AT395428B - Verfahren zur herstellung von neuen androstancarbothioaten - Google Patents

Description

AT 395 428 B

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Androstancarbothioaten der allgemeinen Formel COSR1

worin R1 eine Fluor-, Chlor- oder Brommethylgruppe oder eine 2'-Fluoräthylgruppe bedeutet, für eine Gruppe COR6 steht, in derR^ eine C 3-Alkylgruppe ist, oder OR^ undR^ zusammen eine 16a,17a-Isopropylidendioxygruppe darstellen, weiters R^ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe (die in a- oder ß-Konfiguration vorliegen kann) oder eine Methylengruppe bedeutet, R^ für ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom steht, R^ ein Wasserstoff- oder Fluoratom ist und das Zeichen eine Einfach- oder Doppelbindung bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß eine

Verbindung der Formel

worin R^, R·*, R^, R^ und das Zeichen wie vorstehend definiert sind, n gleich 1 oder 2 ist und Y einen entfembaren Substituenten, wie beispielsweise ein Halogenatom, darstellt, mit einer Verbindung umgesetzt wird, welche dazu dient, die Gruppe Y durch ein Halogenatom zu ersetzen.

Dieerfindungsgemäßhergestellten neuenVerbindungen sind antiinflammatorischeSteroidederAndrostanreihe. Antiinflammatorische Steroide sind am typischsten vom Corticoidtyp, das heißt, sie sind Fregnanderivate.

DieGB-PS 1384 372,1438 940 und 1514 476 beschreiben Ester bestimmter Androstan-17ß-carbonsäuren mit antiinflammatorischer Wirksamkeit. DieEP-Al-0004741 beschreibt Ester von Androstan-17ß-carbothiosäuren, die ebenfalls eine antiinflammatorische Wirksamkeit besitzen. Es wurde nun gefunden, daß bestimmte Androstan-verbindungen, die eine Halogenalkyl-carbothioatgruppe in der 17ß-Stellung aufweisen, besonders vorteilhafte antiinflammatorische Eigenschaften aufweisen, wie nachstehend genauer diskutiert wird.

Die neuen Verbindungen da- Formel (I) weisen eine gute antiinflammatorische Wirksamkeit auf, insbesondere bei topischer Anwendung, wie nach dem McKenzie-Patch-Test beim Menschen festgestellt und gemessen durch die Verringerung des durch Crotonöl induzierten Ödems, wenn die Verbindungen topisch auf die Haut von Mäusen und Ratten aufgetragen werden.

Bestimmte der Verbindungen zeigen eine gute topische antiinflammatorische Wirksamkeit beim Crotonöl-Ohr-Test, gekoppelt mit einerminimalen Hypothalamus-Hypophysen-Adrenal-suppresiven Wirkung nach dem topischen Auftrag bei der gleichen Tierspecies. Die Ergebnisse zeigen an, daß derartige Verbindungen wertvoll bei der lokalen Behandlung von Entzündungen beim Menschen und Tier sein können, bei minimaler Möglichkeit, unerwünschte systemische Nebenwirkungen zu bewirken.

Verbindungen der Formel (I), die wegen ihrer guten antiinflammatorischen Wirksamkeit bevorzugt sind, -2- 10

AT 395 428 B umfassen folgende Kategorien, nämlich (a) solche, worin Chlor- oder Fluormethyl ist, (b) solche, worin Acetyl oder Propionyl, vorzugsweise Propionyl ist, (c) solche, worin R4 Fluor ist, (d) solche, worin R$ Fluor ist, (e) die 1,4-Diene und (f) solche 1,4-Diene, worin R4 Fluor ist und R^ Wasserstoff, a- oder ß-Methyl oder Methylen ist Verbindungen der Formel (I), mit guter antiinflammatorischer Wirksamkeit gekuppelt mit einer minimalen Hypothalamus-Hypophysen-Adrenalin-suppresiven Wirksamkeit beim topischen Auftrag umfassen 1,4-Diene, worin R* Chlor- oder Fluormethyl ist, R4 und R^ Fluor sind und insbesondre solche, worin R^ α-Methyl ist.

Besonders bevorzugte Verbindungen wegen ihrer guten topischen antiinflammatorischen Wirksamkeit und des günstigen Verhältnisses von topischer antiinflammatorischer Wirksamkeit zu unerwünschter systemischer Wirksamkeit umfassen: S-Chlormethyl-9a-fluor-llß-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-l,4-dien-17ß-carbothioat; S-Chlormethyl-9a-fluor-Uß-hydroxy-16-methylen-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-l,4-dien-17ß-carbothioat; S-Fluormethyl-6a,9a-difluor-llß-hydroxy*16a,17a-isopropylidendioxy-3-oxoandrosta-l,4-dien-17ß- carbothioat; 15 S-Fluormethyl-6a,9a-difluor-llß-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-l,4-dien-17ß- carbothioat; S-Chlormethyl-6a,9a-difluor-llß-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-l,4-dien-17ß- carbothioat. 20 Die letztgenannte Verbindung ist besonders bevorzugt wegen ihres besonders günstigen Verhältnisses und zusätzlich minimalen Hautatrophie.

Die Verbindungen der Formel I können nach mehreren verschiedenen Verfahren hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel I werden hergestellt durch Reaktion einer entsprechenden Androstanverbindung, die einen 17ß-Substituenten der Formel -COS(CH2)nY enthält (worin Y einen ersetzbaren Substituenten darstellt 25 und η 1 oder 2 ist) mit einer Verbindung, die dazu dient, die Gruppe Y durch ein Halogenatom zu ersetzen.

So können die Verbindungen der Formel I einer Halogen-Austauschreaktion unterzogen werden, die dazu dient, die Gruppe Y, wenn diese Halogen ist, durch einen unterschiedlichen Halogensubstituenten zu ersetzen. So können die Brommethyl-, Fluormethyl- und Fluoräthyl-17ß-carbothioatverbindungen hergestellt werden aus den entsprechenden Jodmethyl- oder Bromäthyl-17ß-carbothioatverbindungen unter Verwendung eines Bromidsalzes wie 30 Lithiumbromid, im Falle der Brommethyl-17ß-carbothioatverbindungen oder eines geeigneten Fluorids, z. B. Silbermonofluorid oder Silberdifluorid im Falle der Fluormethyl· oder Fluoräthyl-17ß-carbothioatverbindungen. Die Ausgangs-Jodmethyl-17ß-carbothioatverbindungen können hergestellt werden aus den entsprechenden Chlormethyl-17ß-carbothioatverbindungen unter Verwendung von beispielsweise einem Alkalimetall-, Erdalkalimetall- oder quaternärem Ammoniumjodid, z. B. Natriumjodid. 35 Die Reaktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittelmedium duichgefiührt, das beispielsweise Aceton,

Acetonitril, Methyläthylketon, Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Äthanol enthält.

Die beim hier beschriebenen Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I verwendeten Ausgangsmaterialien sind neu, sie umfassen Verbindungen der allgemeinen Formel Π 40 45 50

(H) worin Ra eine Thiocafbamoyloxycarbonylgruppe -COOCSNRARB, worin RA und RB wie vorstehend definiert sind, oder eine Gruppe der Formel -COSR^A, worin R*A ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe ist, wie vorstehend für R1 definiert, oder eine in diese umwandelbare Gruppe ist, bedeutet, und R*> eine veresterte Hydroxylgruppe darstellt oder R” und Rc zusammen eine Isopropylidendioxygruppe bilden; oder falls Ra eine Gruppe COSR^A darstellt, R^ gegebenenfalls eine Hydroxylgruppe ist; -3- 55

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Rc ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe (die entweder in der a- oder der ß-Konfiguration vorliegen kann) oder eine Methylengruppe bedeutet; eine Hydroxy- oder geschützte Hydroxygruppe (entweder in der a- oder ß-Konfiguration) oder eine Oxogruppe darstellt;

Re ein Wasserstoff-, Brom-, Chlor- oder Fluoratom darstellt; oder R^ und Re zusammen eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder eine Epoxygruppe in der ß-Konfiguration bilden;

Rf ein Wasserstoff- oder ein Fluoratom darstellt; und das Symbol πτττττ·. eine Einfach- oder Doppelbindung darstellt; und Salze solcher Verbindungen, die eine freie Carbothiosäuregruppeaufweisen; mit Ausnahme von Verbindungen der Formel I wie vorstehend definiert.

Wenn eine geschützte Hydroxylgruppe darstellt, kann dies beispielsweise eine Trialkylsilyloxygruppe oder eine Perfluor- oder Perchlor-alkanoyloxygruppe sein, wie vorstehend definiert. 17a-Hydroxy-17ß-carbothiosäuren der Formel II und die Salze davon können umgewandelt werden in die 17a-Hydroxy-17ß-carbothioate der Formel II, worin Ra die Gruppe COSR1 darstellt, wie in der Formel I definiert, oder in die 17ß-carbothiosäure-17a-ester der Formel II.

Beispielsweise kann ein Salz der Ausgangs-17ß-Carbothiosäure wie ein Alkalimetall-, z. B. Lithium-, Natriumoder Kaliumsalz oder ein Alkylammonium-, z. B. Triäthylammonium- oder Tetrabutylammoniumsalz umgesetzt werden mit einem geeigneten Alkylierungsmittel, vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel, wie einem Keton, z. B. Aceton, oder einem Amid, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Hexamethylphosphoramid, zweckmäßigbeieinerTempeiaturvonl5bis 100 °C. Das Alkylierungsmittelkann einegeeigneteDihalogenverbindung umfassen z. B. eine, die ein weiteres Halogenatom (vorzugsweise ein Brom- oder Jodatom) zusätzlich zu dem Halogenatom der gewünschten R^Gruppe enthält. Dieses Verfahren ist besonders anwendbar auf die Herstellung von Verbindungen, worin R * eine Chlormethylgruppe ist, wobei das Alkylierungsmittel vorteilhaftBromchlormethan ist

Die Veresterung der Πα-Hydroxygruppe kann nach üblichen Techniken erfolgen, z. B. durch Reaktion der Ausgangs-17a-Hydroxyverbindung mit einem gemischten Anhydrid der «forderlichen Carbonsäure, das beispielsweise in situ hergestellt werden kann durch Reaktion der Carbonsäure mit einem geeigneten Anhydrid wie Trifluoressigsäureanhydrid, vorzugsweisein Anwesenheit eines sauren Katalysators, z. B.p-Toluolsulfonsäureoder Sulfosalicylsäure. Alternativ kann das gemischte Anhydrid in situ erzeugt werden durch Reaktion eines symmetrischen Anhydrids der erforderlichen Säure mit einer geeigneten weiteren Säure z. B. Trifluoressigsäure.

Die Reaktion wird vorteilhaft in einem organischen Lösungsmittelmedium wie Benzol, Methylenchlorid oder einem Überschuß derverwendetenCarbonsäuredurchgefuhrt, wobei dieReaktionzweckmäßigbeieinerTemperatur von 20 -100 °C durchgeführt wird.

Altemativkanndiel7a-HydroxygruppeverestertwerdendurchReaktionderl7a-Hydioxyausgangsverbindung mit dem geeigneten Säureanhydrid oder Säurechlorid, gegebenenfalls in Anwesenheit von nicht-hydroxylischen Lösungsmitteln, z. B. Chloroform, Methylenchlorid oder Benzol und vorzugsweise in Anwesenheit eines stark sauren Katalysators, z. B. Perchlorsäure, p-Toluolsulfonsäure oder eines stark sauren Kationenaustauscherharzes, z. B. Amberlite IR120, wobei die Reaktion zweckmäßig bei einer Temperatur von 25 bis 100 °C durchgeführt wird.

DieVeresterung derl7a-Hydroxygruppewirdvorzugsweisebewirkt mitdementsprechenden Carbonsäurechlorid in einem Lösungsmittel, wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z. B. Methylenchlorid, und vorteilhaft in Anwesenheit einer Base, wie Triäthylamin, vorzugsweise bei einer niedrigen Temperatur, z. B. 0 °C.

Die 17a-Hydroxy-17ß-carbothiosäure der Formel Π und die Salze davon sind so besonders brauchbare Zwischenprodukte zur Herstellung der Androstan- 17ß-carbothioate der Formel I; solche, worin Rc ein Wasserstoffatom, eine a- oder ß-Methylgruppe oder eine Methylengruppe darstellt, Re ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom bedeutet, R^ eine Hydroxygruppe in der ß-Konfiguration oder eine Oxogruppe darstellt, sind dabei bevorzugt Bevorzugtere Verbindungen und Salze davon umfassen solche Verbindungen, worin Rc eine Methylgruppe in der a- oder ß-Konfiguration oder eine Methylengruppe darstellt; Re ein Fluoratom bedeutet, R^ eine Hydroxygruppe in der ß-Konfiguration oder eine Oxogruppe darstellt und das Symbol in der 1 ^-Stellung eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung bedeutet.

Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel Π umfassen so beispielsweise folgende: 9a-Fhior-llß,17a-dihydroxy-16ß-methyl-3-oxo-androsta-l,4-dien-17ß-carbothiosäure; 9a-Fluor-llß,17a-dihydroxy-16a-methyl-3-oxo-androsta-l,4-dien-17ß-carbothiosäure; 9a-Fluor-llß,17a-dihydroxy-16-methylen-3-oxo-androsta-l,4-dien-17ß-carbothiosäure; 6a,9a-Difluor-llß,17a-dihydroxy-16a-methyl-3-oxo-androsta-l,4-dien-17ß-carbothiosäure und die entsprechenden U-Ketone und Salze davon. -4-

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Ein Vorteil der vorstehenden Zwischenprodukte liegt darin, daß sie die direkte Halogenalkylierung ermöglichen unter Bildung von Halogenalkyl- 17ß-carbothioaten, wenn die entsprechenden Thiole R*SH nicht verfügbar sind. Die Salze dieser 17a-Hydroxy-17ß-carbothiosäuren können beispielsweise Alkalimetall-, z. B. Lithium-, Natriumoder Kaliumsalze; Erdalkalimetall-, z. B. Calcium- oder Magnesiumsalze; tertiäre Aminsalze, z. B. Pyridinium- oder 5 Triäthylammoniumsalze; oder quaternäre Ammoniumsalze, z. B. Tetrabutylammoniumsalze, sein.

Die 17a-Hydroxy-17ß-carbothiosäuienkönnen beispielsweise hergestelitweidendurchReaktion eines reaktiven Derivats einer entsprechenden 17a-Hydroxy-17 ß-carbonsäure mit Schwefelwasserstoff oder einem Sulfid oder Hydrosulfidsalz bzw. Hydrogensulfidsalz davon. Im allgemeinen kann das Kation des Sulfid- oder Hydrosulfidsalzes beispielsweise ein Alkalimetallsalz sein, wie Natrium- oder Kalium-hydrogensulfid. Die vorstehend erwähnten 10 reaktiven Derivate entsprechen Verbindungen der Formel Π, worin R& eine Hydroxylgruppe ist und die Gruppe -COR7 in der 17ß-Stellung vorliegt, worin R7 eine Gruppe der Formel

darstellt, worin X, Y und Z, die gleich oder verschieden sein können, jeweils CH oder N bedeutet, einer oder zwei von X, Y und Z N sind, der heterocyclische Ring gegebenenfalls substituiert an mindestens einem Kohlenstoffatom 20 ist durch eine Niedrigalkylgruppe (z. B. mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie eine Methylgruppe) und/oder worin der heterocyclische Ring zwei benachbarte Kohlenstoffatome enthält, wobei der Ring gegebenenfalls einen Benzolring kondensiert an diese beiden benachbarten Kohlenstoffatome trägt

Die vorher angeführten reaktiven Derivate der Formel II werden vorzugsweise hergestellt durch Reaktion entsprechender 17a-Hydroxy-17ß-carbonsäuren der Formel Π mit einer symmetrischen oder asymmetrischen 25 Verbindung der Formel R7-W-R7 (III) worin W die Gruppe CO, CS, SO oder SO2 darstellt und die Gruppen R7, die gleich oder verschieden sein können, 30 die vorstehenden Bedeutungen aufweisen.

Die Verbindungen der Formel m sind zweckmäßig symmetrisch. Im allgemeinen werden Verbindungen der Formel ΠΙ verwendet worin W die Bedeutung von CO, CS oder SO hat So umfassen beispielsweise besonders brauchbare Verbindungen N,N'-Carbonyldi-(l,2,4-triazol), Ν,Ν'-Carbonyldibenzotriazol, Ν,Ν’-Carbonyl-dibenzimidazol, N,N'-Carbonyldi-(3,5-dimethylpyrazol), Ν,Ν'-Thionyldiimidazol und insbesondere 35 Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol und N N'-Thiocarbonyldiimidazol.

Die Herstellung einer 17a-Hydroxy-17ß-carbothiosäure mit der Formel Π wie vorstehend definiert wird zweckmäßig bewirkt durch Reaktion einer 17a-Hydroxy-17ß-carbonsäure mit einer Verbindung der Formel ΙΠ, gefolgt von der Reaktion des Zwischenprodukts mit der 17ß-COR7-Gruppe mit Schwefelwasserstoff oder einem Salz davon, vorzugsweise in situ, ohne Isolieren des Zwischenprodukts. 40 Die 17a-Acyloxy-17ß-carbothiosäure der Formel II kann in gleicher Weise erhalten werden direkt aus der entsprechenden 17a-Acyloxy-17ß-carbonsäure durch Reaktion mit einer Verbindung der Formel III. Die 17a-Acyloxy-17ß-caibonsäurenkönnen hergestelltwerden durch Verestemderentsprechendenl7a-Hydroxy-17ß-carbon-säuren nach den in der GB-Patentschrift 1 384 372 beschriebenen Methoden.

Die Reaktion mit der Verbindung der Formel III wird zweckmäßig durchgeführt in Anwesenheit eines inerten 45 wasserfreienLösungsmittels, z. B. eines substituierten Amidlösungsmittels, wieNJi-Dimethylformamid oder NN-

Dimethylacetamid, günstigerweisein Abwesenheit von Wasser, vorteilhaft bei oder unter Raumtemperatur, z. B. bei einer Temperatur von -30 °C bis +30 °C. Die Reaktion wird zweckmäßig bewirkt unter etwa neutralen Bedingungen, vorteilhaft in einer inerten Atmosphäre, z. B. unter Stickstoff. Die gleichen Lösungsmittel und Bedingungen können ebenfalls auf die folgende Reaktion mit H2S oder einem Salz davon angewendet werden. Die heterocyclische 50 Verbindung, z. B. Imidazol oder 1,2,4-Triazol, die als Nebenprodukt gebildet wird, kann beispielsweise leicht durch

Extrahieren mit Wasser entfernt werden.

Die 11 ß-Hydroxy Verbindungen der Formel Π können so helgestellt werden durch Reduktion einer entsprechenden 11 -Oxoverbindung, z. B. unter Verwendung eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-borhydrids, z. B. Natrium-oderCalciumborhydrid, zweckmäßig in einem alkoholischen oder wäßrig-alkoholischenLösungsmittel wie Methanol 55 oder Äthanol.

Eine derartige 11-Ketoverbindung kann hergestellt werden durch Oxidation eines entsprechenden 11a-Hydroxysteroids, beispielsweise unter Verwendung eines ChromsäureFeagens, wie Jones-Reagens. -5-

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Eine 1 lß-Hydroxyverbindung der Formel Π kann auch erhalten werden durch Entfernen der Schutzgruppe einer entsprechenden Verbindung mit einer geschützten Hydroxylgruppe in der llß-Stellung, beispielsweise einer Tri-C 2 _g-alkylsilyloxygruppe, wie der Trimethylsilyloxygruppe oder einer Perfluor- oder -Chloralkanoyloxygruppe, wie der Trifluoracetoxygruppe. Die Entfernung der Schutzgruppe kann bewirkt werden durch Hydrolyse, wobei die Trialkylsilylgrappe bequem entfernt wird durch milde saure oder basische Hydrolyse oder besonders zweckmäßig unter Verwendung von Fluorid, z. B. Fluorwasserstoff oder einem Ammoniumfluorid. Die Perfluor- oder Chloralkanoylschutzgruppe kann auch entfernt werden durch milde saure oder basische Hydrolyse oder Alkoholyse, jedoch vorzugsweise unter sauren Bedingungen, wennR4 ein Chloratom ist Eine derartige geschützte Hydroxylgruppe kann beispielsweise eingeführt werden durch Reaktion eines 11 ß-HydroxySteroids mit einem geeigneten Reagens wie einem Trialkylsilylhalogenid oder einem Perfluor- oder Chior-alkansäureanhydrid.

Die Verbindungen der Formel Π können auch hergestellt werden durch Reaktion einer entsprechenden Verbindung mit einer 9,11-Doppelbindung (und keinem Substituenten in der 11-Stellung) mit Reagentien, die dazu dienen, die erforderliche 9a-Halogen-l lß-hydroxygruppe einzuführen. Dies kann die ursprüngliche Bildung eines Bromhydrins einbeziehen durch Reaktion mit einem N-Bromamid oder -imid, wie N-Bromsuccinimid, gefolgt von der Bildung des entsprechenden 9ß,l lß-Epoxids durch Behandeln mit einer Base und Reaktion des Epoxids mit Fluorwasserstoff oder Chlorwasserstoff zur Einführung der erforderlichen Fluorhydrin- bzw. Chlorhydringruppe. Alternativ kann die 9,11-Olefinverbindung umgesetzt werden mit einem N-Chloramid oder -imid zur direkten Einführung der erforderlichen 9a-Chlor-llß-hydroxgruppe.

Die Δ-Verbindungen der Formel II können zweckmäßig hergestellt werden durch partielle Reduktion der entsprechenden Δ1»'*-Verbindung, beispielsweise durch Hydrieren unter Verwendung eines Palladiumkatalysators, zweckmäßig in einem Lösungsmittel, z. B. Äthylacetat oder durch homogene Hydrierung unter Verwendung von beispielsweise Tris(triphenylphoshin)-rhodiumchlorid, zweckmäßig in einem Lösungsmittel, wie Benzol, oder durch Austausch-Hydrieren, unter Verwendung von beispielsweise Cyclohexen in Anwesenheit eines Palladiumkatalysators in einem Lösungsmittel, z. B. Äthanol, vorzugsweise unter Rückfluß. Diese Reduktion kann durchgeführt werden in einem Halogenalkylester, wenn dieser ausreichend stabil in einer derartigen Reaktion ist, oder kann in einer früheren Stufe bewirkt werden.

Die Verbindungen der Formel II, die eine freie, -COSH-Gruppe in der 17ß-S tellung enthalten, können hergestellt werden beispielsweise durch Aminolyse unter Umlagerung eines geeigneten 17ß-Thiocarbamoyloxycarbonyl-androstans. Das 17ß-Thiocarbamoyloxycarbonylandrostan ist ein gemischtes Anhydrid der entsprechenden 17ß-Carbonsäure und einer Thiocarbaminsäure und wird zweckmäßig hergestellt durch Reaktion eines 17ß-Carbonsäure-17a-esters oder 16a,17a-Acetonids mit einem Thiocarbamoylhalogenid. Die Thiocarbamoylgruppe ist Ν,Ν-disubstituiert und kann so die Formel -COOCSNRARB aufweisen, worin RA und RB, die gleich oder verschieden sein können, Alkylgruppen, z. B. Cj^-Alkylgruppen sind, oder RA und RB zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-8-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom enthalten kann, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel und/oder der gegebenenfalls substituiert sein kann durch eine oder zwei Cj.j-Alkyl- z. B. Methyl-gruppen. Vorzugsweise sind RA und RB Cj_4- Alkylsubstituenten, wobei dieN,N-Dimethylthiocarbamoylgruppebevorzugt ist. Das Thiocarbamoylhalogenid ist vorzugsweise das Chlorid. Die Reaktion kann beschleunigt werden durch Zusatz eines Jodidsalzes, z. B. von Natriumjodid.

Das ursprüngliche Androstan-17ß-carboxylatsalz kann beispielsweise ein Alkalimetall-, z. B. Natrium- oder Kalium-, Erdalkalimetall-, z. B. Calcium-salz oder ein Salz eines tertiären Amins, z. B. Triäthylamin, sein.

Die Aminolyse unter Umlagerung kann durchgeführt werden beispielsweise durch Erwärmen des gemischten Anhydrids auf eine erhöhte Temperatur z. B. in Anwesenheit von Ammoniak, einem primären Amin oder besonders bevorzugt einem sekundären Amin, wie Dimethylamin oder Pyrrolidin. In den Ausgangs-17ß-carbonsäuren sind die 16- und 17a-Stellung zweckmäßig substituiert durch die -R - und -OR^-Gruppen, die für das Endprodukt der Formel I gewünscht sind. 17a-Hydroxyandrostanverbindungen in den 16-Methylenreihen, die die gewünschte 17 ß-CarboÜiiosäurengruppe wie vorstehend beschrieben tragen,könnenhergestelltwerdenausderentsprechendenl6ß-Methyl-16a,17a-epoxy-17ß-thiocarbonsäure, durch Bewirken einer Umlagerung unter Verwendung einer starken Säure, z. B. einer starken Carbonsäure, wie Trifluoressigsäure. Diese 16a,17a-Epoxide können hergestellt werden aus den entsprechenden 17ß-Carbonsäuren durch Behandeln mit einem Oniumsalz einer 2-Halogen-aza-aromatischen Verbindung, gefolgt vom Behandeln des resultierenden Produkts mit Schwefelwasserstoff oder einem Salz davon, unter Bildung der freien 17ß-Carbothiosäure, die wie vorstehend beschrieben alkyliert werden kann, vorzugsweise in situ, unter Bildung der gwünschten 17ß-Carbothioatgruppe. 16a,17a-Isopropylidendioxyverbindungen der Formel Π können in gleicher Weise hergestellt werden durch Behandeln einerentsprechenden 17ß-CarbonsäuremiteinemOniumsalzeiner2-Halogen-aza-aromatischenVerbindung gefolgt durch Behandeln des resultierenden Produkts mit Schwefelwasserstoff unter Bildung der freien

AT 395 428 B 17ß-Carbothiosäure, die dann wie vorstehend beschrieben, verestert werden kann,

Oniumsalze der 2-Halogen-aza-aromatischen Verbindungen sind dazu geeignet, eine Carboxylaktivierung zu bewirken. Derartige Reagentien umfassen 2-Halogen-N-alkyl- oder 2-Halogen-N-phenylpyridium oder -pyrimidiniumsalze, die 1 bis 2 weitere Substituent»! tragen, ausgewählt aus Phenyl und Niedrig (z. B. C^) 5 -alkylgruppen, wie Methyl. Die 2-Halogenatome können Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome sein. Die Salze sind vorzugweise Sulfonate, z. B. Tosylate; Halogenide, z. B. Jodide; Fluoroberate oder Perfluoralkylsulfonate, wobei ein zweckmäßiges Salz das 2-Muor-N-methylpyridiniumtosylat oder das 2-Chlor-N-methylbenzothiazolium-trifluormethansulfonat ist.

Die 16a,17a-Epoxy-l6ß-methyl-17ß-carbonsäurevefbindungen, die als Ausgangsmaterialien beim vorstehen-10 den Verfahren verwendetwerdenkönnen,können inüblicherWeisehergestelltwerden.z.B. wie in derGB-Patentschrift 1517 278 beschrieben.

Die vorstehenden Reaktionen können auch an Verbindungen durchgeführt werden, die verschiedene S ubstituenten oder Gruppierungen aufweisen, die anschließend wie vorstehend beschrieben in Verbindungen der Formel I umgewandelt werden. 15 Die bei dem vorstehenden Verfahren verwendeten Androstan-17ß-carbonsäure-Ausgangsmaterialien können in üblicher Weise hergestellt werden, z. B. durch Oxidation eines entsprechenden 21-Hydroxy-20-ketopregnans, beispielsweise mit Peijodsäure, in einem Lösungsmittelmedium und vorzugsweise bei Raumtemperatur. Alternativ kann Natriumwismuthat angewendet werden zur Bewirkung der gewünschten oxidativen Entfernung des 21-Kohlenstoffatoms einer Πα-Acyloxypregnanverbindung. Es ist ersichtlich, daß, falls die Ausgangs-20 pregnanveibindung jegliche Substituenten enthalten sollte, die empfindlich gegen die vorstehend gewünschte Oxidation sind, derartige Gruppierungen in zweckmäßiger Weise geschützt sein sollten.

Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung. Schmelzpunkte wurden in °C auf einem Kofler-Block bestimmt und sind nicht korrigiert. Optische Drehungen wurden bei Raumtemperatur an Lösungen in Dioxan bestimmt. 25 Die Dünnschichtchromatografie (T.l.c.), die präparative Schichtchromatografie (p.l.c.) und die hochleistungsfähige

Flüssigkeitschromatografie (h.p.l.c.) wurden über Siliziumdioxid durchgeführt. Lösungen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, falls nicht anders angegeben.

Herstellung I 30 9a-Fluor-llß-hvdroxv-16B-methvl-3-oxo-17a-propionvloxvandrosta-1.4-dien-17ß-carbothiosäureffl

Eine Lösung von 5,00 g 9a-Fluor-llß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-l,4-dien-17ß-carbonsäure, solvatisiert mit Äthylacetat (1/2 mol) und 5,3 ml Triäthylamin in 75 ml Methylenchlorid wurde unter Stickstoff gerührt und mit 5,071 g Dimethylthiocarbamoylchlorid behandelt Nach 24 h wurden weitere 5,320 g Reagens zugesetzt Nach 47 h wurde das Gemisch mit Äthylacetat verdünnt und mit n-Chlorwasserstoffsäure, 5 % 35 Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft unter Bildung von 9,043 g eines viskosen gelben Öls. Dieses wurde in 50 ml Äthylamin gelöst anschließend gerührt und unter Rückfluß unter Stickstoff während 5,75 h gerührt. Die resultierende braune Lösung wurde zu einem Gemisch von 50 ml konzentrierterChlorwasserstoffsäure,250 ml Wasser und 50 ml Äthylacetat gefügt Die Produktewurden weiter mit Äthylacetat extrahiert anschließend wurden die sauren Produkte in 5 % Natriumcarbonatlösung rückextrahiert Die 40 wäßrige Phase wurde mit 50 ml 6n-Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert Die Extrakte wurden mit n-Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und zu 3,440 g eines ledeifarbenen Feststoffs verdampft Dieser wurde aus Aceton umkristallisiert unter Bildung von 1,980 g blaß-lederfarbenen Kristallen der Titel-17ß-Carbothiosäure vom Fp. 172-173 °.

Die analytische Probe erhielt man nach zweimaligem Umkristallisieren aus Aceton als weiße Kristalle vom 45 Fp. 177-179 °, [a]D + 110 0 (c 1,05).

Herstellung II S-Chlormethvl-9a-fluor-16ß-methvl-3.11-dioxo-17a-propionvloxvandrosta-1.4-dien-17ß-carbothioatan 1,5 ml 8n-Jones-Reagens wurden tropfenweise während 10 min zu einer gerührten Lösung von 998 mg der 50 Verbindung des Beispiels 1 (nachfolgend beschrieben) in 2ml Aceton und 2 ml Dimethylformamid gefügt. Nach 30 min wurde das Reaktionsgemisch langsam mit 100 ml Wasser unter Rühren verdünnt und die resultierende Suspension wurde 1 h gekühlt Die Ausfüllung wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet unter Bildung von 877 mg eines cremefarbenen Feststoffs. P.l.c. in Chloroform-Aceton (10:1) ergab 755 g eines weißen Schaums, der zweimal aus Aceton kristallisiert wurde unter Bildung von 523 mg weißen Nadeln 55 des Titel-ll-Ketons vom Fp. 204-205° [a]D+94°(c 1,04). -7-

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Herstellung ΙΠ 17ß-N.N-Dimethvlthiocarbamov1oxvcarhonvl-9ct-fluor-llß-hvdroxv-16a-methvl-17a-propionvloxvandrosta-1.4-dien-3-on 0Π)

Eine Lösung von 0,434 g 9a-Fluor-11 ß-hydroxy- 16a-methyl-3-oxo- 17a-propionyloxyanclrosta-1,4-dien-17ß-5 carbonsäure in 8 ml Methylenchlorid wurde nacheinander mit 0,14 ml Triäthylamin, 0,248 g Dimethylthio-carbamoylchlorid und 0,149 g Natriumjodid behandelt und das Gemisch wurde 6 h unter Stickstoff bei 20 °C gerührt 30 ml Ä&ylacetat wurden zugesetzt und das Gesamtvolumen wurde im Vakuum auf die Hälfte reduziert. Weitere 50 ml Äthylacetat wurden zugesetzt und die Lösung wurde mit Wasser, 2 n-Chlorwasserstoffsäure, Wasser, 3 % Natriumhydrogencarbonat, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und anschließend getrocknet. 10 Die Lösung wurde im Vakuum konzentriert, wenn das Produkt kristallisierte (0329 g). Dieses wurde aus Aceton (zweimal) umkristallisiert unter Bildung des Titel-Anhydrids in Form von weißen Nadeln vom Fp. 191-193° [a]D +82° (c 0,57).

Herstellung IV 15 9a-Fluor-llB-hvdroxv-16a-methvl-3-oxo-17a-propionvloxvandrosta-1.4-dien-17ß-carbothiosäure(IV)

Eine gerührte Suspension von 2,467 g ΠΙ in 25 ml Diäthylamin wurde unter Stickstoff unter Rückfluß erwärmt. Nach 23 h wurde die Reaktion in 300 ml geeiste 3 n Chlorwasserstoffsäure gegossen und das Gemisch wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und mit 5 % Natriumcarbonatlösung extrahiert. Die vereinten wäßrigen Extrakte wurden mit Äthylacetat gewaschen, anschließend mit Äthylacetat 20 bedeckt und mit Chlorwasserstoffsäure auf den pH 1 angesäuert. Die wäßrige Phase wurde mit weiterem Äthylacetat extrahiert und die vereinten Extrakte wurden mit Wasser, und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde zweimal aus Aceton kristallisiert unter Bildung von 1,309 g der Titel-Carbothiosäure in Form von weißen Nadeln vom Fp. 141-143°. [a]D +30° (c 0.51). 25

Herstellung V llß-Hvdroxv-3-oxo-17a-propionvloxvandrosta-1.4-dien-17ß-carbonsäurefV)

Eine Lösung von 13,5 g llß,17a-Dihydroxy-3-oxoandrosta-l,4-dien-17ß-carbonsäure und 18 ml Triäthylamin in 500 ml Methylenchlorid wurde auf 4 °C gekühlt und anschließend portionsweise während 15 min mit 14,2 ml 30 Propionylchlorid behandelt. Es wurde weiter bei 4 °C während einer Gesamtzeit von 1 h gerührt und das Gemisch wurde nacheinander mit 3 % Natriumhydrogencarbonat, Wasser, 2 n Chlorwasserstoffsäure, Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, anschließend getrocknet und unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde in 300 ml Aceton gelöst und 14,3 ml Diäthylamin wurde unter Rühren zugesetzt. Nach 1 h bei 20 °C wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand wurde in 150 ml Wasser gelöst. Nach dem 35 Ansäuern auf pH; mit 2 n Chlorwasserstoffsäure wurde das Produkt mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet und auf ein geringes Volumen konzentriert. Das feste Produkt wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Äthylacetat gewaschen und im Vakuum bei 50° getrocknet unter Bildung von 13,309 g der Titel-17a-Propionatcarbonsäure in Form von Kristallen [a]j) +2° (c 1,10). Eine Portion von 389 mg wurde zweimal aus Methanol umkristallisiert unter Bildung ein»- analytischen Probe von 40 256 mg vom Fp. 244-245 °C (Zers.).

[a]D +3° (c 0,83).

Herstellung VI a~> 6a.9a-Difluor-llB-hvdroxv-16a-methyl-3-oxo-17a-propionvloxvandrosta-1.4-dien-17B-carbonsäure (VD 45 Eine Lösung von 2,113 g 6a,9a-Difluor-llß,17a-dihydroxy-16a-methyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-17ß- carbonsäure und 23 ml Triäthylamin in 60 ml Methylenchlorid wurde gerührt und bei etwa 0 °C mit 1,85 ml Propionylchlorid behandelt. Nach 1 h wurde das Gemisch mit 50 ml weiterem Lösungsmittel verdünnt und nacheinander mit 3 % Natriumhydrogencarbonat, Wasser, 2n Chlorwasserstoffsäure, Wasser, gesättigter Salzlösung gewaschen, anschließend getrocknet und zu einem lederfarbenen Feststoff verdampft. Dieser wurde in 50 ml Aceton 50 gelöst und 2,5 ml Dimethylamin wurden zugesetzt. Nach 1 h bei 22 °C wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und das verbleibende gummiartige Produkt wurde in 30 ml Wasser gelöst Durch Ansäuern mit 2 n Chlorwasserstoffsäure auf den pH 1 fiel ein Feststoff aus, der gesammelt wurde, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde unter Bildung von 2,230 g der TiteI-Carbonsäure-17a-propionats vom Fp. 220-225°.

[rx]D+4°(c0,70) -8- 55

AT 395 428 B

Herstellung VII

17ß-NJ^-Dimethvlthiocarbamovloxvcarbonvl-9a-fluor-llß-hvdroxv-16a.l7a-isoDroDvlidendioxvandrosta-1.4-dien-3-on fVID

Eine Lösung von 1,000 g 9a-Fluor-llß-hydroxy-16a,17a-isopropylidendioxy-3-oxoandrosta-l,4-dien-17ß-carbonsäure in 15 ml Methylenchlorid und 0,33 ml Triäthylamin wurde unter Stickstoff mit 588 mg Ν,Ν-Dimethylthiocarbamoylchlorid behandelt und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach 68 h wurde das Gemisch mit50 ml Äthylacetat verdünnt undmit2,10 ml n-Chlorwasserstoffsäure, 5 % Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft unter Bildung von 1,123 g eines blaß-gelben kristallinen Feststoffs. P.l.c. eines Anteils von200mg in Chloroform-Aceton (9:1) ergab einen fast weißen Feststoff von 161 mg, der aus Äthylacetat in Form von 131 mg weißer Nadeln des Titel-gemischten-Anhydridskristallisierte, Fp. 279-281° [a]p +174° (c 0,61, Dimthylsulfoxid).

Herstellung Vm 17&-N .N-Dimethvlthiocarbamovloxvcarbonvl-6a.9a-difluor-11 S-h vdroxv-16 α. 17 a-isopropvliden-dioxvandrosta-1,4-dien-3-on (Vlin

Eine Lösung von 4,354 g 6a,9a-Difluor-llß-hydroxy-16a,17a-isopropylidendioxy-3-oxoandrosta-l,4-dien-17ß-carbonsäure in 150 ml Methylenchlorid, enthaltend 1,4 ml Triäthylamin wurde mit 2,519 g N,N-Dimethylthio-carbamoylchlorid behandelt und die Reaktion wurde unter Stickstoff 80 min bei 22° gerührt. 500 ml Äthylacetat wurden zugesetzt und die resultierende Lösung wurde nacheinander mit 2 n Chlorwasserstoffsäure, Wasser, Natriumhydrogencaibonatlösung, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet, und die Lösung wurde konzentriert. Beim Kühlen trat eine Kristallisation auf und der Feststoff wurde filtriert und im Vakuum getrocknet unter Bildung von 3,562 g des Titel-Anhydrids als blaß-gelbe Prismen vom Fp. 283-287° (Zers.) [a]D +156° (c 0,84, Dimethylsulfoxid).

Herstellung IX 6a.9a-Difluor-l 1 ß-hvdroxv-16ct.l7ot-isonronvlidendioxv-3-oxo-androsta-l .4-dien-17ß-carbothiosäure (1X1 Eine Suspension von 3,455 g VIII in 200 ml Diäthylamin wurde unter Rückfluß unter Stickstoff während 6 h erwärmt. Die ursprüngliche Suspension löste sich rasch jedoch bildete sich nach 30 min eine braune Suspension und verblieb unverändert Das gekühlte Reaktionsgemisch wurde in 1,01 Wasser gegossen, mit 210 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf den pH 1 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und mit 5 % Natriumcarbonatlösung und Wasser extrahiert und die wäßrigen Extrakte wurden vereint. Die vereinten Extrakte wurden mit 6 n Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, anschließend getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt unter Bildung von 2,31 g eines blaß-grauen Feststoffs.

Ein TeU des Produkts von 0,408 g wurde aus Äthylacetat kristallisiert unter Bildung von 0,149 g der Titel-Carbothiosäure vom Fp. 191-199° [a]p +124° (c 1,04, Dimethylsulfoxid).

Herstellung X

a) 6a-Fluor-llB.17a-dihvdroxv-3-oxoandrosta-1.4-dien-17ß-carbonsäure OO

Eine Lösung von 4,987 g 6a-Fluorprednisolon in 50 ml Tetrahydrofuran wurde mit einer Lösung von 10,0 g Perjodsäure in 24 ml Wasser bei 22° gerührt Nach 50 min wurde das Tetrahydrofuran verdampft und die wäßrige Suspension wurde filtriert Das feste Produkt wurde mit 300 ml Wasser gewaschen und getrocknet unter Bildung von 4,80 g eines weißen Feststoffs. Ein Anteil von 271 mg wurde aus Methanol kristallisiert unter Bildung von 171 mg der Titel-Säure von weißen Nadeln vom Fp. 241-248°.

[a]D +54° (c 0,825)

Herstellung 11 6a-Fluor-llß-hvdroxv-3-oxo-17a-propionvloxvandrosta-1.4-dien-17ß-carbonsäure(Xn Eine Lösung von 4,491 g X und4,46 ml Triäthylamin in 160 ml trockenem Methylenchlorid von -5° wurde gerührt und tropfenweise mit 2,80 ml (2,96 g) Propionylchlorid in etwa 5 ml trockenem Methylenchlorid während 5 min bei unter 0° behandelt Nach weiteren 20 min unter 0° wurde das Reaktionsgemisch mit 160 ml Methylenchlorid verdünnt mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und zu 5,701 g eines weißen Feststoffs verdampft Dieser wurde mit 4,60 ml (3,24 g) Diäthylamin in 30 ml Aceton unter Bildung einer klaren gelben Lösung gerührt Nach 30 min wurde die Lösung konzentriert 150 ml Wasser wurden zugesetzt und die tesultierendeLösung wurde mit zweimal 30 ml Äthylacetat gewaschen. Die wäßrige Phase wurde unter Verwendung -9-

AT 395 428 B von 50 ml 2 n Chlorwasserstoffsäule auf pH 2 unter Rühren angesäuert und das Produkt wurde dreimal mit Äthylacetat extrahiert Die Extrakte wurden vereint mit 50 ml Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft unter Bildung von 5,891 g eines weißen Schaums. Ein Teil von 304 mg des Schaums wurde aus Äthylacetat kristallisiert unter Bildung von 144 mg des Titel-17a-Propionats in Form von kleinen Plättchen vom Fp. 224-227°.

[a]D +3° (c = 0,861).

Herstellungen XII-XXIII

Nach der allgemeinen Arbeitsweise wie bei der Herstellung I beschrieben jedoch unter Verwendung als Ausgangsmaterial von 17ß-Carbonsäureentsprechend dem gewünschten 17ß-Carbothioat wurden folgende Verbindungen hergestellt (Verfahrensdetails sind in der nachstehenden Tabelle I angegeben): XII. 17a-Acetoxy-9a-fluor-llß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-17ß-carbothiosäure, Fp. 178,5-179°, [a]D+98°(cl,02). ΧΙΠ. 17a-Butyryloxy-9a-fluor-l lß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxoandrosta-l ,4-dien-17ß-carbothiosäure vom Fp. 175-176°, [<x]D +107° (c 0,96). XIV. 9a-Fluor-llß-hydroxy-17a-isobutyryloxy-16ß-methyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-17ß-carbothiosäure, Fp. 177-179°, [a]D+119°(c0,90). XV. 11 ß-Hydroxy-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-1,4-dien- 17ß-carbothiosäure vom Fp. 134-138°, [a]D +67° (c 0,66). XVI. 1 lß-Hydroxy-16ß-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-l,4-dien-17ß-carbothiosäure vom Fp. 159-163°, [a]D+U3°(cO,78). XVII. 9a-Chlor-llß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-l,4-dien-17ß-carbothiosäuievom Fp. 167-171, [<x]D +128° (c 0,99). XVm.9a-Fluor-llß-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-l,4-dien-17ß-carbothiosäurevorn Fp. 141-143°, [a]D +30° (c 0,51). XIX. 6a,9a-Difluor-1 lß-hydroxy- 16a-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carbothiosäure vom Fp. 136-139°, [a]D -30° (c 0,56). XX. 9a-Fluor-11 ß-hydroxy-16-methylen-3-oxo-17α-propionyloxyandrosta-1,4-dien- 17ß-carbothiosäure, Fp. 236-239°, [a]D -71° (c 0,99). XXI. 1 lß-Hydroxy-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-4-en-17ß-carbothiosäure vom Fp. 176-177°, [a]D+101° (c 0,96). ΧΧΠ. 9a-Fluor-l lß-hydroxy-16a,17a-isopropyliden-dioxy-3-oxoandrosta-l,4-dien-17ß-carbothiosäure vom Fp. 274-304° (dec.), [a]D +12Γ (c 0,51, Dimethylsulfoxid). XXIII. 6oc-Fluor-llß-hydroxy-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-l,4-dien-17ß-carbothiosäure vom Fp. 189-193°, [a]D +72° (c 0,74). -10-

AT 395 428 B

Tabelle I

Bildung der gemischten Anhydride

Herstellung 17ß-Carbon- säure- Einsatz (g) Cl-CSNMej (g) NEt3 (ml) Lösungs mittel (CH2C12) (ml) Reaktionszeit (Tage) bei Raumtemperatur XII 5.000 2.940 1.66 75 51* XIII 15.354 8.809 4.8 250 6 XIV 4.182 2.399 1.3 80 4 XV 7.148 4.40 2.6 150 61" XVI 6.137 3.77 2.05 140 6lc XVII 5.973 3.350 1.34 100 7 XVIII 4.207 2.39 1.35 80 ÖffP3 XIX 2.130 1.80 0.66 50 6’ XX 5.000 2.507 1.41 75 3 XXI 1.000 2.442 1.22 15 2.7 XXII 1.000 0.588 0.33 15 2.8“ XXIII 6.000 3.55 2.0 120 Γ251”

Tabelle I (Forts.)

Behandlung der gemischten Anhydrid-Zwischenprodukte mit Diethvlamin

Herstellung NHEto (ml) Reaktionszeit (h) unter Rückfluß Produkt (g) Kristallisations lösungsmittel XII 50 5.5 2.104 EA2* XIII 250 4 5.244 EA3 XIV 60 4.5 1.00 EA XV 60 4 3.29 EA XVI 50 3.5 1.382 EA XVII 60 5.7 0.527 EA XVIII 25 4.75 1.309 A XIX 12 6 0.418 EA XX 50 3.75 1.296 EAa XXI 15 4 0.3976 A5 XXII (a) 8 (b) 16 (a) 3 (b) 2.5 Ö4645 A XXIII 60 4.5 2.88 EA-P

Anmerkungen: EA = Äthylacetat. A = Aceton. P = Petroläther Kp 60-80° -11-

AT 395 428 B 1. Anteile (a) 500 mg, (b) 670 mg, (c) 424 mg, (d) 171 mg des Zwischenprodukt-Dimethylthiocarbamin-säureanhydris wurden zur Charakterisierung entfernt. 2. Die Charakterisierung wurde an einer Probe durchgeführt, die zweimal aus Äthylacetat umkristallisiert wurde. Ausbeute (a) 84 %, (b) 69 %.

3. Das Produkt war mit Äthylacetat (etwa 0,2 Mol) solvatisierL 4. Das Zwischenprodukt-Dimethylthiocarbaminsäureanhydrid (1,435 g) kristallisierte aus Äthylacetat. Ein Anteil von 95 mg zur Charakterisierung entfernt. 5. Die Charakterisierung wurde durchgeführt an einer Probe, umkristallisiert zweimal aus Aceton (Ausbeute 73 %). 6. Das Produkt kristallisierte aus Äthylacetat. 7. 1,46 g Natriumjodid waren ebenfalls in der Reaktion anwesend. 8. Das Zwischenprodukt-Dimethylthiocarbaminsäureanhydrid (1,123 g) kristallisierte aus Äthylacetat. Ein Anteil von200mg wurde chromatografiert (p.l.c., Chloroform-Aceton, 9:1) und aus Äthylacetat umkristallisiert (Ausbeute 65 %). 9. Die Reaktion wurde an 781 mg Anhydrid durchgeführt. 10. 2,13 g Natriumjodid waren ebenfalls in der Reaktion anwesend.

Herstellung XXIV 9a-Chlor-llß-hvdroxv-16ß-methvl-3-oxo-17a-propionvloxvandrosta-1.4-dien-17ß-carbothiosäure und 9B.llß-Epoxv-16ß-methvl-3-oxo-17a-pronionvloxvandrosta-1.4-dien-17B-carbothiosäure(XXIV)

Eine von 5,586 g 17b-N,N-Dimethylthiocarbamoyloxycarbonyl-9a-chlor-llß-hydroxy-16ß-methyl-17a-propionyloxyandrosta-1,4-dien-3-on in 16 ml Diäthylamin wurde unter Rückfluß unter Stickstoff während 5 h 40 min gehalten. Die Reaktion wurde in 450 ml Wasser gegossen, mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf den pH lOangesäuertundmitdreimal 60 ml Äthylacetatextrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und anschließend mit viermal 50 ml wäßriger Natriumcarbonatlösung extrahiert Die wäßrigen Extrakte wurden mit 6 n Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 angesäuert und mit dreimal 50 ml Äthylacetat extrahiert Die vereinten Extrakte wurden mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt unter Bildung von 2,834 g eines farblosen Schaums.

Zwei Kristallisationen des Gemisches aus Äthylacetat ergaben 0,527 g 9a-CHor-llß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-l,4-dien-17ß-carbothiosäure in Form von weißen Prismen vom Fp. 167-171° [a]D+128° (c 0,99).

Die Mutterlaugen der Kristallisationen enthielten eine weitere Menge der vorstehenden 9a-Chlor-llß-hydroxycarbothiosäure zusammen mit 9ß,llß-Epoxy-16ß-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-l,4-dien-17ß-carbothiosäure.

Herstellung XXV S-Jodmethvl-9a-fluor-llß-hvdroxv-16ß-methvl-3-oxo-17a-proDionvloxvandiosta-1.4-dien-17ß-carbothioat rexy)

Eine Lösung von 500 mg der Verbindung des Beispiels 1 (nachfolgend beschrieben) und 1,874 g Natriumjodid in 15 ml Aceton wurde unter Rückfluß 6,5 h gerührt und erwärmt 75 ml Äthylacetat wurden anschließend zugesetzt unddieLösungwurdenacheinandermitWasser,10%Natriumthiosulfadösung,5%Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft unter Bildung von 525 mg eines fast weißen Schaums. P.l.c. in Chloroform-Aceton (6:1) ergab 478 mg eines fast weißen Schaums, der zweimal aus Aceton kristallisiert wurde, ohne Erwärmen über Raumtemperatur, unter Bildung von 241 mg farbloser Kristalle des Titel-S-Jodmethylesters vomFp. 196-197°, [a]D-32°(cl,01).

Herstellungen XXVI - XXXVII

Nach der gleichen allgemeinen Arbeitsweise wie in der Herstellung XXV beschrieben jedoch unter Verwendung desS-Chlormethyl-17ß-carbothioats entsprechend dem gewünschten Produkt als Ausgangsmaterial(die Verfahrens-details sind in der Tabelle Π nachstehend aufgeführt) wurden folgende Verbindungen hergestellt: XXVI. S-Jodmethyl-17a-acetoxy-9a-fluor-llß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-17ß-carbothioat, Fp. 204-205 ° [a] D -29° (c 0,98). XXVII. S-Jodmethyl-llß-hydroxy-3-oxo-17a-propionyloxy-androsta-l,4-dien-17ß-carbothioat, [<x]jj +26° (c 0,47). -12-

AT 395 428 B XXVIII. S-Jodmethyl-llß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-l,4-dien-17ß-carbothioat, [a]D +5 0 (c 0,74). XXIX. S-Jodmethyl-9a-chlor-11 ß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carbothioat, [a]jj +7° (c 0,36). XXX. S-Jodmethyl-9a-fluor-llß-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-l,4-dien-17ß-carbothioat, [a]jj +85° (c 0,55). XXXLS-Jodmethyl-6a,9a-difluor-llß-hydroxy-16a-inethyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-l,4-dien-17ß- carbothioat. ΧΧΧΠ. S-Jodmethyl-9a-fluor-llß-hydroxy-16-methylen-3-oxo-17a-piopionyloxyandrosta-l,4-dien-17ß-carbothioat, Fp. 191-199°, [a]D -31° (c 0,99). ΧΧΧΠΙ. S-Jodmethyl-9a-fluor-l lß-hydroxy-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-l ,4-dien-17ß-carbothioat, Fp. 175-178°, [a]D 44° (c 0,50). XXXIV. S-Jodmethyl-6a-fluor-llß-hydroxy-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-l,4-dien-17ß-carbothioat, Fp. 195-197°, [a]D +18° (c 0,64). XXXV. S-Jodmethyl-17a-acetoxy-6<x,9a-difluor-llß-hydroxy-16a-methyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-17ß-carbothioat, Fp. 241-243°, [a]D 4-78° (0,78). XXXVI. S-Jodmethyl-17a-butyryloxy-6a,9a-difluor-llß-hydroxy-16a-methyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-17ß-carbothioat, Fp. 210-212°, [a]D 4-89° (c 0,90). XXXVII. S-Jodmethyl-9-fliior-llß-hydroxy-16a,17a-isopropylidenedioxy-3-oxoandiösta-l,4-dien-17ß-carbothioat, Fp. 261-270° (Zers.) [a]jj 4-97° (c 0,48, Dimethylsulfoxid).

Tabellen

Halogenaustausch an S-Halogenalkvl-17a-acvloxvandrostan-17B-carbothioaten

Herstellung Nr. Nal (mg) Ausgangs steroid Halogen einsatz (mg) Lösungs mittel (ml) Reaktionszeit (h) unt. Rückfluß PLC (Sili ziumdi oxid) CHC13- Me2CO Kristal- lisa- tions- lösungs- mittel Pro dukt (mg) XXVI 6632 CI 1715 20 3.5 EA 2161 XXVII 3800 CI 925 10 4 - - 1084 XXXVIII 3260 CI 840 10 3 - _ 969 XXIX 1995 CI 536 20 6.5 - . 591 XXX 2160 CI 580 10 3 - - 685 XXXI 1200 CI 303 30 5 - - 3173 XXXII 7361 CI 1953 23 6 19:1 A 296* XXXIII 5500 CI 1300 35 4 - M 12507 XXXIV 8400 CI 2000 54 4.5 - FA-P 1800 XXXV 19000 CI 4750 200 5 _ EA 46206 XXXVI 6500 CI 1620 70 5.5 - EA 1610s XXXVII 5491 CI 1419 20 24 9:1 A 2248 EA = Äthylacetat; A = Aceton; M = Methanol; P = Petroläther Kp. 60-80°

Anmerkungen: 1. Erhalten aus einem Teil von 300 mg des Rohprodukts (2,024 g) 2. Erhalten aus einem Teil von 400 mg des Rohprodukts (2,058 g) -13-

AT 395 428 B 3. Das Produkt wurde direkt zur Herstellung des entsprechenden Fluormethyl-17ß-carbothioats verwendet. 4. Lithiumchlorid wurde anstelle von Natriumjodid verwendet 5. Solvatisiert mit 0,5 H2O. 6. Solvatisiert mit 0,1 EA.

7. Solvatisiert mit 0,2 EA+0,5 HjO 8. Erhalten aus einem Teil von 300 mg des rohen kristallinen Produkts (1,611 g).

Herstellung ΧΧΧΥΠΙ S-Jodmethvl-6a.9a-difluor-llß-hvdroxv-16a.l7a-isoproDvliden-dioxv-3-oxoandrosta-1.4-dien-17ß-carbothioat MLYIffl

Eine Lösung von0,795 g der nachstehend beschriebenen Verbindung des Beispiels 4 in 50 ml Aceton wurde unter Rückfluß mit 2,969 g Natriumjodid während 5,5 h erwärmt 75 ml Äthylacetat wurden zugesetzt und die Lösung wurde nacheinander mit Wasser, Natriummetabisulfltlösung gewaschen, anschließend getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt unter Bildung von 0,893 g eines fast weißen Feststoffs. Ein Teil von 0,205 g davon wurde zweimal aus Äthylacetat kristallisiert unter Bildung von 0,105 g des Titel-S-Jodmethylthioesters in Form von weißen Prismen vom Fp. 260-262 0 (Zers.) [α]ρ +81° (c 0,6, Dimethylsulfoxid).

Herstellung XXXIX S-2'-Bromäthvl-9a-fluor-llß-hvdroxv-16ß-methvl-3-oxo-17a-Dropionvloxvandrosta-1.4-dien-17ß-carbothioat (mix) 0,5 gl wurden wie für den S-Chlormethylester (Beispiel 1, Methode A wie nachstehend beschrieben) behandelt jedoch unter Verwendung von 1,2-Dibromäthan unter Bildung von 0,409 g farbloser Kristalle des Titel-S-2'-Bromäthylesters vom Fp. 174-145° [a]D+120° (c 1,04)

Herstellung XL 16a.l7a-Epoxv-9a-fluor-llß-hvdroxv-16ß-methvl-3-oxoandrosta-1.4-dien-17ß-carbothiosäure(XD Ein Gemisch von 377 mg 16a,17a-Epoxy-9a-fluor-llß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-17ß-carbonsäure und 340 mg 2-Fluor-l-methylpyridiniumtosylat in 7 ml trockenem Methylenchlorid wurde gerührt in Eis gekühlt und 1 min mit 0,42 ml Triäthylamin behandelt Nach 1 h wurde Schwefelwasserstoff durch das Gemisch während 30 min geleitet unter Bildung einer gelben Lösung. T.l.c. (Chloroform-Aceton-Essigsäure, 30:8:1) zeigte, daß sich ein weniger polares Hauptprodukt gebüdet hatte. Nach dem Erwärmen auf Raumtemperatur während 1 h wurde das Gemisch mit 30 ml 2 n Chlorwasserstoffsäure gehandelt und das Produkt wurde mit Äthylacetat (dreimal 20 ml) extrahiert. Das saure Produkt wurde aus der organischen Phase mit 5 % Natriumcarbonat extrahiert, die wäßrigen Extrakte wurden vereint, mit 6 n Chlorwasserstoffsäure angesäuert und anschließend mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinten sauren Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet unter verringertem Druck konzentriert unter Bildung nach dem Fütrieren von 274 mg fast weißer Kristalle voraussichtlich weitgehend der instabilen 16a,17a-Epoxy-9a-fluor-llß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxo-androsta-l,4-dien-17ß-carbonthiosäure (keine Ausgangs-Oxysäure war vorhanden) wie durch das t.l.c. bewertet (Chloroform-Aceton-Essigsäure, 30:8:1, Rf etwa 0,7).

Herstellung XLI S-Chloromethvl-16a.l7a-enoxv-9a-fluor-llß-hvdroxv-16ß-methvl-3-oxoandrosta-1.4-dien-17ß-carbothioat

fXLD

Methode A

Eine Suspension von 753 mg 16α, 17a-Epoxy-9a-fluor-11 ß-hydroxy- 16ß-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17ß-carbonsäure und 680 mg 2-Fluor-1 -methylpyridiniumtosylat in 7 ml Methylenchlorid wurde tropfenweise bei 0 °C mit 1,39 ml Triäthylamin behandelt und anschüeßend 1 h bei 0 °C gerührt. Schwefelwasserstoff wurde anschließend durch das Gemisch während 15 min geleitet und schließlich wurde die resultierende Lösung eine weitere Stunde bei 0 °C gerührt 0,26 ml Bromchlormethan wurden anschließend zugesetzt und das Gemisch wurde gerührt und konnte sich auf Raumtemperatur «wärmen. Nach weiteren 1,5 h wurde das Reaktionsgemisch mit 250 ml Äthylacetat verdünnt und nacheinander mit 2 n Chlorwasserstoffsäure, 5 % Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und zu 818 mg eines blaß-gelben Feststoffs verdampft. Der Feststoff wurde ein« p.l.c. in Chloroform-Aceton (9:1) (zwei Durchläufe) unterzogen. Die Hauptbande (515 mg) wurde aus Aceton kristallisiert unter Bildung von 447 mg weißer Nadeln des Titel-S-Chlormethylesterepoxids vom Fp. 246-251° [a]D+131° (c 0,67). -14-

AT 395 428 B

Methode-B.

Eine Suspension von 376 mg 16a, 17a-Epoxy-9a-fluor-11 ß-hydroxy- 16-methylen-3-oxoandrosta-1,4-dien-17ß-carbonsäure und400 mg 2-Chlor-N-methylbenzothiazoliumtrifiuormethan-sulfonat in Methylenchlorid wurde tropfenweise bei 0 °C mit 0,7 ml Triäthylamin behandelt. Die resultierende Lösung wurde 1,25 h bei 0 °C gerührt 5 und anschließend wurde Schwefelwasserstoff während 10 min durch das Gemisch geleitet. Nach einer weiteren Stunde bei 0 °C wurden 0,13 ml Bromchlormethan zugesetzt und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt. Zwei weitere Anteile von Bromchlormethan (0,13 ml) wurden anschließend nach weiteren 1,5 h und 1,8 h zugesetzt. 15 min nach der letzten Zugabe wurde das Reaktionsgemisch mit200 ml Äthylacetat verdünnt und nacheinander mit 2 n Chlorwasserstoffsäure, 5 % Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und zu einem 10 roten kristallinen Feststoff verdampft. Der Feststoff wurde einer p.lc. in Chloroform-Aceton (19 : 1) (drei Durchläufe) unterzogen. Die polarere Bande ergab einen blaß-rosaFeststoff von 134 mgdesTitel-S-Chlormethylesters, identisch mit einer authentischen Probe im t.l.c.

Herstellung XLII 15 S-Chlormethvl-9a-fluor-l ΐΒ.Πα. dihvdroxv-16-methvlen-3-oxoandrosta-1.4-dien-17B-carbothioat (XLII)

Eine Lösung von400 mg XLI in 16 ml Trifluoressigsäure wurde bei Raulmtemperatur gerührt Nach 5,5 h wurde das Reaktionsgemisch nahezu zur Trockene verdampft und der Rückstand wurde mit 5 % Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und zu 466 mg eines gelblich-grünen Schaums verdampft. Der Schaum wurde einer p.l.c. in Chloroform-Aceton (9 :1) (drei Durchläufe) unterzogen. Ein Anteil von 80 mg der 20 Hauptband (315 mg) wurde zweimal aus Aceton kristallisiert unter Bildung von 48 mg weißer Kristalle des Titel-16-Methylen-17a-alkohols vom Fp. 242-243° [a]D +36° (c 0,50).

Herstellung XLIII

25' 9a-Fluor-17a-hvdroxv-16ß-methvl-3.11-dioxoandrosta-l .4-dien-17ß-carbonsäure fXLIlH

Eine gerührte Suspension von 4,842 g 9a-Fluor-17,21, dihydroxy-16ß-methylandrosta-l,4-dien-3,ll,20-trion in 50 ml Tetrahydrofuran wurde in Eis gekühlt und tropfenweise während 5 min mit einer Lösung von 4,255 g Perjodsäure in 15 ml Wasser versetzt. Die Reaktion wurde bei 22° während 2,25 h gerührt, wobei sich der größte Teil der Suspension gelöst hatte. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt unter periodischer Zugabe von Wasser, 30 um das ursprüngliche Volumen aufrechtzuerhalten. Die resultierende Ausfällung wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in der Luft und im Vakuum getrocknet unter Bildung von 4,55 g der Titel-Carbonsäure als cremefarbene Prismen vom Fp. 270-272° (Zers.) [alp +136° (c 1,04, Dimethylsulfoxid).

35 Herstellung XLIV 9a-Fluor-11 ß. 17 α-dih vdrox v-16ß-meth vl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17ß-carbothiosäure (XLIV)

Eine gerührte Lösung von 0,502 g 9a-Fluor-llß-17a-dihydroxy-16ß-methyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-17ß-carbonsäure in 15 ml trockenem Ν,Ν-Dimethylformamid wurde bei -5° unter Stickstoff gekühlt und mit 0,435 g N ,Ν'-Carbonyldiimidazol behandelt und die Reaktion wurde 18 h bei -5° gerührt Schwefelwasserstoffgas wurde in 40 die Reaktion während 20 min eingeblasen und die Lösung wurde weitere 4 h gerührt und konnte sich allmählich auf 22° erwärmen. Die Reaktion wurde in Äthylacetat gegossen und die resultierende Lösung wurde mit 2 n Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen und anschließend mit 2 n Natriumcarbonatlösung (dreimal 50 ml) extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit 60 ml Äthylacetat gewaschen und anschließend mit weiteren 100 ml Äthylacetat bedeckt und mit Chlorwasserstoffsäure auf den pH 1,0 angesäuert Die wäßrige Schicht wurde mit 45 weiterem Äthylacetat extrahiert und die Extrakte wurden mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, anschließend getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt unter Bildung eines weißen Feststoffs, der zweimal aus Äthylacetat kristallisiert wurde, unter Bildung von 0,315 g der Titel-Carbothiosäure vom Fp. 198-201° (Zers.) [a]D+189 °(c 0,71). 50

Herstellung XLV 9a-Fluor-17a-hvdroxv- 16ß-methvl-3.11-dioxoandrosta-1.4-dien-17ß-carbothiosäure (XLV)

Eine gerührte Lösung von 5,587 g XLIII in 150 ml trockenem Ν,Ν-Dimethylformamid wurde bei 20° unter Stickstoff mit 4,847 g N,Ν'-Carbonyldiimidazol behandelt und die Reaktion wurde 4 h bei 20° gerührt. Schwefel-55 wasserstoffgas wurde in die Reaktion während 10 min eingeblasen und die Lösung wurde eine weitere Stunde gerührt. Die Lösung wurde in 300 ml Eis und 100 ml 2 n Chlorwasserstoffsäure gegossen unter Bildung einer -15-

AT 395 428 B lederfarbenen Ausfällung. Diese wurde abfiltriert, über Nacht getrocknet (6,268 g) und aus Äthylacetat kristallisiert unter Bildung ναι 3,761 g da Titel-Carbothiosäure in Form von weißen Prismen vom Fp. 215-218° [a]jj +143° (c 0,88, Dimethylformamid)

Herstellung 7&ΥΙ 9a-Fluor-17a-hvdroxv-16ß-methvl-3.1 l-dioxoandrosta-_l .4-dien-17B-carbothiosäure fXLVD Eine gerührte Lösung von 1,059 g XLIII in 50 ml trockenem NJi-Dimethylformamid wurde bei 20° unter Stickstoff mit 1,368 g Ν,Ν-Thiocarbonyldiimidazol behandelt und die Reaktion wurde 4h bei 20° gerührt. Schwefelwasserstoffgas wurde in die Reaktion während 5 min geblasen und die Lösung wurde eine weitere Stunde gerührt. Die Reaktion wurde zwischen 100 ml Äthylacetat und 100 ml 2 n Chlorwasserstoffsäure aufgeteilt und die organische Phase wurde mit 100 ml 2 n Chlorwasserstoffsäure und zweimal 100 ml Wasser gewaschen und wurde mit zweimal 75 ml 2 n Natriumcarbonatlösung extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit 50 ml Äthylacetat gewaschen, anschließend mit 100 ml Äthylacetat bedeckt und mit Chlorwasserstoffsäure auf den pH 1 angesäuert. Die wäßrige Schicht wurde mit weiteren 50 ml Äthylacetat extrahiert und die Extrakte wurden mit Wasser, gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt Der Rückstand wurde aus Äthylacetat kristallisiert unter Bildung von 0,559 g der Titel-Carbothiosäure vom Fp. 212-219° [a]D +145° (c 0,81, Dimethylformamid).

Herstellung XLVn S-Chlormethvl-9a-fluor-llß.l7a-dihvdroxv-16ß-methvl-3-oxo-androsta-1.4-dien-17ß-carbothioatfXLVm Eine gerührte Lösung von 0,160 g XLIV und0,040g Natriumhydrogencarbonat in 6 ml NJSi-Dimethylformamid wurde mit 0,1 ml Bromchlormethan behandelt und es wurde eine weitere Stunde bei 22° gerührt Das Reaktionsgemisch wurde mit 100 ml Äthylacetat verdünnt und die Lösung wurde nacheinander mit 2 n Chlorwasserstoffsäure, Wasser, 2 n Natriumcarbonatlösung, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, anschließend getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde zweimal aus Äthylacetat kristallisiert unter Bildung von 0,193 g des Titel-S-Chlormethylthiolesters in Form von weißen Platten, solvatisiert mit Äthylacetat (1 Mol) vom Fp. 126-130° [a]D+147,5° (c 0,64).

Herstellung XLVm 9a-Fluor-16ß-methvl-3.11 -dioxo-17a-propionvloxvandrosta-l .4-dien-17ß-carbothiosäure OCLVIID Eine gerührte Lösung von0,485 g XLV und 0,57 ml Triäthylamin in Methylenchlorid wurde in Eis-Salz gekühlt, mit 0,43 ml Propionylchlorid behandelt und die Reaktion wurde 1,5 h bei 0° gerührt. Das Gemisch wurde zwischen 75 ml Äthylacetat und 75 ml 2 n Natriumcarbonatlösung aufgeteilt und die organische Schicht wurde nacheinander mit weiterer 2 n Natriumcarbonatlösung, Wasser, 2 n Chlorwasserstoffsäure, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, anschließend getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt unter Bildung von 0,562 g eines gelben kristallinen Feststoffs. Dieser wurde in 10 ml Aceton gelöst, 1,0 ml Diäthylamin wurden zugesetztund die Reaktion wurde 1,25 hbei22° gerührt. DieLösungsmittel wurden im Vakuum entfemtund der Rückstand wurdezwischen30mlÄthylacetatund30ml2nChlorwasserstoffsäureaufgeteilt Die Äthylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen und mit zweimal 30 ml 2 n Natriumcaibonatlösung extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit 30 ml Äthylacetat gewaschen und mit 60 ml Äthylacetat bedeckt und mit Chlorwasserstoffsäure auf den pH 1 angesäuert. Die Äthylacetatschicht wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, anschließend getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt unter Bildung eines weißen Feststoffs, der zweimal aus Äthylacetat kristallisiert wurde unter Bildung von 0,290 g des Titel-Esters vom Fp. 173-180° [a]D+148° (c 1,03).

Herstellung XLIX S-Chlormethvl-9a-fluor-17a-hvdroxv-16ß-methvl-3.11-dioxoandrosta-1.4-dien-17ß-carbothioatfXLIX>

Eine Lösung von 5,006 g XLV und 1,612 g Natriumbicarbonat in 50 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid wurde mit 1,24 ml Bromchlormethan behandelt und die Reaktion wurde 3,3 h bei 22° gerührt. Die Lösung wurde mit 70 ml Äthylacetat verdünnt und nacheinander mit 2 n Chlorwasserstoffsäure, Wasser, Natriumetabisulfitlösung, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, anschließend getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt unter Bildung von 3,638 g eines cremefarbenen Feststoffs. Die analytische Probe erhielt man nach präparativer t.l.c. (Siliziumdioxidgel, entwickelt mit Chloroform: Aceton = 9,1) und kristallisierte aus Äthylacetat in Form von 0,262 g farbloser Prismen des Titel-Esters vom Fp. 223-228° [a]D +251° (c 1,2). -16-

AT 395 428 B

Herstellung L 9ot-Fluor-11 B-h vdroxv- 16ß-meth vl-3-oxo-17 α-Dropionvlox vandrosta-1,4-dien-17ß-carbothiosäure (LI Eine gerührte Lösung von 0,511 g XLIV in 20 ml Methylenchlorid, enthaltend 0,6 ml Triäthylamin wurde auf 2° gekühlt und mit 0,45 ml Propionylchlorid behandelt und die Reaktion wurde 2,5 h bei 2° gerührt. Die Reaktion wurde zwischen Äthylacetat und Natriumhydrogencarbonat aufgeteilt und die organische Phase wurde mit Wasser, 2nChlorwasserstoffsäure,WasserundgesättigterNatriumchloridlösunggewaschen,getrocknetunddas Lösungmittel wurde im Vakuum entfernt unter Bildung von 0,634 g eines farblosen Feststoffs. Dieser wurde in 30 ml Aceton gelöst, 1,5ml Diäthylamin wurdenzugesetztund die klare Lösungwurde55min bei 22° gerührt. DieReaktion wurde mit 50 ml Äthylacetat verdünnt und wurde mit 2 n Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen und anschließend mit 5 % Natriumcarbonatlösung extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit 2 n Chlorwasserstoffsäure auf den pH 1 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel wurde entfernt unter Bildung von 0,522 g eines farblosen Schaums, der aus Äthylacetat kristallisiert wurde unter Bidung des Titel-Esters in Form von 0,307 g farbloser Prismen vom Fp. 174-179°.

[a]D+107°(c 1,0)

Herstellung LI 9ct-Fluor-l lB.17a-dihvdroxv-16-methvlen-3-oxoandrosta-l ,4-dien-!7ß-carbothiosäure CLP Eine Lösung von 0,218g9a-Fluor-llß,17a-dihydroxy-16-methylen-3-oxoandrosta-l,4-dien-17ß-carbonsäure in 10 ml trockenem N JJ-Dimethylfwmamid wurde bei 22° unter Stickstoff mit 0,254 g NJ^-Carbonyldiimidazol behandelt und die Reaktion wurde 4 h bei 22° gerührt. Schwefelwasserstoffgas wurde in die Reaktion während 5 min eingeblasen und das Gemisch, das nunmehr blaß-grün war, wurde 1 h bei 22° gerührt. Das Gemisch wurde mit 150 ml Äthylacetat verdünnt und die Lösung wurde mit 2 n Chlorwasserstoffsäure, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt unter Bildung von 0,222 g eines gelben Schaums, der zweimal aus Äthylacetat kristallisiert wurde unter Bildung von0,078 g der Titel-Carbothiosäure in Form von weißen Prismen, die sich bei etwa 250° ohne zu schmelzen zersetzten; [a]D+117°(cO,32).

Herstellung LII

9a-Fluor-11 ß.l 7a-dihvdroxv-3-oxoandrosta-1,4-dien-l 7ß-carbonsäure (LTD

Eine Suspension von 10 g 9a-Fluorprednisolon in 55 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde gerührt und mit einer Lösung von 9,0 g Perjodsäure in 90 ml Wasser behandelt und das Gemisch wurde 2 h bei 22 °C gerührt. Es wurde anschließend in etwa 400 ml geeistes Wasser gegossen und nach dem Rühren während 15 min wurde das feste Produkt gewonnen, mit Wasser gewaschen und getrocknet unter Bildung von 9,42 g der Titelverbindung als Feststoff. Ein Anteil davon, umkristallisiert aus Äthanol, wies einen Fp. von 289-293° auf fa]jj +66° (c 0,73, Methanol).

Herstellung LIII 9a-Fluor-l lB.17a-dihvdroxv-3-oxoandrosta-1.4-dien-17ß-carbothiosäure (LUD Eine Lösung von 4,5 g 9a-Fluor-llß,17a-dihydroxy-3-oxoandrosta-l,4-dien-17ß-carbonsäure in 100 ml trockenem Dimethylformamid wurde unter Stickstoff mit 4,04 g Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol 4 h bei 22 °C gerührt. Schwefelwasserstoff wurde anschließend durch die Lösung während 30 min geblasen und anschließend weitere 15 min belassen. Das Gemisch wurde in ein Gemisch von 250 ml 2 n Chlorwasserstoffsäure und etwa 100 g Eis gegossen und die resultierende Ausfällung wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet unter Bildung von 4,56 g eines weißen Feststoffs. Ein Anteil von 120 mg wurde aus Äthanol umkristallisiert unter Bildung der Titel-Thiosäure in Form von 70 mg farbloser Kristalle vom Fp. 222-225°; [a]D+116°(cO,57).

Herstellung LIV 6a.9a-Difluor-llß.l7a-dihvdroxv-l6a-methvl-3-oxoandrosta-1.4-dien-17S-carbothiosäure(LIV)

Eine Lösung von 12,0 g 6a-,9a-Difluor-llß,17a-dihydroxy-16a-methyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-17ß-carbonsäure in 250 ml trockenem Dimethylformamid wurde gerührt und mit 9,94 g Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol unter Stickstoff bei Raumtemperatur behandelt Nach 4 h wurde Schwefelwasserstoff durch die Lösung während 0,5 h geleitet und das Gemisch wurde weitere 0,5 h belassen. Das Reaktionsgemisch wurde in 500 ml 2 n Chlorwasserstoff-säure gegossen, die etwa 250 g Eis enthielt. Die resultierende Ausfällung wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, unter Bildung der Titel-Thiosäure in Form von 11,47 g eines weißen Feststoffs vom Fp. 230-232° [a]D +94° (c 0,91). -17-

AT 395 428 B

Herstellung lv 17a-Acetoxv-6a.9a-difluor-l 1 ß-hvdroxv-16a-methvl-3-oxoandrosta-l .4-dien-17ß-carbothiosäure (LV)

Eine Lösung von 1,625 g LIV und 2,0 ml Triäthylamin in 75 ml Methylenchlorid wurde bei etwa 0 °C gerührt und tropfenweise mit 1,275 ml Acetylchlorid behandelt und bei dieser Temperatur 1,25 h gerührt. Das Gemisch wurde mit 50 ml 2 n Natriumcarbonat, Wasser, 50 ml 2 n Chlorwasserstoffsäure, dreimal 50 ml Wasser, 50 ml Salzlösung gewaschen, anschließend getrocknet und zu 1,91 g eines weißen Feststoffs verdampft Dieser wurde in 40 ml Aceton gelöst und mit 4 ml Däthylamin während 45 min bei 27 °C gerührt. Das Gemisch wurde auf etwa 25 ml konzentriert und in 100 ml 2 n Chlorwasserstoffsäure gegossen, die etwa 100 g Eis enthielt. Nach dem Rühren wurde die erhaltene Ausfällung gesammelt mit Wasser gewaschen und getrocknet unter Bildung von 1,685 g eines Feststoffs. Ein Teil von 400 mg wurde aus Äthylacetat umkristallisiert unter Bildung von 280 mg des Titel-17a-Acetats vom Fp. 175-177 °.

Herstellung LVI 17a-Butvrvloxv-6a.9a-difluor-llß-hvdroxv-16a-methvl-3-oxoandrosta-1.4-dien-17ß-carbothiosäure(LVD Unter Anwendung der gleichen Verfahrensweise wie der in der Herstellung LV beschriebenen, wurden 2,0 gLIV mit 1,5 ml Butyrylchlorid anstelle des Acetylchlorids umgewandelt in 2,08 g des Titel- 17a-Butyrats. Ein Teil, der aus Äthylacetat umkristallisiert wurde, wies einen Fp. von 155-157° auf.

Herstellung lvii 9a-Fluor-l 1 ß-hvdroxv-3-oxo-17a-proDionvloxvandrosta-l ,4-dien-17ß-carbothiosäure (LVID Unter der Anwendung der gleichen Verfahrensweise wie in der Herstellung LV beschrieben wurden 3,8 g LIÜ unter Verwendung von 3,9 ml Propionylchlorid anstelle von Acetylchlorid und nach Aminolyse des Zwischenprodukts mit 10,35 ml Diäthylamin in 4,17 g des Titel-17ot-Propionats umgewandelt. Ein Anteil von 350 mg, umkristallisiert aus Äthylacetat, ergab 165 mg farblose Nadeln vom Fp. 135-138° [a]D +72° (c 0,92).

Herstellung LVIII 6a.9ct-Difluor-llß-hvdroxv-16a-methvl-3-oxo-17a-Dropionvloxv-androsta-1.4-dien-17ß-carhothiosäure (Lviro

Eine Lösung von 5,0 gLIV und 6,15 ml Triäthylamin in 140ml Mefhylenchlorid wurde mitEis-Salz gekühlt und tropfenweise mit 4,74 ml Propionylchlorid behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 0,75 h bei etwa 0 °C gerührt und anschließend nacheinander mit 2 n Natriumcarbonat, Wasser, 2 n Chlorwasserstoffsäure, Wasser und Salzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen wurde das Lösungsmittel entfernt unter Bildung von 6,35 eines weißen Feststoffs. Dieser wurde erneut in 120 ml Aceton und 12,5 ml Diäthylamin gelöst und nach dem Rühren bei Raumtemperatur während 1 h wurde das Volumen auf etwa 75 ml verringert Die Lösung wurde in 200 ml 2 n Chlorwasserstoffsäure, die etwa 300 g Eis enthielt, gegossen und die resultierende Ausfällung wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet unter Bildung von 5,17 g eines weißen Feststoffs vom Fp. 152-155°. Durch Umkristallisieren eines Anteils von 400 mg aus Äthylacetat erhielt man 290 mg des analytisch reinen Titel-Thiosäure-17a-propionats als farblose Kristalle von Fp. 161-164° [a]D -27° (c = 0,95), dessen Infrarotspektrum im festen Zustand (in Nujol) eine unterschiedliche kristalline Form von der in der Herstellung XIX erhaltenen zeigte.

Herstellung LIX S-Chlorniethvl-9a-fluor-16ß-methvl-3.11-dioxo-17oc-T)ronionvloxv-androsta-1.4-dien-17ß-carhothioat(LDO Eine Lösung von409 mg XLIX in 5 ml Propionsäure, 2 ml Trifluoressigsäureanhydrid und Toluol-p-sulfonsäure (0,1 ml trockene Chloroformlösung, 80 mg/ml) wurde bei 22 °C während 2,75 Tagen gerührt. Das nicht-saure Produkt wurde durch Extrahieren mit Äthylacetat isoliert, nachdem es in gesättigtes Natriumhydrogencarbonat gegossen worden war. Das rohe Material wurde an Siliziumdioxid in Chloroform-Aceton (14:1) chromatografiert und ausÄthylacetat-Petroläther (Kp. 60-80 °C) kristallisiert unter Bildung des Titel-17a-Propionats als farblose Kristalle vom Fp. 205-206 ° [ot]D +95° (c 1,15).

Herstellung IX S-Chlormethvl-9a-fluor-l lß.l7a-dihvdroxv-16ß-methvl-3-oxoandrosta-l .4-dien-17ß-carbothioat (LX)

Eine Suspension von 102 mg XLIX in 2,5 ml Äthanol wurde mit 10 mg Natriumborhydrid bei 22 °C während 1 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 5 ml Aceton behandelt und anschließend nahezu zur Trockene -18-

AT 395 428 B konzentriert. Der Rückstand wurde in 25 ml Äthylacetat gelöst, mit η-Chlorwasserstoffsäure, Wasser und Salzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen wurdedasorganischeLösungsmittelentfemtunter BildungdesTitel-1 lß-Alkohols in Form von 103 mg eines farblosen Schaums, dessen einzige Hauptkomponente äquipolar mit einer authentischen Probe durch t.l.c.-vergleich war (Siliziumdioxid, Chloroform-Aceton, 9:1).

Herstellung LXI Methode A 9a-Fluor-11 ß-hvdrox v-16ß-methvl-3-oxo-17 a-Dropionvloxv-androsta-1,4-dien-17S-carbothiosäure (LXD Eine Lösung von 603 mg (0,75 Mol Äthylacetat-Solvat) 9a-Fluor-11 ß-hydroxy- 16ß-methy 1-3-oxo- 17a-propionyloxyandrosta-1,4-dien- 17ß-carbonsäure und 0,997 mgNJf-Carbaiyldi(l^,4-triazol) in45 ml trockenem Dimethylformamid wurde unter Stickstoff während 18,5 h bei etwa 22 °C gerührt 15 ml einer Lösung, hergestellt aus 305 mg Natriumhydrid in Dimethylformamid durch Sättigen mit Schwefelwasserstoff wurden zugesetzt und es wurde bei Raumtemperatur während 3 Tagen gerührt Das Reaktionsgemisch wurde in200ml 2 n Chlorwasserstoffsäure gegossen und das Produkt wurde dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereint, mit Wasser gewaschen und mit 5 % Natriumcarbonatlösung rückextrahiert: Die alkalischen Extrakte wurden mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert und dreimal mit Äthylacetat extrahiert Nach dem Waschen mit Wasser und Salzlösung wurden die organischen Extrakte getrocknet und auf ein geringes Volumen konzentriert. Die Titel-Thiosäure schied sich in Form von 101 mg cremefarbener Kristalle ab, dessen einzige Hauptkomponente durch Vergleich mit einer authentischen Probe im NMR und durch t.l.c. (Siliziumdioxid, Chloroform-Aceton, 4:1) identifiziert wurde.

Methode B

Eine Lösung von 701 mg (0,75 Mol Äthylacetat-Solvat) 9a-Fluor-llß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-l,4-dien-17ß-carbonsäure und 473 mg N.N'-Carbonyldiimidazol in 26 mg trockenem Dimethylformamid wurde unter Stickstoff während 19,5 h bei etwa 22 °C gerührt und anschließend mit 10 ml einer Lösung von Natriumhydrid (60 % Dispersion in Öl, 233 mg) in 10 ml Dimethylformamid, gesättigt mit Schwefelwasserstoff, behandelt. Das resultierende Gemisch wurde anschließend bei Raumtemperatur 5,5 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 100 ml Äthylacetat verdünnt und mit 2 n Chlorwasserstoffsäure, Wasser und Salzlösung gewaschen, anschließend getrocknet und zu 186 mg eines Schaums verdampft Die Titel-Thiosäuie zeigte sich als Hauptkomponente in dem Produkt duch NMR und durch t.l.c. (Siliziumdioxid, Chloroform-Aceton, 4:1, und Chloroform-Aceton-Essigsäure, 30:8:1) im Vergleich mit einer authentischen Probe.

Methode C

Bei einer fast identischen Reaktion zu der in der Methode A beschriebenen wurde die Carbonsäure mit 1,587 g Ι,Γ-Carbonyldibenzotriazol anstelle von Ν,Ν'-Carbonyldi (1,2,4-triazol) bei Raumtemperatur während 6 h behandelt Nach dem Zusatz der Lösung, erhalten aus Schwefelwasserstoff und Natriumhydrid im Dimethylformamid, wurde die Reaktion 41,5 h weitergeführt Das rohe Produkt erhielt man als einen Schaum;: t.l.c. (Siliziumdioxid, Chloroform-Aceton, 4 : 1 und Chloroform-Aceton-Essigsäure, 30 : 8 : 1) zeigte, daß die Titel-Thiosäure als Hauptkomponente vorhanden war, wobei man sich eines Vergleichs mit ein«- authentischen Probe bediente.

Herstellung LXII S-Chlormethvl-6a.9a-difluor-16a-methvl-3-oxo-17a-propionvl-oxv-llB-trifluoracetoxvandrosta-1.4-dien-17ß-carbothioat (LXII)

Eine Lösung von 100 mg der Verbindung des Beispiels 5 (nachfolgend aufgeführt) in 2 ml trockenem Tetrahydrofuran und 0,1 ml Pyridin wurde mit 0,05 ml Trifluoressigsäureanhydrid behandelt und das Gemisch wurde 0,5 h bei Raumtemperatur gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen unddas Produkt wurde dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft unter Bildung von 116 mg des homogenen Titel-Trifluoracetats ensprechend NMR-Spektroskopie (Singulett bei 8,59 τ, 19-Protonen in Deuterochloroform) und Ll.c. an Siliziumdioxid (Aceton-Petroläther, Kp. 40-60 °C, 1: 3). Eine analytische Probe aus Äther-Pentan zeigte Fp. 158-162° [a]D +56 ° (c 0,23).

Beispiel 1

S-Chlormethvl-9a-fluor-llß-hvdroxv-16ß-methvl-3-oxo-17a-Dropionvloxvandrosta-1.4-dien-17ß-carbothioat Methode A

Eine Lösung von 2,115 g I in 7 ml Dimethylacetamid wurde mit 592 mg Natriumhydrogencarbonat und 0,46 ml Bromchlormethan behandelt und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach 2 h wurde das Reaktions- -19-

AT 395 428 B gemisch mit 500 ml Äthylacetat verdünnt und mit 5 % Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft unter Bildung von 1,560 g eines orange-farbenen Schaums. P.l.c. in Chloroform* Aceton (19:1) ergab 803 mg eines fast weißen Schaums, der zweimal aus Methanol kristallisiert wurde unter Bildung von 668 mg fest weißer Nadeln des Titel-S-Chlormethylesters vom Fp. 212-214 °C [a]D +44° (c 1,06).

Methode B

Die Titelverbindung wurde in gleicher Weise hergestellt unter Verwendung von Chlorjodmethan anstelle von Bromchlormethan.

Methode C 19 mg Natriumborhydrid wurden zu einer Lösung von230 mg Π in 3.5 ml Äthanol gefugt und die Lösung wurde bei Raumtemperatur geführt. Nach 20 min wurde 1 ml Aceton zugesetzt und die Lösung wurde auf etwa ein Viertel Volumen konzentriert. 30 ml Äthylacetat wurden dann zugesetzt und die Lösung wurde mit Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft unter Bildung von 239 mg eines weißen Schaums. P.l.c. in Chloroform-Aceton (19:1) ergab 188 mg eines weißen Schaums, dar zweimal aus Methanol kristallisiert wurde unter Bildung von 158 mg weißer Nadeln des Titel-S-Chlormethylesters vom Fp. 210-212° [tt]D +44° (c 1,07).

Beispiel 2 S-Chlormeth vl-9a-fluor-11 ß-hvdroxv-16a-meth vl-3-oxo-17 α-propionvloxvandrosta-1,4-dien-17ß-carbothioat Eine Lösung von 0,927 g IV in 4 ml Dimethylacetamid wurde mit 0,256 g Natriumhydrogencarbonat und 0,20 ml Bromchlormethan behandelt und das Gemisch wurde 2 h bei 22 °C gerührt Das Reaktionsgemisch wurde zwischen 100 ml Äthylacetat und 20 ml 2 n Chlorwasserstoffsäure aufgeteilt und die wäßrige Schicht wurde weiter mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden nacheinander mit 2 n Chlorwasserstoffsäure, Wasser, 3 % Natriumhydrogencarbonat, Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen wurde das Lösungsmittel entfernt und das rohe Produkt (757 mg) wurde zweimal aus Aceton kristallisiert unter Bildung von 0,367 g des Titel-Chlormethylthiolesters vom Fp. 247-250° [a]D+50,5° (c 0,63).

Beispiel 3 S-Chlormeth vl-11 B-h vdrox v-3-oxo-17a-propion vloxvandrosta-1.4-dien-17ß-carbothioat Eine Lösung von 2,366 g rohem XV in 10 ml Dimethylacetamid wurde mit 756 mg Natriumhydrogencarbonat und 0,59 ml Bromchlormethan 16 h bei 22 °C behandelt Sie wurde zwischen Äthylacetat und 2 n OdorwasserstofF-säuie aufgeteilt und die wäßrige Schicht wurde weiter mit Äthylacetat extrahiert Die vereinten organischen Phasen wurden nacheinander mit 2 n Chlorwasserstoffsäure, Wasser, Natriumhydrogencarbonat Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen und anschließend getrocknet und das Lösungsmittel wurde entfernt unter Bildung eines gelben Schaums. Das neutrale Produkt wurde gereinigt durch h.p.l.c. an Siliziumdioxid (15 μbzw. mm) in 7 Aceton in Chloroform und das Hauptprodukt kristallisierte aus Aceton unter Bildung von 0,511 g des Titel-Chlormethylthiolesters vom Fp. 117-120° [a]D +56° (c 1,3).

Beispiel 4 S-Chlormethvl-6a.9a-difluor-llß-hvdroxv-16a.l7a-isopropvliden-dioxv-3-oxoandrosta-1.4-dien-17ß- carbothioat

EinegerührteLösung von 1,360gIX in lOmlNN-Dimethylacetamid wurde mit0,377gNatriumhydrogencarbonat und 0,3 ml Bromchlormethan behandelt und es wurde weitere 1,5 h gerührt. 100 ml Äthylacetat wurden zugesetzt und dieresultierende Lösungwurde nacheinander mit2n Chlorwasserstoffsäure,Wasser, Natriummetabisulfitlösung, Wasser, Natriumbicarbonatlösung, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, anschließend getrocknet und die Lösung wurde konzentriert, worauf eine Kristallisation erfolgte. Das kristallisierte Produkt (0,765 g) wurde durch p.l.c. an Siliziumdioxidgel gereinigt, entwickelt mit Chloroform : Aceton (9 : 1). Die Hauptbande wurde mit Äthylacetat eluiert und aus Äthylacetat kristallisiert unter Bildung von 0,475 g des Titel-S-Chlormethylthioesters in Form von weißen Prismen vom Fp. 271-278° [a]D +116 ° (c 0,96, Dimethylsulfoxid). -20-

AT 395 428 B

Beispiel 5 S-Chlormethvl-6ot.9a-difluor-llß-hvdroxv-16a-methvl-3-oxo-17a-propionvloxvandrosta-1.4-dien-17ß- carbothioat

Eine Lösung von 0,546 g XIX in 3 ml Dimethylacetamid wurde mit 202 mg Natriumhydrogencarbonat und 0,16 ml Bromchlormethan bei 22° während 3 h behandelt. Das Gemisch wurde mit 50 ml 2 n Chlorwasserstoffsäure behandelt und das Produkt wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden vereint und nacheinander mit 2 n Chlorwasserstoffsäure, Wasser, gesättigt«: Salzlösung gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel wurde entfernt. Die Kristallisation aus Äthylacetat ergab 0,404 g des Titel-Chlormethylthiolesters vom Fp. 272-275° [a]D+49°(c0,35).

Beispiele 6 bis 15

Nach der allgemeinen Verfahrensweise gemäß Beispiel 1 (Methode A) jedoch unter Verwendung der 17ß-Carbothioat als Äusgangsmaterial (die Verfahrensdetails sind in der Tabelle III nachstehend aufgeführt:) wurden folgende Verbindungen hergestellt: 6. S-Chlor methyl-1 lß-hydroxy-16ß-methyl*3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-l,4-dien-17ß-carbothioat, Fp. 192-193°, [<%+65° (c 1.05). 7. S-Chlor-methyl-9a-fluor-llß-hydroxy-16-methylen-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-l,4-dien-17ß-carbothioat, Fp. 212-221, [a]jj -56° (c 0.99). 8. S-Chlor-methyl- 17a-acetoxy-9a-fluor-11 ß-hydroxy- 16ß-methyl-3-oxoandrosta-l ,4-dien-17ß-carbothioat, Fp. 220-223°. [<%+39.5° (c 1.06). 9. S-Chlor-methyl-17a-butyryloxy-9a-fluor-llß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-17ß-carbothioat, Fp. 172-175°, [a]D 446° (c 1.10). 10. S-Chlor-methyl-9a-fluor-11 ß-hydroxy-17a-isobutyryloxy- 16ß-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien- 17ß-carbothioat, Fp. 234-239°, [a]D +43° (c 1.00). 11. S-Chlor-methyl-9ot-fluor-llß-hydroxy-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-l,4-dien-17ß-carbothioat, Fp. 196-199°, [a]D + 38° (c 0,97). 12. S-Chlor-methyl-6a-fluor-llß-hydroxy-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-l,4-dien-17ß-carbothioat, Fp. 188-191°, [a]D +48° (c 0.91) 13. S -Chlor-methy 1-17a-acetoxy-6a,9oc-difluor-11 ß-hydroxy· 16a-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17ß-carbothioat, Fp. 280-283, [a]D +45° (c 0.80). 14. S-Chlor-methyl-17a-butyryloxy-6ct,9a-difluor-llß-hydroxy-16a-methyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-17ß-carbothioat, Fp. 235-238°, [α]^ +49° (c 0.65). 15. S-Chlor-methyl-9a-fluor-l lß-hydroxy-16a,17a-isopropyliden dioxy-3-oxoandrosta-l,4-dien-17ß-carbothioat, Fp. 275-280° (Zers.) [α]ρ +127° (c 0.51, Dimethylsulfoxid).

Tabellen!

Bsp. Nr. Reagens (ml) NaHC03 (mg) Steroid einsatz (mg) Lösungs mittel (DMA) (ml) Reaktionszeit (h) bei Raumtemperatur PLC (Siliziumdioxid) CHC13-Me2CO Kristal- lisations- lösungs- mittel Produkt (mg) 6 BrCH2Cl (0.25) 300 981 5 3 - EA 826 7 BrCH2Cl (0.58) 749 2000 11 1.5 19:1 EA 201 8 BrCH2Cl (0.44) 565 1955 7 2.0 - EA 307* -21-

AT 395 428 B

Tabelle III (Fortsetzung') 5 10 Bsp. Nr. Reagens (ml) NaHC03 (mg) Steroid- einsatz (mg) Lösungs mittel (DMA) (ml) Reaktionszeit (h) bei Raumtemperatur PLC (Siliziumdioxid) CHC13-Me2CO Kristal- lisations- lösungs- mittel Produkt (mg) 9 BrCH2Cl (0.32) 421 1501 10 1.8 14:1 EA 871 15 10 BrCH2Cl (0.084) 121 385 3 2.75 " EA 255 20 11 BrCH2Cl (0.90) 1100 2750 20 1.25 - M 1600 12 BiCH2C1 (0.86) 1080 2740 20 2 - EA-P 2460 25 13 BiCH2C1 (2.00) 2500 6600 40 1.75 - A 5410 14 BrCH2Cl (1.40) 1600 4600 46 2 - A 2140 30 15 BrCH2Cl (0.48) 615 1600 12 1.5 4:1 A 244** 35

Anmerkungen: EA = Äthylacetat; A = Aceton; M=Methanol; P=Petroläther Kp. 60-80° * Erhalten aus einem Anteil von 400 mg des rohen Produkts (2,35 g) 40 ** Erhalten aus einem Anteil von 300 mg des rohen Produkts (1,72 g)

Beispiel 16 S-Chlormethvl-9a-chlOT-llB-hvdroxv-16ß-methvl-3-oxo-17a-propionvloxvandrosta-1.4-dien-17ß-carbothioat und S-Chlormethvl-9ß.l 1 B-eDoxv-16ß-methvl-3-oxo-17a-propionvl-oxvandrosta-l .4-dien-17ß-carbothioat 45 Eine Lösung von l,032gdesGemischsXXIVin5mlDimethyl-acetamidwurdemitO,203gNatriumbicarbonat, gefolgt von 0,2 ml Bromchlormethan behandelt und dieReaktion wurde 1,5 h bei 22 °C gerührt, worauf sie zwischen 50 ml Äthylacetat und 35 ml 2 n Chlorwasserstoffsäure aufgeteilt wurde. Die wäßrige Phase wurde mit weiteren zweimal 30 ml Äthylacetat extrahiert und die vereinten Extrakte wurden mit 2 n Chlorwasserstoffsäure, Wasser, gesättigterNatriumbicarbonatlösung,Wasser,gesättigter Natriumchloridlösunggewaschen und getrocknetunddas 50 Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt unter Bildung von 0,856 g eines cremefarbenen Schaums, der ein Gemisch der Titel-S-Chlormethylester enthielt

Diese wurden duch p.l.c. an Siliziumdioxid, entwickelt mit Chloroform: Aceton (19:1), getrennt. Die polarere Komponente (0,306 g) wurde zweimal aus Äthylacetat kristallisiert unter Bildung von 0,232 g S-Chlormethyl-9a-chlor-llß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-l,4-dien-17ß-carbothioat in Form von weißen 55 Platten vom Fp. 222-229° [a]D +70° (c 1,23). -22-

AT 395 428 B

Die weniger polare Komponente (0,210 g) wurde ans Aceton-Petroläther kristallisiert unter Bildung von 0,065gS-Chlormethyl-9ß,llß-epoxy-16ß-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-l,4-dien-17ß-carbothioatvom Fp. 169-173° [a]D +49 ° (c 0,60).

Beispiel 17 S-Fluormethvl-9a-fluor-l 1 ß-hvdroxv-16B-methvl-3-oxo-17a-propionvloxvandrosta-l .4-dien-17ß-carbothioat 660 mg XXV wurde mit einer Suspension von 1,421 g Silberfluorid in 8,5 ml Acetonitril in der Dunkelheit bei Raumtemperatur gerührt. Nach 72 h wurde das Reaktionsgemisch mit200 ml Äthylacetat verdünnt und durch einen Pfropfen von Kieselgur filtriert Das Filtrat wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft unter Bildung von 517 mg eines weißen Schaums. P.l.c. in Chloroform-Cyclohexan (19:1) und Chloroform ergab 270 mg eines fast weißen Schaums, der aus Methanol und anschließend aus Methanol-Diäthyläther kristallisiert wurde unter Bildung vom 176 mg des Titel-S-Fluormethylesters vom Fp. 241-242 °C (a]D +97,5° (c 0,98).

Beispiel 18 S-Fluormethvl-9a-fluor-llB-hvdroxv-16a-methvl-3-oxo-17a-proDionvloxvandrosta-1.4-dien-17ß-carbothioat Eine Lösung von 0,640 g XXX in 8 ml Acetonitril wurde mit 1,511g trockenem Silberfluorid behandelt und in der Dunkelheit 46,5 h bei 22 °C gerührt. Das Gemisch wurde mit200 ml Äthylacetat verdünnt und durch Kieselgur filtriert Die Lösung wurde mit 2 n Chlorwasserstoffsäure, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt unter Bildung von 0,504 g eines blaß-gelben Schaums. Dieser wurde cromatografiert (p.l.c.) an Siliziumdioxidgel, entwickelt mit 5 % Aceton in Chloroform. Die Hauptbande wurde mit Äthylacetat eluiert und zweimal aus Aceton kristallisiert unter Bildung von 0,244 g des Titel-Fluormethylthioesters vom Fp. 242-2430 (Zers.) [a]D +37 0 (c 0,75).

Beispiel 19 S-Fluormethvl-6a.9ct-difluor-llß-hvdroxv-16a-methvl-17ct-propionvloxv-3-oxoandrosta-l,4-dien-17ß- cartothioat

Eine Lösung von 310 mg XXXI in 10 ml Acetonitril wurde mit 947 mg Silberfluorid während 3 Tagen bei Raumtemperatur in der Dunkelheit gerührt. 100 ml Äthylacetat wurden zugesetzt und das Gemisch wurde durch Kieselgur filtriert Das Filtrat wurde nacheinander mit 2 n Chlorwasserstoffsäure, Wasser, gesättigter Salzlösung, gewaschen und anschließend getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde einer p.l.c. in Chloroform und anschließend Chloroform-Aceton (19: l)unterzogen. Das Produkt wurde mit Äthylacetat eluiert und durch Konzentrieren der Lösungkristallisiert unterBildungvonO,075 mgdesTitel-Fluormethylthiolesters vom Fp. 272-273° (Zers.) [a]D +30° (c 0,35).

Beispiel 20 S-Fluormethvl-9a-fluor-lia-hvdroxv-16a.l7a-isopropvlidendioxv-3-oxoandrosta-1.4-dien-17B-carbothioat Eine Suspension von 1,290g XXXVII in 20 ml Acetonitril wurdemit2,842g Silber(I)-fluoridbeiRaumtermperatur in der Dunkelheit gerührt Nach 11 Tagen (kein Ausgangsjodid verblieb, Ü.C., Chloroform, sechs Durchläufe) wurde das Reaktionsgemisch mit400 ml Äthylacetat verdünnt und durch Kieselgur filtriert Das Filtrat wurde zu 726 mg eines blaß-gelben kristallinen Feststoffs verdampft und das Kieselgur wurde kontinuierlich mit Äthylacetat in einer Soxhlet- Apparatur extrahiert unter Bildung von 197 mg eines gelben Feststoffs. Die feste Form des Filtrats wurde in Chloroform-Methanol (10:1) suspendiert und die unlösliche Fraktion (203 mg) wurde gesammelt. Diese wurde mit dem Feststoff aus der Soxhlet-Extraktion in 300 ml Äthylacetat kombiniert und durch eine Säule von Siliziumdioxid (Merck Kieselgel 60) (50 g) filtriert. Die Eluate, die das Produkt enthielten (tl.c.) wurden vereint, mit Wasser gewaschen, unter gleichzeitiger Behandlung mit Aktivkohle getrocknet und auf ein geringes Volumen konzentriert. Der resultierende weiße Feststoff (276 mg) wurde gesammelt und aus Äthylacetat umkristallisiert unter Bildung von 231 mg farblosen Kristallen des Titel-S-Fluormethylesters vom Fp. 320-322 °C (Zers.), [a]D +132° (c 0,22, Dimethylsulfoxid). -23-

AT 395 428 B

PtispfeU.l. S-Fluormethvl-6a.9a-difluor-llß-hvdroxv-16a.l7a-isoDropvlidendioxv-3-oxoandrosta-1.4-dien-17ß- carbothioat

Eine Lösung von 0,804 g XXXVIII in 60 ml Acetonitiil wurde mit 1,821 g Silberfluorid behandelt und die Reaktion wurde 18 h im Dunkeln gerührt. Die Reaktion wurde mit Äthylacetat verdünnt und durch Kieselgur filtriert. Das Filtrat wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, anschließend getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt unter Bildung von0,636g eines blaß-cremefarbenen Feststoffs. Dieser wurde durch p.l.c. an Siliziumdioxidgel, entwickelt zweimal mit Chloroform: Aceton (14:1) gereinigt. Die Hauptbande wurde mit Äthylacetat eluiert und fünfmal aus Äthylacetat kristallisiert unter Bildung von 0,118 g des Titel-S-Fluormethylthioesters in Form von weißen Prismen vom Fp. 305-311 °C [a]jj +125° (c 0,73, Dimethylsulfoxid).

Beispiele 22 bis 30

Nachderallgemeinen Arbeitsweise des Beispiels 17,jedoch unter Verwendung des S-Jodmethyl- 17ß-carbothioats, das dem gewünschten Produkt entsprach, als Ausgangsmaterial (Verfahrensdetails sind in der nachstehenden Tabelle IV angegeben), wurden folgende Verbindungen hergestellt: 22. S-Fluor-methyl-17a-acetoxy-9a-fluor-1 lß-hydroxy- 16ß-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17ß-carbothioat, Fp. 248-249°, [a]D+101° (c 1,08). 23.5- Fhior-methyl-llß-hydroxy-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-l,4-dien-17ß-carbothioat, Fp. 112-117°, [a]D +67° (c 0,76). 24.5- Fluor-methyl-llß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-l,4-dien-17ß-carbothoiat, Fp. 224-225°, [(% +103° (c 0,38). 25.5- Fluor-methyl-9a-chlor-llß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-l,4-dien-17ß-carbothioat, Fp. 182-193, [a]D +116° (c 0,75). 26.5- Fluor-methyl-9a-fluor-llß-hydroxy-16-methylen-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-l,4-dien-17ß-carbothioat, Fp. 205-215, [a]D -58° (c 1,00). 27. S-Fluor-methyl-9a-fluor-llß-hydroxy-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-l,4-dien-17ß-carbothioat, Fp. 207-211°, [a]D +70 ° (c 0,88). 28. S-Fluor-methyl-6a-fluor-llß-hydroxy-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-l,4-dien-17ß-carbothioat, Fp. 224-225°, [a]D +70° (c 0,79). 29. S-Fluor-methyl-17a-acetoxy-6a,9a-difluor-llß-hydroxy-16a-methyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-17ß-carbothioat, Fp. 308-310°, [a]D +29° (c 0,80). 30. S-Fluor-methyl-17a-butyryloxy-6a,9a-difluor-llß-hydroxy-16a-methyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-17ß-carbothioat, Fp. 249-252°, [a]D +32° (c 1,05).

Tabelle IV S-Fluormethvl-17a-acvl0xvandrostan-17ß-carbothioate durch Halogenaustausch

Bsp. Nr. AgF (mg) Ausgangs- steroid Lösungs mittel (meCN) (ml) Reaktionszeit (h) bei Raumtemperatur PLC (Siliziumdioxid) CHC13-Me^O Kristal- lisa- tions- lösungs- mittel Pro dukt (mg) Halo genid Ein satz (mg) 22 3745 I 1702 22 20 24:1 A 47 23 2071 I 1034 10 26 19:1 EA 585* 24 1945 I 850 6 26 19:1 EA 166 25 1161 I 550 8 23.5 19:1 M 106 26 3574 I 1658 26 24 19:1 A 300 -24-

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Tabelle IV (Fortsetzung)

Bsp. Nr. AgF (mg) Ausgangs steroid Lösungs mittel (meCN) (ml) Reaktionszeit (h) bei Raumtemperatur PLC (Siliziumdioxid) CHCI3-MejCO Kristal- lisa- tions- lösungs- mittel Pro dukt (mg) Halo genid Ein satz (mg) 27 700 I 1000 50 3 . M 470 28 462 I 700 35 2 - EA-P 350 29 2600 I 4000 200 0.75 - EA 2280 30 780 I 1200 60 1 EA 755 EA = Äthylacetat A = Aceton M = Methanol P = Petroläther, Kp. 60-80° ♦Reinheit etwa 95 %

Beispiel 31 S-Brommethvl-9a-fluor-11 ß-hvdroxv-16ß-methvl-3-oxo-17a-propionvloxvandrosta-l .4-dien-17ß-carbothioat Eine Lösung von 660 mg XXV in 20 ml Aceton wurde mit 972 mg Litiumbromid bei Raumtemperatur 5 Tage gerührt Das Reaktionsgemisch wurde mit 150 ml Äthylacetat verdünnt und anschließend nacheinander mit 10 % Natriumthiosulfatlösung, Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet, und verdampft unter Bildung von 624 mg eines fast weißen Schaums. Dieser wurde zweimal aus Aceton-Petroläther (Kp. 40-60°) kristallisiert unter Bildung von 499 mg farbloser Kristalle des Titel-S-Brommethylesters vom Fp. 186,5-187 °C [a]D +2° (c 0,99).

Beispiel 32 S-Brommethvl-6a.9a-difluor-llß-hvdroxv-16a-methvl-3-oxo-17a-propionvloxvandrosta-1.4-dien-17ß- carbothloat

Eine Lösung von 850mg XXXI in 25 ml Aceton wurde mit 1,21g Lithiumbromid 5 Tage bei etwa 22 °C gerührt Das Produkt wurde wie für Beispiel 31 beschrieben isoliert und zweimal aus Äthylacetat umkristallisiert unter Bildung von 690 mg farbloser Kristalle. Diese wurden erneut unter den gleichen Reaktionsbedingungen während weiterer 4 Tage behandelt unter Bildung von 600 mg des reinen Titel-S-Brommethylesters, farblose Kristalle aus Äthylacetat, 1¾). 255-257° [a]D +62° (c 0,82).

Beispiel 33, S-2'-Fluoräthvl-9a-fluor-llß-hvdmxv-16ß-methvl-3-oxo-17a-propionvloxvandrosta-1.4-dien-17ß-carbothioat Eine Lösung von 910 mg XXXIX in 20 ml Acetonitril wurde mit 2,071 g Silber(I)-fluorid bei Raumtemperatur in der Dunkelheit gerührt Nach 6 Tagen wurde das Reaktionsgemisch mit 150 ml Äthylacetat verdünnt und durch Kieselgur filtriert. Das Fütrat wurde mit weiteren 150 ml Äthylacetat verdünnt und mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft unter Bildung von704mgeines weißen Schaums. P.l.c. in Chloroform-Aceton (9:1) ergab das wenig«: polare Produkt als gelben Schaum von 431 mg, der zweimal aus Methanol kristallisiert wurde unter Bildung von 253 mg des Titel-S-2'-Fluoräthylesters vom Fp. 133-134 °C [a)D+104,5° (c 0,98). -25-

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Beispiel 34 S-Chlormeth vl-9a-fluor-11 ß-hvdrox v-16-meth vlen-3-oxo-17 a-oropionvlox vandrosta-1,4-dien-l 7ß-carbothioat Eine Suspension von 227 mg XLII in 2,2 ml Propionsäure und 0,7 ml Trifluoressigsäure wurde mit einer trockenen Chloroformlösung von 0,044 ml (c etwa 80 mg/ml) Toluol-p-sulfonsäure behandelt und anschließend bei Raumtemperatur während 6 h und dann bei 3 °C während 16,5 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 75 ml 5 % Natriumhydrogencarbonatlösung verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert Die vereinten Extrakte wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet und verdampft unter Bildung von 254 mg eines braunen gummiartigen Produkts. Das gummiartige Produkt wurde einer p.l.c. in Chloroform-Aceton (19 :1) (drei Durchläufe) unterzogen. Die Hauptbande (152 mg) wurde zweimal aus Äthanol kristallisiert unter Bildung von 30 mg weißer Kristalle des Titel-S-Chlormethylester-17a-propionats, verunreinigt mit S-Chlormethyl-9a-fluor-17a-hydroxy-16-methylen-3-oxo-1 lß-propionyloxyandrosta-1,4-dien- 17ß-caibothioat was durch ^ HNMR-Spektroskopie gezeigt wurde.

Beispiel 35 S-Chlormethvl-llß-hvdroxv-16ß-methvl-3-oxo-17a-propionvloxv-androst-4-en-17ß-carbothioat Die katalytische Reduktion von 0,517 g der Verbindung des Beispiels 6 in Anwesenheit von 497 mg Tris(triphenylphosphin)-chlorrhodium(I) in 50 ml Benzol während 22 h ergab nach Chromatografie (p.l.c.) an Siliziumdioxid in Chloroform (vier Durchläufe), Eluieren mit Äthylacetat und Kristallisieren zweimal aus Äthylacetat, 0,130 g des Titel-A4-3-Ketons vom Fp. 176-177° (a]D +78° (c 0,80).

Beispiel 36 S-Chlormethvl-9a-fluor-11 ß-h vdroxv-16ß-methvl-3-oxo-17«-nronionvloxvandrost-4-en-17ß-carbothioat Die katalytische Reduktion von 0,646 g der Verbindung des Beispiels 1 mit 800 mg Tris(triphenylphosphin)-chlorrhodium(I) in 100 ml Benzol während 21,5 h ergab nach der Chromatografie an Siliziumdioxid in Chloroform-Aceton (9:1) und zwei Kristallisationen aus Aceton 0,142 g des Titel-Chlormethylthiolesters in Form von weißen Nadeln vom Fp. 217-225° [<x]d+54°(c0,83).

Beispiel 37 S-Fluormethvl-llß-hvdroxv-16ß-methvl-3-oxo-17a-propionvl-oxvandrost-4-en-17ß-carbothioat Die katalytische Reduktion von 0,413 g der Verbindung von Beispiel 24 in Anwesenheit von 432 mg Tris(triphenylphosphin)-chlonhodium(I) in 60 ml Benzol bei 22 °C während 24 h ergab nach mehrfacher Chromatografie an Silizuiumdioxid in Chloroform-Aceton-Gemischen und Kristallisation aus Aceton 0,106 des Titel-Δ-3-Ketons vom Fp. 174-177 °C [a]D+123° (c 0,55).

Beispiel 38 S-Chlormethvl-9a-fluor-l 1 ß-hvdroxv-16ß-methvl-3-oxo-17a-pronionvloxvandrosla-l .4-dien-17ß-carbothioat Etwa 0,9 mg S-Chlormethyl-9ß,llß-epoxy-16ß-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-l,4-dien-17ß-carbothioat des Beispiels 16 wurden mit etwa 1 ml Fluorwasserstoff-Harnstoff-Komplex behandelt und insgesamt 24 h bei Raumtemperatur gerührt Das Gemisch wurde mit Natriumhydrogencarbonat behandelt und das Produkt wurde zweimal mit Äthylacetat extrahiert Die Extrakte wurden zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft Das resultierende Produkt zeigte im tl.c. an Siliziumdioxid in drei unterschiedlichen Lösungsmittelsystemen (Aceton-Petroläther, Kp.40-60°C, 1:2; Chloroform-Aceton, 9:1; Äthylacetat-Petroläther, Kp.40-60 °C, 1:2, zwei Durchläufe), daß es das Titel-Fluorhydrin enthielt, im Vergleich mit einer authentischen Probe.

Beispiel 39 S-Chlormethvl-6a.9a-fluor-llß-hvdroxv-16a-methvl-3-oxo-17a-propionvloxvandrosta-1.4-dien-17ß- carbothioat

Eine Lösung von 29 mg LXII in 2 ml Methanol wurde 3 h bei Raumtemperatur gehalten. Das Gemisch wurde zur Trockene verdampft unter Bildung von 25 mg des Titel-llß-Alkohols, identifiziert durch Vergleich seines ^HNMR-Spektrums (in Deuterodimethylsulfoxid) undseiner Ü.c.-Eigenschaften (Siliziumdioxid, Aceton-Petroläther, Kp. 40-60 °C, 1:3) mit denen einer authentischen Probe.

Es werden auch pharmazeutische Zusammensetzungen bereitgestellt zur Verwendung bei der antiinflamma-torischen Therapie,die mindestens eine Androstanverbindung der Formell (wie vorstehend definiert) zusammen mit einem oder mehreren pahrmazeutischen Trägern oder Excipienten enthalten. Derartige Zusammensetzungen können in Formen vorliegen, die zur topischen oder internen Verabreichung angepaßt sind. -26-

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Die aktiven Androstanverbindungen können vorteilhaft in üblicherweise in Präparate formuliert werden, die für die topische Verabreichung geeignet sind, mit Hilfe eines topischen Vehikels dafür. Unter topischer Verabreichung ist hier auch die Verabreichung durch Einblasung und Inhalation zu verstehen. Beispiele für die verschiedenen Typen von Präparaten zur topischen Verabreichnung umfassen Salben, Lotionen, Cremen, Pulver, Tropfen (z. B. Augen-S oder Ohrentropfen), Sprays (z. B. für die Nase, den Schlund, den Rachen, die Lunge oder die Haut), Suppositorien,

Retentionsklistiere, kaubare oder lutschbare Tabletten oder Pellets (z. B. zur Behandlung von aphthösen Ulcera), Kapseln oder Patronen zur Anwendung in einem Inhalator oder ein»: Einblasevorrichtung und Aerosole (z. B. für die Nase, den Rachen oder die Lunge).

Salben und Cremes können beispielsweise formuliert werden mit einer wäßrigen oder öligen Basis unter Zusatz 10 von geeigneten Eindickungs- und/oder Gelierungsmitteln und/oder Lösungsmitteln. Derartige Basen können beispielsweise Wasser und/oder öl einschließen, wie flüssiges Paraffin oder ein pflanzliches Öl, wie Arachisöl oder Rizinusöl, oder ein Lösungsmittel, wie ein Pölyäthylenglykol mit einem mittleren Molekulargewicht im Bereich von 200 bis 600. Eindickungsmittel können je nach der Natur der Base (bzw. Basis) verwendet werden und umfassen weiches Paraffin, Aluminiumstearat, Cetostearylalkohol, Polyäthylenglykole miteinem mittleren Molekulargewicht IS im Bereich von 4000 bis 6000, Wollfett und Bienenwachs und/oder Glyceryl-monostearat und/oder nicht-ionische

Emulgiermittel.

Sprühzusammensetzungen können beispielsweise als wäßrige Lösungen oder Suspensionen oder als Aerosole formuliert werden unter Anwendung eines geeigneten Treibmittels, z. B. Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluoräthan, Kohlendioxid oder eines anderen geeigneten Gases. Kapseln und Patronen für Anwendung 20 in einem Inhalator oder einem Insufflator, z. B. aus Gelatine, können formuliert werden, so daß sie ein Pulvergemisch ein»- Verbindung gemäß der Erfindung und eine geeignete Pulverbasis wie Lactose oder Städte enthalten. Jede Kapsel oder Patrone kann im allgemeinen zwischen 20 pg bis 10 mg der aktiven Andiostanverbindung enthalten.

Der Anteil der aktiven Andiostanverbindung in den erfindungsgemäßen topischen Zusammensetzungen hängt von der genauen Natur der Formulierung, die hergestellt werden soll, ab, liegt jedoch im allgemeinen im Bereich von 25 0,001 bis 5,0 Gew.-%. Im allgemeinen jedoch werden für die meisten Typen von Präparaten vorteilhaft Anteile im

Bereich von 0,005bis 0,5 % und vorzugsweise von 0,01 bis 0,25 % verwendet. Jedoch liegt bei Pulvern zur Inhalation oder Insufflation der Anteil im Bereich von 0,1 bis 2 %.

Die vorstehenden Formulierungen zur topischen Anwendung auf die Haut können verwendet werden zur Behandlung von inflammatorischen Dermatosen von Menschen und Tieren, beispielsweise Ekzemen, die normaler-30 weise auf eine Corticosteroidtherapie ansprechen sowie auch bei weniger ansprechenden Eikrankungen wie Psoriasis des Menschen.

Die Formulierungen zur Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation sind gedacht zur Verabreichung auf einer prophylaktischen Basis an Menschen, die an allergischen und/oder inflammatorischen Erkrankungen der Nase, des Rachens oder der Lungen leiden, wie Asthma und Rhinitis, einschließlich Heuschnupfen bzw. Heufieber. 35 Aeiosolformulierungen werden vorzugsweise so angeordnet, daß jede abgemessene Dosis oder jeder .Ausstoß“ an

Aerosol 20 pg bis 1000 pg, vorzugsweise etwa 50 pg bis 100 pg ein»- erfindungsgemäßen Verbindung enthält. Die Verabreichungkannmehrfach täglich erfolgen,beispielsweise 2,3,4oder8-mal, wobei man jedesmal beispielsweise 1,2 oder 3 Dosierungen gibt. Die tägliche Gesamtdosis mit einem Aerosol liegt im Bereich von 100 pg bis 10 mg, vorzugsweise 200 pg bis 1000 pg. Die tägliche Gesamtdosis und die abgemessene Dosis, die durch Kapseln und 40 Patronen in einem Inhalator oder Insufflator freigesetzt wird, ist im allgemeinen die doppelte Dosis solcher mit Aerosolformulierungen.

Topische Präparate können verabreicht werden durch einen oder mehrere Aufträge pro Tag auf die befallene Fläche; über Hautflächen können occlusive Verbände häufig vorteilhaft verwendet werden. Für die interne bzw. innere Verabreichung können die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen beispielsweise 45 in üblicher Weiseformuliert werden für die orale,parenteraleoder rektale Verabreichung. Für dieorale Verabreichung können Sirups, Elixiere, Pulver und Granulate verwendet werden, die in üblicher Weise formuliert werden können. Dosiseinheitsformen sind jedoch bevorzugt, wie nachstehend beschrieben.

Bevorzugte Formen für die Herstellung zur inneren Verabreichung sind Dosiseinheitsformen, d.h. Tabletten und Kapseln. Derartige Dosiseinheitsformen »ithalten 0,1 mg bis 20 mg, vorzugsweise 2,5 bis 10 mg des aktiven 50 Steroids.

Die »findungsgemäßen Verbindungen können im allgemeinen verabreicht werden durch innere Verabreichung im Falle einer systemischen Adreno-corticalen Therapie.

Allgemein können Präparate zur inneren Verabreichung 0,05 bis 10 % des aktiven Bestandteils in Abhängigkeit von dem Typ des in Betracht gezogenen Präparats enthalten sein. Die tägliche Dosis kann von 0,1 mg bis 60 mg, 55 z. B. 5 bis 30 mg, variieren, je nach dem zu behandelnden Zustand und der Dauer der gewünschten Behandlung. -27-

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Beispiel (A) Salbe

Aktiver Bestandteil 0,1 % Gew./Gew. flüssiges Paraffin B.P. 10 % Gew./Gew. weißes, weiches Paraffin zur Bildung von 100 Gew.-Teilen

Der aktive Bestandteil wird mit ein wenig des flüssigen Paraffins kugelvermahlen, bis die Teilchengröße zu 95 % auf eine Zahl unter 5 μ bzw. 5 μπι reduziert ist. Die Paste wird verdünnt und aus der Mühle mit dem verbleibenden flüssigen Paraffin gespült, vermischt und die Suspension wird zu dem geschmolzenen weißen weichen Paraffin bei 50 °C gefügt. Es wird gerührt bis zur Abkühlung unter Bildung einer homogenen Salbe.

Beispiel fB)

Creme 0,1 10,0 2,5 10,0 10,0 0,1 0,5 100,0 aktiver Bestandteil Cetostearylalkohol Cetamacrogol 1000 weißes weiches Paraffin flüssiges Paraffin Chlorkresol saures Natriumphosphat gereinigtes Wasser auf

Herstellungsverfahren:

Das Chlorkresol und das saure Natriumphosphat werden in Wasser bei etwa 70 bis 75 °C gelöst Die Wachse werden bei etwa 65 bis 70 °C miteinander verschmolzen und unter Rühren zu der wäßrigen Phase gefügt, wenn sich diese auf 65 bis 70 °C abgekühlt hat. Das Steroid wird mikronisiert (Teilchengröße wie in BPC1973, Seite 911 für ultrafeines Pulver definiert) und dispergiert in einem Anteil des flüssigen Paraffins. Die Steroidsuspension und der Rest des flüssigen Paraffins werden zu der Basis unter Rühren bei 60 bis 65 °C gefügt. Das Präparat wird unter Rühren auf Raumtemperatur gekühlt

Beispiel (O

Aerosolformulierung mit abgemessenen Dosierungen pro Dosis % GewYGew. 0,05 mg 25,5 mg auf 85,0 mg 0,059 30,0 auf 100,0 aktiver Bestandteil Fluortrichlormethan Dichlordifluormethan

Der aktive Bestandteil wird mikronisiert (Teilchengröße wie definiert in BPC 1973, Seite 911 für ultrafeines Pulver) und in dem Fluortrichlormethan dispergiert. Diese Suspension wird in Aluminiumaerosolbehälter gefüllt der überstehendeRaummitgasförmigemDichloridifluormethan zum Ausschluß vonLuftgespültundeinAerosolmeßventil wird in Position auf dem Behälter angebracht Flüssiges Dichloridfluormethan wird durch das Meßventil unter Druck auf das Gewicht gepumpt.

Beispiel D

Inhalationskapsel (100 mg/Dosis) pro Kapsel % Gew./Gew. aktiver Bestandteil Lactose 0,1mg auf 25,0 mg 0,4 auf 100,0

Der aktive Bestandteil wird mikronisiert (Teilchengröße wie in BPC 1973, Seite 911 für ultrafeines Pulver definiert) und mit Lactose in den in der vorstehenden Formulierung angegebenen Anteilen vermischt Die Steroid-Lactose-Mischung wird in harte Gelatinekapseln gefüllt, die mit einer Inhalationsvorrichtung zu verabreichen sind.

Claims (6)

1. AT 395 428 B PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Androstancarbothioaten der allgemeinen Formel

   i o worin R1 eine Fluor-, Chlor- oder Brommethylgruppe oder eine 2'-Fluoräthylgruppe bedeutet, R für eine Gruppe COR” steht, in der R** eine Cj.g-Alkylgruppe ist, oder OR^ und R^ zusammen eine 16a, 17a-Isopropyliden-dioxygruppe darstellen, weiters R^ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe (die in a- oder ß-Konfiguration vorliegen kann) oder eine Methylengruppe bedeutet, R1 2 3 für ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom steht, R^ ein Wasserstoff- oder Fluoratom ist und das Zeichen eine Einfach- oder Doppelbindung bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel

   worin R^, R^, R »R^ und das Zeichen wie vorstehend definiert sind, n gleich 1 oder 2 ist und Y einen entfembaren Substituenten, wie beispielsweise ein Halogenatom, darstellt, mit einer Verbindung umgesetzt wird, welche dazu dient, die Gruppe Y durch ein Halogenatom zu ersetzen. -29- 1 Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von 1,4-Dienen der Formel (I), 2 worin R eine Chlormethyl- oder Fluormethylgruppe darstellt, R3 und R·* je ein Fluoratom bedeuten und R^ eine a- oder ß-Methylgruppe oder eine Methylengruppe darstellt, eine Verbindung der Formel (II), worin Y ein 3 Halogenatom darstellt und worin R ,R3undR^die obige Bedeutung besitzen, mit einer V erbindung umsetzt, welche dazu dient, Y durch ein Chlor- oder Fluoratom zu ersetzen. AT 395 428 B
2. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von 1,4-Dienen der Formel (I), worin R* eine Chlormethyl- oder Fluormethylgruppe darstellt, eine Acetyl- oder Propionylgrappe bedeutet, R^ und je ein Fluoratom bedeuten und eine a- oder ß-Methylgruppe oder eine Methylenauppe darstellen, eine Verbindung der Formel (Π), worin Y ein Halogenatom darstellt und worin R , R , R* und Br die obige Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung umsetzt, welche dazu dient, Y durch ein Chlor- oder Fluoratom zu ersetzen.
3. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von S-Chlormethyl-6a, 9a-difluor-llß-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-l,4-dien-17ß-carbothioat S-Halogen-methyl-6a,9a-difluor-l 1 ß-hydroxy-16a-methyl-3-oxo- 17a-propionyloxyandrosta-l ,4-dien- 17ß-carbothioat (worin Halogen Fluor, Brom oder Jod darstellt) mit einer Verbindung umsetzt, welche dazu dient, Halogen durch Chlor zu ersetzen.
4. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von S-Chlormethyl-9a-fluor-llß-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-l,4-dien-17ß-carbothioat S-Halogenmethyl-9a-fluor-llß-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-l,4-dien-17ß-carbothioat (worin Halogen Fluor, Brom oder Jod darstellt) mit einer Verbindung umsetzt, welche dazu dient, Halogen durch Chlor zu ersetzen.
5. 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von S-Fluormethyl-6a,9a-difluor-11 ß-hydroxy-16a, 17a-isopropylidendioxy-3-oxoandrosta-1,4-dien- 17ß-carbothioat S-Halogenmethyl-6a,9a-difluor-llß-hydroxy-16a,17a-isopropylidendioxy-3-oxoandrosta-l,4-dien-17ß-carbothioat(worin Halogen Chlor, Brom oder Jod darstellt) mit einer Verbindung umsetzt, welche dazu dient, Halogen durch Fluor zu ersetzen.
6. 7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von S-Fhiormethyl-6a,9a-difluor-llß-hydroxy-16a-methyl-17a-propionyloxy-3-oxoandrosta-l,4-dien-17ß-carbothioat S-Halogenmethyl-6a,9a-difluor-llß-hydroxy-16a-methyl-17a-piopionyloxy-3-oxoandrosta-l,4-dien-17ß-carbothioat (worin Halogen Chlor, Brom oder Jod darstellt) mit einer Verbindung umsetzt, welche dazu dient, Halogen durch Fluor zu ersetzen. -30-