JPS58439B2 - ハイドロコ−チゾン誘導体の製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ハイドロコーチシン誘導体の製造法に関し、
詳しくは、１１β、１７α−ジヒドロキシ−プレグナ−
４−エン−３，２０−ジオン−２１−クロリドの１７−
エステルの製造法に関する。

本発明の目的は、局所抗炎症剤として有用な新規化合物
を合理的な経路により高収率で製造する方法を提供する
ことにある。

本発明の方法は、 一般式 （式中、Ｒはエチルまたはプロピル基を示し、Ｒ′は、
ニトロ基またはトリメチルシリル基を示す。

）で表わされる化合物（以下、化合物■と称する。

）の１１位のヒドロキシ基の保護基を脱離させることを
特徴とする。

一般式 （式中、Ｒは前記と同義である。

）で表わされるハイドロコーチシン誘導体（以下、化合
物Ｉと称する。

）の製造法である。本発明の方法は、化合物■の１１位
のヒドロキシ基の保護基を脱離することにより化合物Ｉ
を得るものである。

１１位のヒドロキシ基の保護基として最も適当なものは
トリメチルシリル基であり、これは穏和な酸加水分解反
応か、あるいはシリカゲルによるクロマトグラフ分画操
作によって脱離することができる。

他の保護基として普通のアシル基（アセチル基、トリフ
ルオロアセチル基など）を用いた場合、これを取り除く
にはかなり強い酸加水分解反応が必要となる。

また、保護基としてニトロ基を用いた場合、これを脱離
するには還元処理（たとえば亜鉛粉末と酢酸を用いる）
を行なう。

出発原料である化合物■は、ハイドロコーチシンをパラ
トルエンスルホン酸クロリドかホスゲンで処理してその
２１−クロル体とし、この１１位のヒドロキシ基を常法
により保護した後、その１７位のヒドロキシ基をアシル
化（プロピオネート化あるいはブチレート化）すること
により得ることができる。

１７位のヒドロキシ基のアシル化は、このヒドロキシ基
が三級であるため、適当な強酸触媒が必要である。

好ましい触媒としてはパラトルエンスルホン酸であるが
、過塩素酸、ルイス酸、強酸性イオン交換樹脂なども使
用することができる。

また、アルカリ性固体触媒である炭酸カルシウムを利用
しても同じ結果が得られる。

アシル化剤としては酸無水物が適当であるが、酸ハライ
ドも使用することができる。

ハイドロコーチシンから化合物■を経由して化合物工に
至る反応工程図を次に示す。

（図中、ＲおよびＲ′は前記と同義である。

）化合物■は好収率で製造することができ、ハイドロコ
ーチシンの約１０００倍の局所抗炎症作用（血管収縮作
用をパッチテストにより測定）を有する。

化合物■を適当な希釈剤に溶解または分散して臨床上の
医薬組成物、たとえば水性クリーム、軟膏、ローション
またはエアゾールなどとして使用することができる。

次に、ハイドロコーチシンから出発する化合物Ｈの製造
例を示す参考例および化合物工の製造例を示す実施例を
挙げて本発明を具体的に説明する。

参考例 １ （１）ハイドロコーチシン（１１β、１７α、２１−ト
リヒドロキシ−プレグナ−４−エン−３゜２０−ジオン
）５．Ｏｒをジメチルホルムアミド４０ｍ１に溶かし、
パラトルエンスルホン酸クロリド３．３ｇを加えて室温
で一夜放置し、反応液に少しずつ水を加えて析出する針
状結晶を戸別し、水洗後、メタノールで洗浄し、減圧下
に乾燥して１１β、１７α−ジヒドロキシ−２１−クロ
ロ−プレグナ−４−エン−３，２０−ジオン（以下、化
合物Ａと称する。

）４．６ｇを得た。これをアセトンで再結晶した。

ｍ、ｐ、 ２４９〜２５１°Ｃ（分解）〔ａ、ｌＤ＋
１６１° （ジオキサン） （２）化合物Ａの結晶４．０ｇをピリジン９ｍｌに溶か
し、これにトリメチルクロルシラン１．７ｍｌを加え、
混合物を室温で９０分攪拌した。

この反応混合物をメチルイソブチルケトン１２０ｍ１で
うすめ、冷却下６Ｎ塩酸１８ｍ１を攪拌しながら加えた
。

有機溶媒層を分離し、希硫酸、１０％重炭酸ナトリウム
水溶液、水で順次洗浄した。

溶液を少容量になるまで減圧濃縮し、１１β。

１７α−ジヒドロキシ−２１−クロロ−プレグナ−４−
エン−３，２０−ジオン １１−トリメチルシリルエー
テル（以下、化合物Ｂ−１と称する。

）３．８ｇを得た。これをアセトンで再結晶した。

ｍ、ｐ、 ２１５〜２１９℃（分解） （３） 化合物Ｂ−１の結晶３．５２に無水酪酸２，
６ｍｌ、無水ヘンゼン１５ｍ１およびパラトルエンスル
ホン酸３５■を加え、この混合物を９０分還流した。

ついで、冷却し、クロロホルム１００ｍ１でうすめた。

この溶液を１０％重炭酸ナトリウム水溶液、ついで水で
洗浄した。

次に芒硝乾燥し、減圧で濃縮乾固し、無定形の１１β、
１７α−ジヒドロキシ−２１−クロロ−プレグナ−４−
エン−２，２０−ジオン １１−トリメチルシリルエー
テル １７−ブチレート３．４Ｆを得た。

参考例 ２ （１）ハイドロコーチシン４，０ｇをテトラヒドロフラ
ン１００ｍ１に溶かし、これにトリエチルアミン１０ｍ
１とホスゲン１０ｇを含有するテトラヒドロフラン１０
０ｍ１を加え、５時間放置した。

混合液を氷水にあけ、塩化メチレンで充分抽出した。

この抽出液を冷型炭酸ナトリウム液、希塩酸および水で
洗浄し、芒硝で乾燥後、減圧下に濃縮した。

得られた残渣をアセトンで再結晶し、化合物Ａ ２．７
ｇを得た。

ｍ、ｐ、 ２４６〜２４９℃（分解） （２）前項（１）で得た化合物Ａ２．０ｇを、酢酸２０
ｍ１、無水酢酸１６ｍ１、発煙硝酸４ｍｌから０℃で製
造した硝酸アセチルの攪拌されている水冷液に加えた。

０℃で２時間処理した後、この溶液を氷水の上に注ぎ、
淡黄色の固体を瀘取し、風乾した生成物をフロリジル（
１００ｇ）のカラムでクロマトグラフ分画した。

アセトン−ヘキサン（５：１）で溶出する部分から、１
１β、１７α−ジヒドロキシ−２１−クロロ−プレグナ
−４−エン−３，２０−ジオン １１−ニトレート（以
下、化合物Ｂ−２と称する。

）の結晶１，２ｇを得た。

ｍ、ｐ、 １９０〜１９３°Ｃ （３）化合物Ｂ−２の結晶１．１１をパラトルエンスル
ホン酸０，３ｇを含む無水プロピオン酸６ｍｌに加え、
常温で一昼夜攪拌した後、氷水に注ぎ、この混合物を一
時間攪拌した。

生成物をクロロホルムで抽出し、希炭酸ナトリウム、希
塩酸、水で順次充分洗浄し、芒硝乾燥後減圧下に濃縮し
た。

この濃縮物をシリカゲルを用いる乾式カラムクロマトグ
ラフィーに付した。

アセトン−ヘキサン（３：１）溶出部分から１１β、１
７α−ジヒドロキシ−２１−クロロ−プレグナ−４−エ
ン−３，２０−ジオン １１−ニトレート １７−プロ
ピオネートの結晶０．８ｇを得た。

実施例 １ 参考例１（３）で得た１１β、１７α−ジヒドロキシ−
２１−クロロ−プレグナ−４−エン−３，２０−ジオン
１１−トリメチルシリルエーテル １７−ブチレート
３．３ｇをそのままメタノールを用いて少量のシリカゲ
ルに吸着させ、メタノールを充分留去してシリカゲルに
よる乾式カラムクロマトグラフ分画用試料とした。

これからクロロホルムで溶出し、１１β、１７α−ジヒ
ドロキシ−２１−クロロ−プレグナ−４−エン−３，２
０−ジオン１７−ブチレートの結晶を得た。

これをアセトンから再結晶し、針状晶２．５１を得た。

ｍ、ｐ、 ２１０〜２１５°Ｃ 実施例 ２ 参考例２（３）で得た１１β、１７α−ジヒドロキシ−
２１−クロロ−プレグナ−４−エン−３，２０−ジオン
１１−ニトレート １７−プロピオネート０，８ｇを
氷酢酸８０ｍ１に溶かし、亜鉛末８ｇを加えて１５分間
攪拌した。

濾過後、Ｆ液を蒸留し、次いで水で希釈し、析出した固
体をクロロホルムで分離した。

クロロホルム抽出物を分取し、薄層クロマトグラフィー
に付し、単一な１１β。

１７α−ジヒドロキシ−２１−クロロ−プレグナ−４−
エン−３，２０−ジオン １７−プロピオネートの結晶
０．７ｇを得た。

これをアセトンから再結晶し、針状晶を得た。

ｍ、ｐ、 ２２５〜２２７°Ｃ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、Ｒはエチル基またはプロピル基を示し、Ｒ′は
   ニトロ基またはトリメチルシリル基を示す。 ）で表わされる化合物の１１位のヒドロキシ基の保護基
   を脱離させることを特徴とする 一般式 （式中、Ｒは前記と同義である。 ）で表わされるハイドロコーチシン誘導体の製造法。