton och gav vita nålar av titel- S-klormetylesterepoxiden (447 mg), smältpunkt 246 - 2510, IQJD +131° (5 o,e1>.

Metod B .

En suspension av l6a,l7a-epoxi-9urfluor-llß-hydroxi-l6ß-metyl- -3-oxoandrosta-l,4-dien-176-karboxylsyran (376 mg) och 2-klor- 452 468' v . 28 -N-metylbensotiazoliumtrifluormetansulfonat (400 mg) i diklor- metan behandlades droppvis vid OO med trietylamin (0,7 ml).

Den erhållna lösningen omrördes vid 00 i l,2S timmar och där- efter bringades svavelväte att passera genom blandningen i 10 minuter. Efter ytterligare l timme vid 0° tillsattes bromklor- metan (0,l3 ml) och blandningen omrördes vid rumstemperatur.

Två ytterligare portioner bromklormetan (0,l3 ml) tillsattes efter ytterligare l,5 och 1,8 timmar. Femton minuter efter den slutliga tillsatsen späddes reaktionsblandningen med etylacetat (200 ml) och tvättades successivt med 2N-saltsyra, 5 %ig natrium- vätekarbonatlösning och vatten, torkades och indunstades till en röd kristallin fast substans. Den fasta substansen under- kastades p.l.c. i kloroform-aceton (l9:l) (tre körningar).

Det mera polära bandet gav en ljust skär fast substans, titel- S-klormetylestern (134 mg), identisk med ett autentiskt prov pâ t.l.c. _Preparatexempel XLII S-klormetyl-9a-fluor-llß,l7a-dihydroxi-l6-metylen-3-oxoandrosta- -1,4-dien-l7B-karbotioat (XLII) En lösning av XLI (400 mg) i trifluorättiksyra (16 ml) omrördes vid rumstemperatur. Efter 5,5 timmar indunstades reaktions- blandningen nästan till torrhet, och återstoden upplöstes i etylacetat (100 ml). Lösningen tvättades med 5 %ig natriumväte- karbonatlösning och vatten, torkades och indunstades till ett gulaktigt-grönt skum (466 mg). Skummet underkastades p.l.c. i kloroform-aceton (9:l) (tre körningar). En portion (80 mg) av huvudbandet (315 mg) kristalliserades tvâ gånger ur aceton och gav vita kristaller av titel-16-metylen-l7d-alkoholen (48 mg), smäitpunkt 242 - 243°, [QJD +3s° (9 0,50) .

Preparatexempel XLIII 9a-fluor-l7a-hydroxi-l63-metyl-3,ll-dioxoandrosta-l,4~dien-l7ß- -karboxylsyra (XLIII) En omrörd suspension av 9a-fluor-17,2l~dihydroxi-l6ß-metyl- pregna-l,4-dien-3,ll,20-trion (4,B42 g) i tetrahydrofuran (50 ml) kyldes i is och behandlades droppvis under 5 minuter med en lös- ning av perjodsyra (4,255 g) i vatten (l5 ml). Reaktionsbland- 452 468 29 omrördes vid 220 i 2,25 timmar, när det mesta av suspensionen hade upplösts. Lösningsmedlet avlägsnades i vakuum under perio- disk tillsats av vatten för att hålla den ursprungliga volymen.

Den erhållna fällningen avfiltrerades, tvättades med vatten och torkades i luft och i vakuum och gav titel-karboxylsyran som krämfärgade prismor (4,55 g), smältpunkt 270 - 2720 (sön- derdelnin9): [a]D +l36° (3 1,04, dimetylsulfoxid).

Pregaratexemgel XLIV 9a-fluor-llß,l7a-dihydroxi-163-metyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-l7B~ -karbotiosyra (XLIV) En omrörd lösning av 9a-fluor-llß,l7a-dihydroxi-l6B-metyl-3-oxo- androsta-l,4-dien-175-karboxylsyra (0,502 g) i torr N,N-dimetyl- formamid (15 ml) kyldes vid -50 under kvävgas och behandlades med N,N'-karbonyldiimidazol (0,435 g), och reaktionsblandningen omrördes vid -SO i 18 timmar. Svavelvätegas bubblades i reaktions- blandningen i 20 minuter och lösningen omrördes under ytterliga- 're 4 timmar och fick gradvis uppvärmas till 220. Reaktionsbland- ningen hälldes i etylacetat och den erhållna lösningen tvätta- des med 2N~saltsyra och vatten och extraherades därefter med 2N- natriumkarbonatlösning (3 x 50 ml). De kombinerade extrakten tvättades med etylacetat (60 ml), täcktes därefter med ytter- ligare etylacetat (100 ml) och surgjordes med saltsyra till pH l,0. Vattenskiktet extraherades med ytterligare etylacetat, och extrakten tvättades med vatten och mättad natriumkloridlös- ning, torkades därefter och lösningsmedlet avlägsnades i vakuum och gav en vit fast substans, som kristalliserades två gånger ur etylacetat och gav titel-karbotiosyran (0,3l5 g), smältpunkt 198 - 2o1° (sönaeraelninq) . MID +1a9° (3 0,71).

Pregaratexemgel XLV 9Q-fluor-l7a-hydroxi-l6B-metyl~3,ll-dioxoandrosta-1,4-dien-l7B- -karbotiosyra (XLV) En omrörd lösning av XLIII (5,587 9) i torr N,N-dimetylformamid (150 ml) vid 200 under kvävgas behandlades med N,N'-karbonyldi- imidazol (4,847 g), och reaktionsblandningen omrördes vid 200 i 4 timmar. Svavelvätegas bubblades i reaktionsblandningen i 10 minuter, och lösningen omrördes under ytterligare l timme. 452 468 30 Lösningen hälldes på is (300 ml) och 2N-saltsyra (100 ml) och gav en mattgul fällning. Denna avfiltrerades, lufttorkades över natten (6,268 g) och kristalliserades ur etylacetat och gav titel-karbotiosyran (3,76l g) som vita prismor, smältpunkt 215 - z1s°, tqln +143° (9 o,ae, aimetylformamia).

Pregaratexemgel XLVI 9cffluor-l7a-hydroxi-l6B~metyl-3,ll-dioxoandrosta-l,4-dien-l7ß- -karbotiosïra (XLVI) En omrörd lösning av XLIII (l,059 g) i torr N,N-dimetylformamid (50 ml) vid 20° under kvävgas behandlades med N,N'-tiokarbonyl- diimidazol (l,368 g), och reaktionsblandningen omrördes vid 200 i 4 timmar. Svavelvätegas bubblades i reaktionsblandningen 1 5 minuter, och lösningen omrördes under ytterligare l timme.

Reaktionsblandningen fördelades mellan etylacetat (100 ml) och 2N-saltsyra (100 ml), och den organiska fasen tvättades med 2N-saltsyra (100 ml) och vatten (2 x 100 ml) och extraherades med 2N-natriumkarbonatlösning (2 x 75 ml)..De kombinerade extrak- ten tvättades med etylacetat (50 ml), täcktes därefter med etyl- acetat (100 ml) och surgjordes med saltsyra till pH l. Vatten- skiktet extraherades med ytterligare etylacetat (50 ml), och de kombinerade extrakten tvättades med vatten, mättad natriumklorid- lösning, torkades, och lösningsmedlet avlägsnades i vakuum. Åter- stoden kristalliserades ur etylacetat och gav titel-karbotio- syran (o,ss9), smältpunkt 212 - 219°, [a]D +145° (5 0,81, aimetyl- formamid).

Preparatexempel XLVII S-klormetyl-9a-fluor-llß,l7a-dihydroxi-16ß-metyl-3-oxoandrosta- -1,4-dien-l7ß-karbotioat (XLVII) En omrörd lösning av XLIV (0,l69 g) och natriumvätekarbonat (0,040 g) i N,N-dimetylformamid (6 ml) behandlades med bromklor- metan (0,1 ml), och omröringen fortsatte vid 22° i l timme.

Reaktionsblandningen späddes med etylacetat (100 ml), och lös- ningen tvättades successivt med 2N-saltsyra, vatten, 2N-natrium- karbonatlösning, vatten och mättad natriumkloridlösning, torkades därefter och lösningsmedlet avlägsnades i vakuum. Återstoden kristalliserades två gånger ur etylacetat och gav titel-S-klor- 452 468 31 metyltiolestern (0,l93 g) som vita plattor solvaterade med etyl- acetat (1 moi), smältpunkt 126 - 13o°, [a]D +147,5° (5 0,64).

Preparatexempel XLVIII 9a-fluor-l6ß-metyl-3,ll-dioxo-17u-propionyloxyandrosta-1,4- -dien-173-karbotiosyra (XLVIII) En omrörd lösning av XLV (0,485 g) och trietylamin (0,57 ml) i diklormetan kyldes i is-salt, behandlades med propionylklorid (0,43 ml), och reaktionsblandningen omrördes vid 00 i 1,5 tim- mar. Blandningen fördelades mellan etylacetat (75 ml) och 2N- natriumkarbonatlösning (75 ml), och det organiska skiktet tvät- tades successivt med ytterligare 2N-natriumkarbonatlösning, vatten, 2N-saltsyra, vatten och mättad natriumkloridlösning, torkades därefter och lösningsmedlet avlägsnades i vakuum och gav en gul kristallin fast substans (0,562 g). Denna upplöstes i aceton (10 ml), dietylamin (1,0 ml) tillsattes och reaktions- blandningen omrördes vid 220 i 1,25 timmar. Lösningsmedlen av- ,lägsnades i vakuum och återstoden fördelades mellan etylacetat (30 ml) och 2N-saltsyra (30 ml). Etylacetatskiktet tvättades med vatten och extraherades med 2N-natriumkarbonatlösning (2 x 30 ml).

De kombinerade extrakten tvättades med etylacetat (30 ml) och täcktes med etylacetat (60 ml) och surgjordes till pH 1,0 med saltsyra. Etylacetatskiktet tvättades med vatten och mättad natriumkloridlösning, torkades därefter och lösningsmedlet avlägs- nades i vakuum och gav en vit fast substans, som kristalliserades två gånger ur etylacetat och gav titelestern (0,290 q), smält- punkt 173 - 1so°, [alm +14s° (9 1,03).

Pregaratexemgel XLIX S-klormetyl-9o-fluor-l7orhydroxi-l6B-metyl-3,ll-dioxoandrosta- -1,4-dien-l7ß-karbotioat (XLIX) En lösninggav XLV (5,006 g) och natriumbikarbonat (l,6l2 g) i N,N-dimetylacetamid (50 ml) behandlades med bromklormetan (l,24 ml), och reaktionsblandningen omrördes vid 22° i 3,3 tim- mar. Lösningen späddes med etylacetat (70 ml) och tvättades successivt med 2N-saltsyra, vatten, natriummetabisulfitlösning, vatten och mättad natriumkloridlösning, torkades därefter och lösningsmedlet avlägsnades i vakuum och gav en krämfärgad fast 452 468 o a 32 . ..~ ' substans (3,638 g). Det analytiska provet erhölls efter prepa- rativ t.l.c. (silikagel, framkallad med kloroform:aceton = 9:1) och kristalliserades ur etylacetat som färglösa prismor av titelestern (0,262 g), smältpunkt 223 - 2280, [c]D +25l° (E 1,2).

Pregaratexemgel L 9d-fluor-llB-hydroxi-16B-metyl-3-oxo-17d-propionyloxiandrosta- _*I-l,4-dien-176-karbotiosyra (L) En omrörd lösning av XLIV (0,5ll g) i diklormetan (20 ml) inne- hållande trietylamin (0,6 ml) kyldes till 2° och behandlades med propionylklorid (0,45 ml), och reaktionsblandningen omrördes vid 2° i 2,5 timmar. Reaktionsblandningen fördelades mellan etylacetat och natriumvätekarbonat och-den organiska fasen tvättades med vatten, 2N-saltsyra, vatten och mättad natriumkloridlösning, torkades, och lösningsmedlet avlägsnades i vakuum och gav en färg- lös fast substans (0,634 g). Denna upplöstes i aceton (30 ml), dietylamin (1,5 ml) tillsattes och den klara lösningen omrördes vid 220 i 55 minuter. Reaktionsblandningen späddes med etyl~ .acetat (50 ml) i 55 minuter och tvättades med 2N-saltsyra och vatten samt extraherades därefter med 5 %ig natriumkarbonatlös- ning. De kombinerade extrakten surgjordes med 2N-saltsyra till pH l och extraherades med etylacetat. De kombinerade extrakten tvättades med vatten och mättad natriumkloridlösning och torka- des, och lösningsmedlet avlägsnades och gav ett färglöst skum' (0,522 g), som kristalliserades ur etylacetat och gav titel- estern som färglösa prismor (O,307 g), smältpunkt 174 - 1799, (all) +1o7° (5 1,0).

Pregaratexemgel LI Burfluor-llß, l7a-dihydroxi-l6-metylen-3-oxoandrosta-l,4-dien- -l7ß-karbotiosyra (LI) En lösning av 9a-fluor-llß,l7a-dihydroxi-l6-metylen-3-oxoandrosta- -l,4-dien-l7B-karboxylsyra (0,2l8 g) i torr (N,N-dimetylformamid (10 ml) vid 220 under kvävgas behandlades med N,N'-karbonyldi- imidazol (O,254 g), och reaktionsblandningen omrördes vid 220 i 4 timmar. Svavelvätegas inbubblades i reaktionsblandningen i_5 minuter och blandningen, nu blekgrön, omrördes i l timme vid 22°. Blandningen späddes med etylacetat (lÉ0 ml), och lösningen 452 468 33 ** ' tvättades med 2N-saltsyra, vatten och mättad natriumkloridlös- ning, torkades, och lösningsmedlet avlägsnades i vakuum och gav ett gult skum (0,222 g), som kristalliserades tvâ gånger ur etylacetat och gav titel-karbotiosyran (0,078 9) som vita prismor, som sönderdelades vid ca. 250° utan smältning, [a]D +117° (C 0,32).

, Pregaratexemgel LII 9a-fluor-llß,l7a-dihydroxi-3-oxoandrosta-l,4-dien-l7ß-karboxyl- svra (LII) En suspension av 9d-fluorprednisolon (l0 g) i torr tetrahydro- furan (55 ml) omrördes och behandlades med en lösning av per- jodsyra (9,0 g) i vatten (90 ml), och blandningen omrördes vid 220 i 2 timmar. Blandningen hälldes därefter i isat vatten (ca. 400 ml) och, efter att ha omrörts i 15 minuter, samlades den fasta produkten, tvättades med vatten och torkades och gav titelsyran som fast substans (9,42 g). En portion omkristalli- _serad ur etanol.ha&gen smältpunkt av 289-2930, [a]D +66O (g 0,73, metanol).

Pregaratexemgel LIII 9d-fluor-llß,l7a-dihydroxi-3-oxoandrosta-l,4-dien-l7B-karbotio- syra (LIII) _ En lösning av 9u-fluor-llß,l7a-dihydroxi-3-oxoandrosta-l,4-dien- -l7ß~karboxylsyra (4,5 g) i torr dimetylformamid (100 ml) omrör- des under kväve med N,N'-karbonyldiimidazol (4,04 g) vid 220 i 4 timmar. Svavelväte bringades att passera genom lösningen i 30 minuter och hölls i ytterligare 15 minuter. Blandningen häll- des i en blandning av 2N-saltsyra (250 ml) och is (ca. 100 g), Och den erhållna fällningen samlades, tvättades med vatten och torkades och gav en vit fast substans (4,56 g). En portion (120 mg) omkristalliserades ur etanol och gav titel-tiosyran som färglösa kristaller (70 mg), smältpunkt 222 - z25°, ta]D +11e° (3 o,s7). 452 468 34 Preparatexempel LIV 6d,9u-difluor-llß,l7a-dihydroxi-l6d-metyl-3-oxoandrosta-l,4- dien-176-karbotiosyra (LIV) En lösning av 6d,9a-difluor-llß,l7d-dihydroxi-l6a-metyl-3- oxoandrosta-l,4~dien-176-karboxylsyra (l2,0 g) i torr dimetyl- formamid (250 ml) omrördes och behandlades med N,N'-karbonyl- diimidazol (9,94 g) under kväve vid rumstemperatur. Efter 4 -timar passerades svavelväte genom lösningen i 0,5 timmar och blandningen hölls ytterligare 0,5 timmar. Reaktionsblandningen hälldes i 2N-saltsyra (500 ml) innehållande is (ca. 250 g).

Den erhållna fällningen samlades, tvättades med vatten och torkades i vakuum och gav titel-tiosyran som en vit fast sub- stans (ll,47 g), smältpunkt 230 - 2320, [d]D +94° (c 0,91).

Preparatexempel LV l7a-acetoxi-Gu,9a-difluor-llB-hydroxiel6d-metyl-3-oxoandrosta- l,4-dien-l7B-harbotiosyra (LV) ' En lösning av LIV (l,625 g) och trietylamin (2,0 ml) i diklor- metan (75 ml) omrördes vid ca. Oo, behandlades droppvis med acetylklorid (l,275 ml), omrördes därefter vid denna temperatur i 1,25 timmar. Blandningen tvättades med 2N-natriumkarbonat (50 ml), vatten, 2N-saltsyra (50 ml), vatten (3 x 50 ml), saltlake (50 ml), och torkades därefter och indunstades till. en vit fast substans (l,9l g). Denna upplöstes i aceton (40 ml) och omrördes med dietylamin (4 ml) vid 270 i 45 minuter.

Blandningen koncentrerades till cirka 25 ml och hälldes i 2N- saltsyra (100 ml) innehållande is (ca. 100 9): efter att ha om- rörts samlades den erhållna fällningen, tvättades med vatten och torkades och gav en fast substans (l,685 g). En portion (400 mg) omkristalliserades ur etylacetat och gav titel-l7a- acetatet (zso mg) , smältpunkt 175 - 177°. < 452 468 35 V --- Preparatexempel LVI l7u-butyryloxi-6a,9a-difluor-llß-hydroxi-löd-metyl-3-oxo- androsta-l,4-dien-176-karbotiosyra (LVI) Med användning av samma förfarande som de som beskrivits i preparatexempel LV överfördes LIV (2,0 g) med butyrylklorid (1,5 ml) i stället för acetylklorid till titel-l7a-butyratet (2,08 g). En portion omkristalliserad ur etylacetat hade smältpunkt lss - 1s7°.

Preparatexempel LVII 9a-fluor-llB-hydroxi-3-oxo-l7a-propionyloxiandrosta-l,4-dien- l7B-karbotiosvra (LVII) Med användning av samma förfarande som det som beskrivits i preparatexempel LV överfördes LIII (3,8 g) med användning av propionylklorid (3,9 ml) i stället för acetylklorid och efter aminolys av mellanprodukten med dietylamin (10,35 ml) i titel- l7a-propionatet (4,l7 g). En portion (350 mg) omkristalliserad ur etylacetat gav färglösa kristaller (165 mg), smältpunkt 135 - 13a°, [a]D +1z° (C 0,92).

Preparatexempel LVIII 6a,9a-difluor-1lB-hydroxi-l6a-metyl-3-oxo-l7a-propionyloxi- androsta-1,4-dien-l7B-karbotiosyra (LVIII) .

En lösning av LIV (5,0 g) och trietylamin (6,l5 ml) i diklor- metan (140 ml) kyldes med is-salt och behandlades droppvis med propionylklorid (4,74 ml). Reaktionsblandningen omrördes ytterligare vid ca. 00 i 0,75 timmar, tvättades därefter successivt med 2N-natriumkarbonat, vatten, 2N-saltsyra, vat- ten,saltlake. Efter att torkats avlägsnas lösningsmedel och gav en vit fast substans (6,35 g). Denna àterlöstes i aceton (l20 ml) och dietylamin (l2,5 ml): efter att ha omrörts vid rumstemperatur i 1 timma reducerades volymen till ca.'75 ml.

Lösningen hälldes i 2N-saltsyra (200 ml) innehållande is (ca. 300 g) och den erhållna fällningen samlades, tvättades med vatten och torkades i vakuum och gav en vit fast substans (5,l7 g), smältpunkt l52 - 1550. Omkristallisation av en por- tion (400 mg) ur etylacetat gav det analytiskt rena titel- 452 468 36 . .- tiosyra-17a-propionatet som färglösa kristaller (290 mg), smältpunkt 161 - 1e4°, mn -21° (c o,9s>, vars fast-tillstånd- infraröda spektrum (i Nujol) visade en annan kristallin form än prover erhållet i preparatexempel XIX.

Pregaratexemgel LIX S-klormetyl-9a-fluor-166-metyl-3,ll-dioxo-l7u~propionyloxi- d'androsta¿l,4-dien-l7B-karbotioat (LIX) En lösning av XLIX (409 mg) i propionsyra (5 ml), trifluor- ättiksyraanhydrid (2 ml) och toluen-p-sulfonsyra (0,1 ml i torr kloroformlösning, 80 mg/ml) omrördes vid 22° i 2,75 dagar. Den icke sura produkten isolerades genom extraktion med etylacetat efter att ha hällts i mättad natriumvätekarbo- nat. Det orena materialet kromatograferades på silika i kloro- form-aceton (l4:l) och kristalliserades ur etylacetat-bensin (kokpunkt 60 - 800) och gav titel-l7a-propionatet som färglösa kristaller, smältpunkt zos - 2os°, [ann +9s° (c 1,15) .

Pregaratexemgel LX S-klormetyl-9a-fluor-llß,I7u~dihydroxi-l6B-metyl-3-oxo- androsta-1,4-dien-176-karbotioat (LX) En suspension av XLIX (102 mg) i etanol (2,5 ml) omrördes med natriumborhydrid (10 mg) vid 220 i l timma. Reaktionsbland- ningen behandlades med aceton (5 ml), koncentrerades därefter till nästan torrhet: återstoden upplöstes i etylacetat (25 ml), tvättades med N-saltsyra, vatten och saltlake. Efter att ha torkats avlägsnades det organiska lösningsmedlet och gav titel-llß-alkoholen som ett färglöst skum (103 mg) vars enda huvudkomponent var ekvipolär med ett autentiskt prov vid t.l.c.-jämförelse (silika, kloroform-aceton, 9:1).

Preparatexempel LXI 9d~fluor-116-hydroxi-l6ß-metyl-3-oxo-l7dfpropionyloxiandrosta- l,4-dien-176-karbotiosyra (LXl) Metod A En lösning av 9d-fluor-llB-hydroxi-16B-metyl-3-oxo-l7d- propionyloxiandrosta-l,4-dien-178-karboxylsyra (603 mg, 0,75 mol etylacetatsolvat) och N,N'-karbonyldi(l,2,4-triazol) -(O,997 mg) i torr dimetylformamid (45 ml) omrördes under kväve vid ca. 220 i 18,5 timmar. En lösning (15 ml) framställd av natriumhydrid (305 mg) i dimetylformamid genom mättning med svavelväte tillsattes och omröringen fortsatte vid rumstempera- tur i 3 dagar. Reaktionsblandningen hälldes i 2N-saltsyra (200 ml) och produkten extraherades med etylacetat (3x). De organiska extrakten kombinerades, tvättades med vatten och återextraherades med 5%-ig natriumkarbonat-lösning : de alka- liska extrakten surgjordes med saltsyra och extraherades med etylacetat (3x). Efter att ha tvättats med vatten och saltlake torkades de organiska extrakten och koncentrerades till liten volym: titel-tiosyran avskildes som krämfärgade kristaller (101 mg), vars enda huvudkomponent identifierades genom jäm- förelse med ett autentiskt prov enligt IH nmr och enligt t.l.c. (silika, kloroform-aceton 4:1).

Metod B En lösning av 9a-fluor-llß-hydroxi-16B-metyl-3-oxo-l7a- propionyloxiandrosta~l,4-dien-176-karboxylsyra (701 mg, 0.75 mol etylacetat-solvat) och N,N'-karbonyldiimidazol (473 mg) i torr dimetylformamid (26 mg) behandlades under kvävgas vid ca. 220 i 19,5 timmar, behandlades därefter med en lösning (10 ml) natriumhydrid(60%-ig dispersion i olja, 233 mg) i dimetylform- amid (10 ml) mättad med svavelväte. Den erhållna blandningen omrördes därefter vid rumstemperatur i 5,5 timmar. Reaktions- blandningen späddes med etylacetat (100 ml) och tvättades med ZN-saltsyra, vatten och saltlake, torkades därefter och in- dunstades till ett skum (186 mg). Titel-tiosyran visades vara huvudkomponenten i produkten enligt lH nmr och enligt t.l.c. (silika, kloroform-aceton [4:l] och kloroform-aceton~ättik- 452 468 452 468 38 '^ï syra [30:8:l] jämfört med ett autentiskt prov.

Metod C I en nästan identisk reaktion med den som beskrivits i metod A behandlades karboxylsyran med l,l'-karbonyl-dibensotriazol (l,587 g) i stället för N,N'-karbonyldi(l,2,4-triazol), vid rumstemperatur i 6 timmar. Efter tillsatsen av lösningen er- hâllen från svavelväte och natriumhydrid i dimetylformamid fortsatte reaktionen i 41,5 timmar. Den orena produkten erhölls som ett skum; t.l.c. (silika, kloroform-aceton, 4:1; och kloro- form-aceton-ättiksyra 30:8:l) visade att titel-tiosyran var närvarande som huvudkomponent i jämförelse med ett autentiskt prov.

Pregaratexemgel LXII S-klormetyl-Ga,9d~difhxm-l6d-metyl-3-oxo-l7d1propionyloxi- llß-trifluoracetoxiandrosta-l,4,dien-176-karbotioat (LXII) En lösning av föreningen enligt exempel 5 (beskriven nedan) (100 mg) i torr tetrahydrofuran (2 ml) och pyridin (0,1 ml) behandlades med trifluorättiksyra-anhydrid (0,05 ml) och bland- ningen hölls vid rumstemperatur i 0,5 timmar. Reaktionsbland- ningen hälldes i vatten och produkten extraherades med etyl- acetat (3x). De organiska extrakten tvättades med vatten, torkades och indunstades och gav det homogena titel-trifluor- acetatet (116 mg) enligt IH nmr-spektroskopi (singlet vid 8,591, 19-protoner i deuterio-kloroform) och t.l.c. på silika (aceton-bensin, kokpunkt 40 - 600, 1:3). Ett analytiskt prov ur eter-pentan hade smältpunkt 158 - 1620, [u]D +56° (c 0,23).

Exemgel 1 S-klormetyl-9d-fluor-llß-hydroxi-16ß-metyl-3-oxo-l7d-propio- nyloxiandrosta-l,4-dien-176-karbotioat Metod A En lösning av produkten enligt preparatexempel I (2,ll5 g)I i dimetylacetamid (7 ml) behandlades 452 468 39 2-- med natriumvätekarbonat (592 mg) och bromklormetan (O,46 ml) och blandningen omrördes vid rumstemperatur. Efter 2 timmar späddes reaktionsblandningen med etylacetat (500 ml) och tvättades med 5%-ig natriumvätekarbonat-lösning och vatten, torkades och indunstades och gav ett orangefärgat skum (l,560 g). P.l.c. i kloroform-aceton (l9:l) gav ett smutsvitt skum (803 mg) som kristalliserades två gånger ur metanol och gav smutsvita nålar av titel-S-klormetylestern (668 mg), smält- punkt 212 - 214°, [a1D +44° (C 1,06).

Metod B Titelföreningen framställdes på sama sätt med användning av klorjodmetan i stället för bromklormetan.

Metod C . Natriumborhydrid (19 mg) sattes till en lösning av II (230 mg) i etanol (3,5 ml) och lösningen omrördes vid rumstemperatur.

Efter 20 minuter tillsattes aceton (1 ml) och lösningen kon- centrerades till ca. l/4 volym. Etylacetat (30 ml) tillsattes därefter och lösningen tvättades med N-saltsyra och vatten, torkades och indunstades och gav ett vitt skum (239 mg). P.l.c. i kloroform-aceton (l9:l) gav ett vitt skum (188 mg) som kristalliserades två gånger ur metanol och gav vita nålar av titel-S-klormetyl-estern (158 mg), smältpunkt 210 - 2120, [a1D +44° (C 1,07).

Exemgel 2 S-klormetyl-9a-fluor-1lB-hydroxi-l6a-metyl-3-oxo-l7a- propionyloxiandrosta-l,4-dien-l7B-karbotioat En lösning av IV (O,927 g) i dimetylacetamid (4 ml) behandlades med natriumvätekarbonat (0,256 g) och bromklormetan (O,2O ml). och blandningen omrördes vid 22° i 2 timmar. Reaktionsbland-- ningen fördelades mellan etylacetat (100 ml) och 2N-saltsyra 452 468 ao -~ (20 ml) och vattenskiktet extraherades ytterligare med etyl- acetat. De kombinerade extrakten tvättades successivt med 2N- saltsyra, vatten, 3%-ig natriumvätekarbonat, vatten och mättad saltlake. Efter att ha torkat avlägsnades lösningsmedlet och den orena produkten (757 mg) kristalliserades tvâ gånger ur aceton och gav titel-klormetyl-tiolestern (O,367 g), smältpunkt 247 - 2so°, [a1D +so,s° (C 0,63).

Exemgel 3 S-klormetyl-llß-hydroxi-3-oxo-l7a-propionyloxiandrosta-l,4,dien- 176-karbotioat En lösning av oren XV (2,366 g) i dimetylacetamid (10 ml) behandlades med natriumvätekarbonat (756 mg) och bromklor- metan (O,59 ml) vid 220 i 16 timmar. Den fördelades mellan etylacetat och 2N-saltsyra och vattenskiktet extraherades _ ytterligare med etylacetat. De kombinerade organiska faserna tvättades successivt med 2N-saltsyra, vatten, natriumväte- karbonat, vatten, mättad saltlake, torkades därefter och lös- ningsmedlet avlägsnades och gav ett gult skum. Den neutrala produkten renades genom preparativ h.p.l.c. på silika (l5u) i 7% aceton i kloroform och huvudprodukten kristalliserades ur aceton och gav titel-klormetyl-tiolestern (O,5ll g), smält- punkt 117 - 12o°, [a1D +s6° (C 1,3).

Exemgel 4 S-klormetyl-6a,9c-difluor-llß-hydroxi-I6d,I7d-isopropyliden- dioxi-3-oxoandrosta-l,4-dien-l7ß-karbotioat En omrörd lösning av IX (l,36O g) i N,N-dimetylacetamid (10 ml) behandlades med natriumvätekarbonat (0,377 g) och bromklormetan (0,3 ml) och omrörningen fortsatte i l,5 timmar.

Etylacetat (100 ml) tillsattes och den erhållna lösningen tvättades successivt med 2N-saltsyra, vatten, natriummetabi~- sulfit-lösning, vatten, natriumbikarbonat-lösning, vatten och 452 468 41 mättad natriumkloridlösning, torkades därefter och lösningen koncentrerades varpå kristallisation skedde. Den kristalliserade produkten (0,765 g) renades genom p.l.c. på silikagel, fram- kallad med kloroform : aceton (9:l). Huvudbandet eluerades med etylacetat och kristalliserades ur etylacetat och gav titel- S-klormetyl-tioestern (O,475 g) som vita prisma, smältpunkt 271 - 21a°, [a1D +11s°, (C o,9s, aimetylsulfoxia).

Exemgel 5 S-klormetyl-6a,9a-difluor-llß-hydroxi-l6a-metyl-3-oxo-l7a- propionyloxiandrosta-1,4-dien-l7B-karbotioat En lösning av XIX (0,546 g) i dimetylacetamid (3 ml) behand- lades med natriumvätekarbonat (202 mg) och bromklormetan (O,l6 ml) vid 220 i 3 timmar. Blandningen behandlades med 2N- saltsyra (50 ml) och produkten extraherades med etylacetat.

-Extrakten kombinerades och'tvättades successivt med 2N-salt- syra, vatten, mättad saltlake, torkades och lösningsmedlet av- lägsnades. Två kristallisationer ur etylacetat gav titel- klormetyl-tiolestern (O,404 g), smältpunkt 272 - 2750, [a1D +49° (C 0,35).

Exemgel 6 - 15 Enligt samma allmänna förfarande som i exempel 1 (metod A) men genom att som utgângsmaterial använda den l7B-karbotio- syra som motsvarar det önskade 176-karbotioatet (förfarande- detaljerna är sammanställda i tabell III nedan) framställdes följande föreningar: 6. S-klormetyl-llß-hydroxi-l6B-metyl-3-oxo-l7d-propionyloxi- androsta-l,4-dien-l7B-karbotioat, smältpunkt 192 - 1930, n[a1+es° læ 1,osL _221, [a1D -56 7. S-klormetyl-9d-fluor-llß-hydroxi-l6-metylen-3-oxo-l7a- propionyloxiandrosta-l,4-dien-176-karbotioat, smältpunkt 212 - ° (C o,99). ' 8. S-klormetyl-l7a-acetoxi-9d-fluor-Ilß-hydroxi-l6ß-metyl-3- 452 468 42 --- oxoandrosta-l,4-dien-l7B-karbotioat, smältpunkt 220 - 2230, {u]D +39,5° (C 1,06). 9. S-klormetyl-17a-butyryløxi~9a-fluor-llß-hydroxi-l6E~ metyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-l7ß-karbotioat, smältpunkt 172 - 17s°, [u1D +4e° (C 1,10). 10. S-klormetyl-9a-fluor-1lB-hydroxi-l7a-isobutyryloxi-166- metyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-l7ß-karbotioat, smältpunkt 234 - 2-239°, [aim +43° (C 1,oo).- ll. S-klormetyl-9cffluor-1lB-hydroxi-3-oxo-l7u-propionyloxi- androsta-1,4-dien-175-karbotioat, smältpunkt 196 - 1990, [a1D +38° (Q o,97). 12. S-klormetyl-Gu-fluor-llß-hydroxi-3-oxo-l7a-prøpionyloxi- anarosta-1,4-aien-17s-karbøtioat, smältpunkt las - 191°, [u1D +4s° cc 0,91). 13. S-klormety1-l7a-acetoxi-6a,9a-difluor-llB-hydroxi-l6u- metyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-176-karbotioat, smältpunkt 280 - zs3°, [@1D +4s° (C o,so). - 14. S-klormetyl-l7u-butyryloxi-6a,9a-difluor-llß-hydroxi-l6a- metyl-3-oxoandrosta-1,4-dien~l7B-karbotioat, smältpunkt 235 - 23a°, [a1D +49° (c o,ss). 15. S-klormetyl-9a-fluor-llß-hydroxí-16a,l7a-isopropyliden- dioxi-3-oxoandrosta-1,4-dien-176-karbotioat, smältpunkt 276 - zso° (sönaerdelning), [u]D +121° (C o,s1, aimecylsulfoxia). 43 Tabell III 452 468 l Ex Reagens NêHC03 Steroid L3sning¿Reaktions-1 Plç __ íäââšâlli' Pr°dukt 4- 01» w» gnfffd mfdel, 1:13 4:1- W mg EMA t 3 nædel > a¶xxaüu _ m) 144200 6 Bzcxzu 300.. 981 s 3 - EA 026 (0.2s) 7 ar<142c1 749 2000 11 1.5 19=1 EA' 201 (0.58) s. 141014201 565 1955 7 2.0 - EA 307* (0.44) 9 afcnzcs. 421 1501 10 1.0 14=1 m4 071 (032) “ 10 0100201 121 sas 3 2.75 - EA 255 (0004) 11 mca2c1 1100 2750 20 1.25 f m 1600 (0.90) 12 arcfizcl 1000 2740 20 2 - EA-P 2460. (006) 13 nfcxzcl 2500 6600 40 1.75 - A 5410 (2.00> 14 mca2c1 1600 4600 46 2 - A 2140 (1.40) 15 s=cn2c1 615 1600 12 1.5 4=1 A 2444* (040) 452 468 44 .= Anmärkningar: EA = etylacetat A = aceton M = metanol P = bensin kokpunkt 60 - 800 * Erhâllen av en portion (400 mg) av den orena produkten l(2,35 9)Ä ** Erhâllen från en portion (300 mg) av den orena produkten (l,72 g).

Exemgel 16 S-klormetyl-9a-klor-1lß-hydroxi-16B-metyl-3-oxo-l7a-propionyl- oxiandrosta-l,4-dien-175-karbotioat och S-klormetyl-9B,llB- egoxi-l6ß-metyl-3~oxo-l7a-propionyloxiandrosta-1,4-dien-l7B- karbotioat En lösning av blandningen XXIV (l,032 g) i dimetylacetamid (5 ml) behandlades med natriumbikarbonat (0,203 g) följd av bromklormetan (0,2 ml) och reaktionsblandningen omrördes vid 220 i 1,5 timmar, då den fördelades mellan etylacetat (50 ml) och 2N-saltsyra (35 ml). Vattenfasen extraherades med ytter- D ligare etylacetat (2 x 30 ml) och de kombinerade extrakten tvättades med ZN-saltsyra, vatten, mättad natriumbikarbonat- lösning, vatten, mättad natriumklorid-lösning och torkades och lösningsmedlet avlägsnades i vakuum och gav ett krämfärgat skum (O,856 g) innehållande en blandning av titel-S-klormetyl- estrarna.

Dessa separerades genom p.l.c. pâ sllika, framkallad med kloro- form:aceton (l9:l). Den mera polära komponenten (0,306 g) kristalliserades två gånger ur etylacetat och gav S~klormetyl- 9d-klor-llß-hydroxi-16B-metyl-3-oxo-l7a-propionyloxoandrosta- l,4-dien-l7B-karbotioat (0,232 g) som vita plattor, smältpunkt 222 - 229°, mn +7o° (c 1,23). u ' 452 468 45 Den mindre polära komponenten (0,2l0 g) kristalliserades ur aceton-bensin och gav S-klormetyl-95,llß-epoxi-l6B-metyl-3-oxo- l7u-propionyloxiandrosta-l,4-dien-l7ß-karbotioat (0,065 g), smältpunkt 169 - 173°, [QJD +49? (c o,so).

Exemgel 17 S-fluormetyl-9c-fluor-llB-hydroxi-l6B-metyl-3-oxo-17a- propionyloxiandrosta~l,4~dien~l7ß-karbotioat XXV (660 mg) Omrördes med en suspension av silverfluorid (l,42l g) i acetonitril (8,5 ml) i mörker vid rumstemperatur.

Efter 72 timmar späddes reaktionsblandningen med etylacetat (200 ml) och filtrerades genom en bädd av kiselgur. Filtratet tvättades med vatten, torkades och indunstades och gav ett vitt skum (517 mg). P.l.c. i kloroform-cyklohexan (l9:l) och kloroform gav ett smutsvitt skum (270 mg) som kristalliserades ' ur metanol, därefter metanol-dietyleter och gav titel-S-fluor- metylestern (176 mg), smältpunkt 241 - 242°, [a]D +97,5° (c 0,98).

Exemgel 18 S-fluormetyl-9d~fluor-llB-hydroxi-l6u-mety1-3-oxo-l7u- propionyloxiandrosta-l,4-dien-175-karbotioat En lösning av XXX (0,64O g) i acetonitril (8 ml) behandla- des med torr silverfluorid (1,5ll g) och omrördes i mörker vid 220 i 46,5 timmar. Blandningen späddes med etylacetat (200 ml) och filtrerades genom kiselgur. Lösningen tvättades med 2N-saltsyra, vatten och mättad natriumklorid-lösning och lösningsmedlet avlägsnades i vakuum och gav ett ljust gult skum (O,504 g). Detta kromatograferades (p.l.c.) på silikagel, framkallat med 5%-ig aceton i kloroform. Huvudbandet eluera- des med etylacetat och kristalliserades två gånger ur aceton och gav :ite1-fluormecyl-cioestern (o,244 g), smältpunkt 242 - 243° (sönderdelning), [a]D +37° (c 0,75). 452_4es s Exempel 19 S-fluormetyl-6a,9a-difluor-llB-hydroxi-l6u-metyl-17u- propionyloxi-3-oxoandrosta-1,4-dien-l7B-karbotioat En lösning av XXXI (310 mg) i acetonitril (lO ml) omrördes med silverfluorid (947 mg) i 3 dagar vid rumstemperatur i mörker.

'Etvlæïåat (100 ml) tillsattes och blandningen filtrerades genom kiselgur. Filtratet tvättades successivt med 2N-salt- syra, vatten, mättad saltlake och torkades därefter. Lösnings- medlet avlägsnades och återstoden utsattes för p.l.c. i kloro- form därefter kloroform-aceton (l9:l). Produkten eluerades med etylacetat och kristalliserades vid koncentration av lös- ningen och gav titel-fluormetyl-tiolestern (0,075 g), smält- punkt 272 - 2730 (sönderdelning), [a]D +30° (c 0,35).

Exempel 20 S-fluormetyl-9u-fluor-116-hydroxi-l6a,l7a-isopropylidendioxi- 3-oxoandrosta-l,4-dien-l7B-karbotioat En suspension av XXXVII (l,29O g) i acetonitril (20 ml) omrör- des med silver(I)fluorid (2,842 g) vid rumstemperatur i mörker.

Efter ll dagar (ingen utgângsjodid kvar, t.l.c. (kloroform, sex körningar) späddes reaktionsblandningen med etylacetat (400 ml) och filtrerades genom kiselgur. Filtratet indunsta- des till en ljust gul kristallin fast substans (726 mg) och kiselguren extraherades kontinuerligt med etylacetat i en Soxhlet-apparat och gav en gul fast substans (197 mg). Den fasta substansen från filtratet suspenderades i kloroform- metanol (l0:l) och den olösliga fraktionen (203 mg) samlades.

Denna kombinerades med den fasta substansen från Soxhlet- extraktionen i etylacetat (300 ml) och filtrerades genom en silika-kolonn (Merck Kiselgel 60) (50 q). Eluaten innehållande produkten (t.l.c.) kombinerades, tvättades med vatten, torka-- des under samtidig behandling med kol och koncentrerades till en liten volym. Den erhållna vita fasta substansen (276 mg) l....|.... _.- un..- ...__ 452 468 47 » - samlades och omkristalliserades ur etylacetat och gav färglösa kristaller av tite1-S-fluormetyl-estern (231 mg), smältpunkt 320 - 322° (sönaeraelning), [a1D +132° (C 0,22, aimetyl- sulfoxid).

Exemgel Zl S-fluormetyl-6a,9d-dífluor-llß-hydroxi-l6a,l7a-isopropyliden- dioxi-3-oxoandrosta-l,4-dien-176-karbotioat En lösning av XXXVIII (0,804 g) i acetonitril (60 ml) behand- lades med silverfluorid (l,82l g) och reaktionsblandningen om- rördes i mörker i 18 timar. Reaktionen späddes med etyl- acetat och filtrerades genom kiselgur. Filtratet tvättades med vatten och mättad natriumklorid-lösning, torkades därefter och lösningsmedlet avlägsnades i vakuum och gav en ljust kräm- färgad fast substans (O,636 g). Denna renades genom p.l.c. på silikagel, framkallad två gånger med kloroform : aceton (l4:l).

Huvudbandet späddes med etylacetat och kristalliserades fem gånger ur etylacetat och gav titel-S-fluormetyl-tioestern (o,11s 9) som vita prisma, smältpunkt 305 - 311°, [a1D +12s° (c 0,73, dimetylsulfoxid).

Exemgel 22 - 30 Enligt samma allmänna förfarande som i exempel 17 genom att som utgângsmaterial använda det S-jodmetyl-176-karbotioat som motsvarar den önskade produkten (förfarandedetaljer samman- ställda i tabell IV nedan) framställdes följande föreningar: 22. S-fluormetyl-l7a-acetoxi-9a-fluor-llB-hydroxi-l6B-mety1- 3-oxoandrosta-l,4-dien-l7ß~karbotloat, smältpunkt 248 - 2490, [a1D +1o1° (C 1,os>. 23. S-fluormetyl-llB-hydroxi-3-oxo-l7a-propionyloxiandrosta- 1,4-aien-lvß-karbotioat, smältpunkt 112 - 117°, [a1D +s1° (c 0,76). 452 468 48 ~ - 24. S-fluormetyl-llß-hydroxi-16B-metyl-3-oxo-l7urpropionyloxi- androsta-1,4-dien-l7B-karbotioat, smältpunkt 223 - 2250, [a1D +1o3° (C 0,38). 25. S-fluormetyl-9a~klor-llß-hydroxi-16ß-metyl-3~oxo~l7a- propionyloxiandrosta-1,4~dien-l7ß-karbotioat, smältpunkt 182 - 193°, [q1D + 116° (C o,7s). 26. S-fluormetyl-9a-fluor-llB-hydroxi-l6-metylen~3-oxo-l7a- '~ propionyloxiandrósta-l,4-dien-l7B-karbotioat, smältpunkt 205 - -31o°, [u1D +29 z1s°, [u1D -ss° (C 1,00). 27. S-fluormetyl-9a-fluor-1lß-hydroxi-3-oxo-l7a-propiony1oxi- androsta-1,4-dien-l7B-karbotioat, smältpunkt 207 - 2110, [u1D +7o° (C o,es). 28. S-fluormetyl-6u-f1uor-116-hydroxi-3-oxo-17a-propionyl- oxianarosta-1,4-aien-17ß-karbotioat, smältpunkt 224 - 22s°, [u1D +7o° (C o,79>. 29. S-fluormetyl-l7u-acetoxi-Gu,9u-difluør-llB-hydroxi-l6a- metyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-176-karbotioat, smältpunkt 308 - ° (C o,ao). 30. S-fluormetyl-l7a-butyryloxi-6n,9a-difluor-1lfl-hydroxi- l6a-metyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-176-karbotioat, smältpunkt 249 - 2s2°, [a1D +32° (c 1,05). 452 468 49 S-f luormetyl- 17cx-acy loxiandros ta-Uß-karbotioater via halogenutbyte Tabell IV Ex. Ag E' Utqângssteroid Löstnings - Reaktions- PLC KfiStallï-“Pl-'Odllkt Ill-_ (mg) I medel rgäš- (å RE) :gšåâggs- (IT19) ïalogerm (ïfiâq) tanperaüm Me zCà medel 22 3745 I 1702 22 202' 24:l A 477 '23 2071 I 1034 10 26 l9:l EA 585* 24 1945 I 850 6 26 l9:l EA 166 25 ll6l I 550 8 23.5 1921 M 106 26 3574 I 1658 25 24 l9:l A 300 27 700 I 1000 50 3 - M 470 28 462 I 700 35 2 - EA-P 350 29 2600 I 4000 200 0.75 ~ EA ; 2280 30 7 ao I 1 2 oo 6 o l - EA 755 EA = etylacetat A = aceton = metanol bensin kokpunkt 60 - 800 'U ll * Renhet ca. 95% 452 468 so ~ - Exemgel 31 S-brommetyl-9G-fluor-llß-hydroxi-l6ß-metyl~3-oxo-l7a-propionyl- oxiandrosta-l,4-dien-l7B-karbotioat En lösning av XXV (660 mg) i aceton (20 ml) omrördes med litium- bromid (972 mg) vid rumstemperatur i 5 dagar. Reaktionsbland- 2 ningen späddes med etylacetat (150 ml) och tvättades därefter successivt med l0%~ig natriumtiosulfat-lösning, vatten och saltlake, torkades och indunstades till ett smutsvitt skum (624 mg). Detta kristalliserades tva gånger ur aceton-petroleum- eter (smältpunkt 40 - 60°) och gav färglösa kristaller av titel- S-brommetyl-estern (499 mg), smältpunkt 186,5 - l87°, [a]D +2° (c 0,99).

Bxemgel 32 S-brommetyl-6u,9u-difluor-llE-hydroxi-l6a-metyl-3-oxo-l7u- propionyloxiandrosta-l,4-dien-l7B-karbotioat En lösning av XXXI (850 mg) i aceton (25 ml) omrördes med litium-bromid (l,2l g) vid ca. 220 i 5 dagar. Produkten isole- rades såsom beskrivits för exempel 31 och omkristalliserades - tvâ gånger ur etylacetat och gav färglösa kristaller (690 mg).

Dessa âterbehandlades under samma reaktionsbetingelser i ytter- ligare 4 dagar och gav den rena titel-S-brommetyl-estern (600 mg), färglösa kristaller ur etylacetat, smältpunkt 255 - 2s7°, [a1D +ez° (C o,s2).

Exemgel 33 S-2'-fluoretyl-9a-fluor-llß-hydroxi-l6fi~metyl-3-oxo-l7a- propionyloxiandrosta-l,4-dien-l7ß”karbotioat En lösning av XXXIX (910 mg) i acetønitril (20 ml) omrördes med silver(I)fluorid (2,07l g) vid rumstemperatur i mörker. Efter 6 dagar späddes reaktionsblandningen med etylacetat (150 ml) 452 468 51 _. _ i ' och filtrerades genom kiselgur. Filtratet späddes med mer etylacetat (150 ml) och tvättades med vatten, torkades och indunstades till ett vitt skum (704 mg). P.l.c. i kloroform- aceton (9:l) gav en mindre polär produkt, som ett gult skum (431 mg), som kristalliserades två gånger ur metanol och gav titel-S-2'-fluoretyl-estern (253 mg), smältpunkt 133 - 1340, 'mn +1o4,s° (c 0,98).

Exempel 34 S-klormetyl-9a-fluor-l1B-hydroxi-16-metylen-3-oxo~I7ar propionyloxiandrosta-l,4-dien-176-karbotioat En suspension av XLII (227 mg) i propionsyra (2,2 ml) och trifluorättiksyra-anhydrid (0,7 ml) behandlades med en torr kloroform-lösning av toluen-p-sulfonsyra (0,044 ml, c ca. 80 mg/ml) och omrördes därefter vid rumstemperatur i 6 timmar *och därpå vid 30 i 16,5 timmar. Reaktionsblandningen späddes med 5%-ig natriumvätekarbonat-lösning (75 ml) och extrahera- des med etylacetat. De kombinerade extrakten tvättades med vatten och saltlake, torkades och indunstades till ett brunt klister (254 mg). Klistret utsattes för p.l.c. i kloroform- aceton (l9:1) (tre körningar). Huvudbandet (152 mg) kristallif serades tvâ gånger ur etanol och gav vita kristaller (30 mg) av titel-S~klormetyl-ester-l7a-propionatet förorenat med S- klormetylf9c-fluor-l7a-hydroxi-l6-metylen-3-oxo-11ß-propionyl- oxiandrosta-1,4-dien-175-karbotioat såsom visas enligt lHnmr- spektroskopi.

Exempel 35 S-klormety1-116-hydroxi~l6B-metyl-3-oxo-l7a-propionyloxi- androst-4-en-l7ß-karbotioat Katalytisk reduktion av föreningen enligt exempel 6 (O,517 g). i närvaro av tris(trifenylfosfin)-kloroflxfliunfl) (497 mg) i bensen (50 ml) i 22 timmar gav, efter kromatografi (p.l.c.) 452 468 52 -f - på silika i kloroform (fyra körningar), elution med etylacetat och kristallisation tvâ gånger ur etylacetat titel-A4-3-ketonen (o,13o 9), smältpunkt 176 - 177°, [q1D + 7s° (C o,so).

Exemgel 36 S-klormetyl-9a-fluor-llB-hydroxi-l6B-metyl-3-oxo-l7a- propipnyloxiandrost-4-en-l7B-karbotioat Katalytisk reduktion av föreningen enligt exempel 1 (O,646 g) med tris(trifenylfosfin)klororhodium(I) (800 mg) i bensen (100 ml) i 21,5 timmar gav, efter kromatografi på silika i kloroform-aceton (9:l) och två kristallisationer ur aceton, titel-klormetyl-tiolestern (O,l42 g) som vita nålar, smältpunkt 217 - 22s°, [a1D +s4° (C o,e3).

Exemgel 37 S-fluormetyl-llß-hydroxi-16B-metyl-3-oxo-l7a-propionyloxiand- rost-4-en-178-karbotiat Katalytisk reduktion av föreningen enligt exempel 24 (0,4l3 mg) i närvaro av tris(trifenylfosfin)klororhodium(I) (432 mg) i bensen (60 ml) vid 220 i 24 timmar gav, efter multippel- kromatografi på silika i kloroform-aceton-blandningar och kristallisation ur aceton titel-A4-3-ketonen (0,l06 g), smält- punkt 174 - 177°,'[@]D +12s° (C o,ss.

Exemgel 38 S-klormetyl-9a-fluor-llß-hydroxi-l6B-metyl~3-oxo-I7a- propionyloxiandrosta-l,4-dien-178-karbotioat S-klormetyl-95,llß-epoxi-16B-metyl-3-oxo-l7a-propionyloxiand- rosta-l,4-dien-175-karbotioat (ca. 0,9 mg) från exempel 16 be- handlades med vätefluorid-karbamid-komplex (ca. l ml) och om- rördes i totalt 24 timmar vid rumstemperatur. Blandningen be- 452 468 53 _ _ handlades med natriumvätekarbonat och produkten extraherades tvâ gånger med etylacetat: extrakten tvättades två gånger med vatten, torkades och indunstades. Den erhållna produkten visades enligt t.l.c. på silika i tre olika lösningsmedels- system (aceton-bensin, kokpunkt 40 - 600, 1:2; kloroform- aceton, 9:1; etylacetat-bensin, kokpunkt 40 - 600, 1:2, två körningar) innehålla titel-fluorohydrinen enligt jämförelse med ett autentiskt prov.

Exempel 39 S-klormetyl-6a,9a-fluor-1lß-hydroxi-l6a-metyl-3-oxo-l7a- propionyloxiandrosta-l,4-dien-176-karbotioat En lösning av LXII (29 mg) 1 metanol (2 ml) hölls vid rums- temperatur i 3 timmar. Blandningen indunstades till torrhet och gav titel-llB-alkoholen (25 mg) identifierad enligt jäm- förelse med dess lH nmr-spektrum (i deuteriodimetylsulfoxid) och t.l.c. samma egenskaper (silika, aceton-bensin, kokpunkt 40 - 600, 1:3) som de enligt ett autentiskt prov.

Uppfinningen avser även farmacevtiska kompositioner avsedda att användas inom anti-inflammationsterapin, innefattande åt- minstone en androstanförening med formeln (I) (som definierats ovan) tillsammans med en eller flera farmacevtiska bärare eller excipienter. Sådana kompositioner kan vara i former anpassade för topisk eller invärtes administration.

De anktiva androstane-föreningarna kan företrädesvis beredas på konventionellt sätt i preparat lämpliga för topisk ad- minstration med hjälp av en topisk vehikel därför. Begreppet topisk administration innefattar i detta sammanhang insuffla- tion och inhalation. Exempel på olika typer av preparat för topisk administration innefattar salvor, lotioner, krämer, pulver, droppar (t.ex. ögon- eller örondroppar), sprayer, I (t.ex. för näsan, halsen, lungorna eller huden), suppositoria, retentionslavemang, tuggbara eller sugbara tabletter eller 452 468 piller (t.ex. för behandling av aftös ulcus), kapslar eller patroner att användas i en inhalator eller insufflator och aerosoler (t.ex. för näsan, halsen eller lungorna).

Salvor och krämer kan exempelvis beredas med en vatten- eller oljebas med tillsats av lämpliga förtjocknings- Och/eller gelningsmedel och/eller lösningsmedel. En sådan bas kan exempel- vis innefatta vatten och/eller en olja såsom flytande paraffin eller en vegetabilisk olja såsom akaridolja eller ricinolja eller ett lösningsmedel såsom polyetylenglykol med en medel- molekylvikt i storleksordningen 200 - 600. Förtjockningsmedel som kan användas enligt basens natur innefattar mjuk paraffin, aluminiumstearat, cetostearylalkohol, polyetylenglykoler med en medelmolekylvikt i storleksordningen 4000 - 6000, ullfett och bivax och/eller glycerylmonostearat och/eller icke-joniska emulgeringsmedel.

, Spraykompositioner kan exempelvis beredas som vattenlösningar eller suspensioner eller son aerosoler med användning av ett lämpligt rivmedel, t.ex. diklordifluormetan, triklorfluor- metan, diklortetrafluoretan, koldioxid eller en annan lämplig gas.

Kapslar och patroner avsedda att användas i en inhalator eller insufflator av t.ex. gelatin kan beredas innehållande en pul- verblandning av en förening enligt uppfinningen och en lämplig pulverbas såsom laktos eller stärkelse. Varje kapsel eller patron kan i allmänhet innehålla mellan 20 pg - 10 mg av den aktiva androstan-föreningen.

Mängden av den aktiva androstan-föreningen i de topiska kompo- sitionerna enligt uppfinningen beror på den exakta berednings- typen som skall framställas men ligger i allmänhet i storleks- ordningen 0,001 till 5,0 viktprocent. Emellertid skall för de flesta beredningstyper företrädesvis den använda mängden vara i storleksordningen 0,005 till 0,5 % och företrädesvis - 0,01 till 0,25 %. Med pulver för inhalation eller insufflation 452 468 ss _ - skall emellertid de använda mängderna vara i storleksord- ningen 0,1 - 2 %.

De ovannämnda beredningarna för topisk applikation på huden kan användas för behandling av inflammatoriska dermatoser på människor och djur, exempelvis eksem, vilka normalt svarar mot kortikosteriodterapi och även mindre för påverkan mottagliga ~__ti1lstånd såsom psoriasis på människor.

Bredningarna för administration genom inhalation eller in- sufflation är avsedda för administration på profylaxbasis på människor som lider av allergiska och/eller inflammatoriska tillstånd i näsan, halsen eller lungorna såsom astma och rhinitis innefattande hösnuva. Aerosol-beredningarna arrangeras företrädesvis så att varje uppmätt dos eller "puff" av aero- sol innehåller 20 pg - 1000 pg, företrädesvis ungefär 50 g - 100 g av en förening enligt uppfinningen. Administrationen kan _vara flera gånger dagligen, exempelvis 2, 3, 4 eller 8 gånger och ge exempelvis l, 2 eller 3 doser var gång. Den totala dags- dosen av en aerosol skall vara i storleksordningen 100 ng - 10 Mg, företrädesvis 200;lg - 100 pg. Den totala dagsdosen av den uppmätta dosen som ges genom kapslar och patroner i en inhalator eller insufflator är i allmänhet dubbelt så stor som aerosol-beredningarna.

Topiska beredningar kan administreras genom en eller flera applikationer per dag på det påverkade området; över hudom- rådena kan tillslutande bandage ofta användas med framgång.

För invärtes administration kan de nya föreningarna enligt uppfinningen exempelvis beredas på konventionellt sätt för oral, parenteral eller rektal administration. För oral administration kan sirap, elixir, pflxer och granuler användas smlkan beredas på konventionellt sätt. Dosenhetsformer före- àæmes emellertid såsom beskrives nedan.

Föredragna beredningsformer för intern administration är dos- 452 468 ss g . - enhetsformer, t.ex. tabletter och kapslar. Nämnda dosenhet~ former innehåller 0,1 mg till 20 mg, företrädesvis 2,5 - 10 mg av den aktiva steroiden.

Föreningarna enligt uppfinningen kan i allmänhet ges genom invärtes administration när systemisk adreno-kortikal-terapi indikeras.

Generellt sagt kan preparat för invärtes administration inne- hålla 0,05 till 10 % av den aktiva beståndsdelen beroende på typen av använd beredning. Dagsdosen kan variera från 0,1 mg till 60 mg, t.ex. 5 - 30 mg, beroende på det tillstånd som skall behandlas och önskad behandlingstid.

Exemgel (A) Salva aktiv beståndsdel O,l% w/w flytande paraffin B.P. lO% w/w vit mjuk paraffin för framställning av 100 viktdelar Den aktiva beståndsdelen kulmales med en liten mängd av den flytande paraffinen tills partikelstorleken reduceras till 95 % är mindre än Sp, Pastan spädes och kvarnen sköljes med den kvarvarande flytande paraffinen, blandas och suspensionen sättes till det smälta vita mjuka paraffinet vid 50°C. Bland- ningen omröres tills den är kall och ger en homogen salva. 452 468 57 _ _ _» - Exemgel (BL Kräm §__y¿! aktiv beståndsdel 0,1 cetostearylalkohol 10,0 cetamakrogbl 1,000 2,5 vit mjuk paraffin 10,0 flytande paraffin _ 10,0 klorocresol 0,1 natriumsyrafosfat 0,5 renat vatten till 100,0 Framställningssätt Klorocresol och natriumsyrafosfat upplöses i vatten vid unge- fär 70 - 75°C. Vaxerna smälter tillsammans ungefär 65 - 70°C och tillsättes under omrörning till vattenfasen när denna vkylts till 65 - 70°C. Steroiden mikroniseras (partikelstorlek såsom definierats i BPC 1973 sid 911 för ultrafint pulver) och dispergeras i en portion flytande paraffin. Steroidsuspensionen och resten av det flytande paraffinet sättes till basen under omrörning vid 60 - 6500. Preparatet kyles under omrörning till rumstemperatur.

Exemgel (C) Uppmätt dosaerosol-beredning ger dos % w¿w aktiv beståndsdel 0,05 mg 0,059 fluortriklormetan 25,5 mg 30,0 diklordifluormetan till 85,0 mg till 100,0 Den aktiva bestàndsdelen mikroniseras (partikelstorlek såsom definierats i BPC 1973 sid 911 för ultrafint pulver) och dis- pergeras i fluortriklormetan. Denna suspension fylles i aluminiumaerosol~behâ1lare, huvudområdet sköljes med gas- formad diklordifluormetan för att utesluta luft och en doserande v.. _ 452 468 aerosol-ventil krympes 1 position på behållaren. Flytande di- klordifluormetan pumpas genom doseringsventilen under tryck till avsedd vikt.

Exemgel (D) Inhalationskagsel (100 g/dos) per kapsel % w/w aktiv beståndsdel 0,1 mg 0,4 laktos till 25,0 mg till 100,0 Den aktiva bestândsdelen mikroniseras (partikelstorlek såsom definierats i BPC 1973 sid 911 för ultrafint pulver) och blan- das med laktos i proportionerna som ges i den ovan angivna beredningen. Steroidlaktos-blandningen fylles i hårdgelatin- kapslar för att administreras med en inhaltionsanordning.

Claims (11)

452 468 51 _ - PATENTKRAV

1. Föreningar med formeln (I) 5 1 1 R vari Rl betecknar en fluor-, klor- eller brommetyl-grupp eller en 2'-fluoretyl-gruPP, R2 betecknar en grupp COR6 vari R6 en Cl_3-alkyl-grupp eller OR2 och äs tillsammans bildar en l6d,l7«,-isopropylidenoxi-grupp; R betecknar en väteatom, en metyl-grupp (vilken antingen kan vara i d- eller ß -konfi- guration) eller en metylen-grupp; R4 betecknar en väte-, klor- eller fluoratom; Rs betecknar en väte- eller fluoratom och är -symbolen fffffv betecknar en enkel eller dubbelbindning.

2. Föreningar enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a d e därav, att Rl är en klormetyl- eller fluormetyl-grupp.

3. Föreningar enligt patentkravet l eller 2, k ä n n e - t e c k n a d e därav, att R4 är fluor.

4. Föreningar enligt något av patentkraven 1 - 3, k ä n n e - t e c k n a d e därav, att dessa är 1,4-diener.

5. Föreningar enligt patentkravet 2, k ä n n e t e c k n a d e därav, att dessa är 1,4-diener vari R4 och R5 är fluor och R3 är (- eller ß-metyl eller metylen.

6. Föreningar enligt patentkravet 5, k ä n n e t e c k n a d e 452 468 " co g g därav, att R3 är en d-metyl-grupp.

7. Föreningar enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a d e därav, att de är S-klormetyl-9d-fluor-llß-hydroxi-lGdymetyl-G-oxo-l7drpropionyl- oxiandrosta-l,4-dien-l7§-karbotioat; l s-klormetyi-ed-fluor-iip-nyaroxi-is-metylen-a-oxo-ivæpro- pionyloxiandrosta-1,4-dien-l7fi-karbotioat~och S-fluormetyl-61,9K-difluor-llß-hydroxi-16qßl7d%isopropyliden- dioxi-3-oxoandrosta-1,4-dien-l7§-karbotioat.

8. Förening enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a d därav, att den är S-fluormetyl-6m,Qdrdifluor-llß-hydroxi-l6Mrmetyl-3-oxo-lflxr propionyloxiandrosta-1,4-dien-lflß-karbotioat.

9. Förening enligt patentkravet 1, k ä n n e t e c k n a d därav att den är S-klormetyl~6m,9drdifluor-lgß-hydroxí-l6d-metyl-3-oxo-l7M- propionyloxiandrosta-l,4~dien-ljß-karbotioat.

10. Förfarande för framställning av föreningar enligt patent- kravet l, k ä n n e t e c k n a t därav, att I (a) en förening motsvarande formeln l såsom definierats i patentkravet l men antingen innehållande en fri l7p-karbotio- syragrupp eller en funktionell ekvivalent grupp) eller en fri l7d-hydroxi-grupp (R3 är en väteatom eller en metyl- eller metylen-grupp), eller att en annan reaktiv närvarande grupp eventuellt är i skyddad form, utsättes för förestring; (b) en förening motsvarande formeln I såsom definieras i patentkravet l men innehållande en l7P-substituent med formeln -COS(CH2)nY (vari Y betecknar en ersättningsbar substituent och n är 1 eller 2) får reagera med en förening som tjänar till att ersätta gruppen Y med en halcgenatom varigenom en förening med formeln I enligt patentkravet l bildas; (c) en förening motsvarande formeln I såsom definieras i patentkravet l men innehållande en ll-oxo-grupp utsättes för 452 468 ål r - reduktion till bildning av den erfordrade llp-hydroxi~andro- stanen; (d) en förening motsvarande formeln I såsom definieras i patentkravet 1 men innehållande en skyddad ll§-hydroxi-grupp utsättes för deprotektering; (e) en förening motsvarande formeln I såsom definieras i patentkravet l men innehållande en 9,11-dubbelbindning (och ingen substituent i ll-position) får reagera med med ett eller flera reagens som tjänar till att införa den önskade 9dëhalo- gen-llß-hydroxi-gruppen. (f) en förening motsvarande formeln I såsom definieras i patentkravet l vari fwwwww betecknar en dubbelbindning ut- sättes för partiell reduktion för framställning av en mot- svarande förening vari fffffv betecknar en enkelbindning.

11. - Farmacevtisk komposition till användning inom anti- inflammations-terapin, innefattande åtminstone en androstan- förening med formeln I såsom definieras i patentkravet l till- sammans med en eller flera farmacevtiska bärare eller excipien- ter. 12Ä Komposition enligt patentkravet lf, k ä n n e t e c k - n a d därav, att den föreligger i en form lämplig för topisk administration.