AT395429B - Verfahren zur herstellung von neuen androstancarbothioaten - Google Patents

Description

AT 395 429 B

DieErfindungbetrifftein Verfahren zur Herstellung von neuen Androstancarbothioaten der allgemeinen Formel cosa1

worin R* eine Fluor-, Chlor- oder Brommethylgruppe oder eine 2-Fluoräthylgruppe bedeutet,R?für eine Gruppe COR^ steht, in der eine Cj.3-Alkylgruppe ist, oder OR^ und R* zusammen eine 16a, 17a-Isopropylidendioxygruppe darstellen, weiters R* ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe (die in a- oder ß-Konfiguration vorliegen kann) oder eine Methylengruppe bedeutet, R^ für ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom steht, R-* ein Wasserstoff- oder Fluoratom ist und das Zeichen eine Einfach- oder Doppelbindung bedeutet, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel COSR1

worin R1, R^, r3, r4 un(j r5 dfe angeführte Bedeutung haben, reduziert.

Die erfmdungsgemäß hergestellten neuen Verbindungen sind antiinflammatorische Steroide der Androstanreihe.

Antiinflammatorische Steroide sind am typischsten vom Corticoidtyp, das heißt, diese sind Pregnanderivate.

Die GB-PS1384 372,1438 940 und 1514 476 beschreiben Ester bestimmter Androstan-16ß-carbonsäuren mit antiinflammatorischerWirksamkeit. DieEP-Al-0004741 beschreibtEster von Androstan-17ß-carbothiosäuren, die ebenfalls eine antiinflammatorische Wirksamkeit besitzen. Es wurde nun gefunden, daß bestimmte Androstanverbindungen, die eine Halogenalkyl-carbothioatgruppe in der 17ß-Stellung aufweisen, besonders vorteilhafte antiinflammatorische Eigenschaften aufweisen, wie nachstehend genauer diskutiert wird.

Die neuen Verbindungen der Formel I weisen eine gute antiinflammatorische Wirksamkeit auf, insbesondere bei topischer Anwendung, wie nach dem McKenzie-Patch-Test beim Menschen festgestellt und gemessen durch die Verringerung des durch Crotonöl induzierten Ödems, wenn die Verbindungen topisch auf die Haut von Mäusen und Ratten aufgetragen werden.

Bestimmte der Verbindungen zeigen eine gute topische antiinflammatorische Wirksamkeit beim Crotonöl-Ohr-Test, gekoppeltmiteiner minimalen Hypothalamus-Hypophysen-Adrenal-suppressiven Wirkungnach dem topischen -2-

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Auftrag bei der gleichen Tierspecies. Die Ergebnisse zeigen an, daß derartige Verbindungen wertvoll bei der lokalen Behandlung von Entzündungen beim Menschen und Tier sein können bei minimaler Möglichkeit, unerwünschte systemische Nebenwirkungen zu bewirken.

Verbindungen der Formel 1 ,die wegen ihrer guten antiinflammatorischen Wirksamkeit bevorzugt sind, umfassen folgende Kategorien, nämlich (a) solche, worin R1 Chlor- oder Fluormethyl ist, (b) solche, worin R2 Acetyl oder Propionyl, vorzugsweise Propionyl ist, (c) solche, worin R^ Fluor ist, (d) solche, worin R^ Fluor ist, (e) die 1,4-Diene und (f) solche 1,4-Diene, worin R^ Fluor ist und R^ Wasserstoff, a- oder ß-Methyl oder Methylen ist.

Verbindungen der Formel I mit guter antiinflammatorischer Wirksamkeit, gekuppelt mit einer minimalen Hypothalamus-Hypophysen Adrenalin suppressiven Wirksamkeit beim topischen Auftrag, umfassen 1,4-Diene, worin R* Chic»·- oder Fluormethyl ist, und R^ Fluor sind und insbesondere solche, worin α-Methyl ist.

Besonders bevorzugte Verbindungen wegen ihrer guten topischen antiinflammatorischen Wirksamkeit und des günstigen Verhältnisses von topischerantiinflammatorischer Wirksamkeitzu unerwünschter systemischer Wirksamkeit umfassen: S-Chlormethyl-9a-fluor-llß-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-l,4-dien-17ß-carbothioaL Fp. 247-250 °C, [a]D +50,5° (c 0,63) S-Chlormethyl-9a-fluor-llß-hydroxy-16a-methylen-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-l,4-dien-17ß-carbothioat. Fp. 212-221 °C, [a]D -56° (c 0,99) S-Fluormethy l-6a,9a-difluor-11 ß-hydroxy-16α, 17a-isopropylidendioxy-3-oxoandrosta-1,4-dien-17ß-carbothioat Fp. 305-311 °C, [a]D +125° (c 0,73 DMSO) S-Fluormethyl-6a,9a-difluor-llß-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-l,4-dien-17ß-carbothioat Fp. 272-273 °C, [α]ρ +30° (c 0,35) S-Chlormethyl-6a,9a-difluor-llß-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17a-propionyoxyandrosta-l,4-dien-17ß-carbothioat Fp. 272-275 °C, [a]j) +49° (c 0,35)

Die letztgenannte Verbindung ist besonders bevorzugt wegen ihres besonders günstigen Verhältnisses und zusätzlich minimaler Hautatrophie.

Die Verbindungen der Formel I werden hergestellt durch Reduktion einer entsprechenden ll-Oxoverbindung, z. B. unter Verwendung eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-borhydrids, z. B. Natrium- oder Calciumborhydrid, zweckmäßig in einem alkoholischen oder wässerig-alkoholischen Lösungsmittel wie Methanol oder Äthanol.

Eine derartige 11-Ketoverbindung der Formel Π kann hergestellt werden durch Oxidation eines entsprechenden 11 α-Hydroxysteroids, beispielsweise unter Verwendung eines Chromsäurereagens, wie Jones-Reagens.

Alternativ können 11-Ketoverbindungen (II) durch Veresterung der entsprechenden 17a-Hydroxy-17ß-Thiocarbonsäuren hergestellt werden.

Beispielsweise kann ein Salz der Ausgangs-17ß-Carbothiosäure wie ein Alkalimetall-, z. B. Lithium-, Natriumoder Kaliumsalz oder ein Alkylammonium-, z. B. Triäthylammonium- oder Tetrabutylammoniumsalz, umgesetzt weiden mit einem geeigneten Alkylierungsmittel, vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel, wie einem Keton, z. B. Aceton, oder einem Amid, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Hexamethylphosphoramid, zweckmäßigbeieinerTemperaturvonl5bis 100 °C. Das Alkylierungsmittel kann einegeeigneteDihalogenverbindung umfassen, z. B. eine, die ein weiteres Halogenatom (vorzugsweise ein Brom- oder Jodatom) zusätzlich zu dem Halogenatom der gewünschten R^-Gruppe enthält. Dieses Verfahren ist besonders anwendbar auf die Herstellung ναι Verbindungen, worin R1 eine Chlormethylgruppe ist, wobei das Alkylierungsmittel vorteilhaftBromchlormethan ist

Die Veresterung der 17a-Hydroxygruppe kann nach üblichen Techniken erfolgen, z. B. durch Reaktion der Ausgangs-Πα-HydioxyVerbindung mit einem gemischten Anhydrid der erforderlichen Carbonsäure, das beispielsweise in situ hergestellt werden kann durch Reaktion der Carbonsäure mit einem geeigneten Anhydrid wie Trifluoressigsäureanydrid, vorzugsweise in Anwesenheit eines sauren Katalysators, z. B. p-Toluolsulfonsäure oder Sulfosalicylsäure. Alternativ kann das gemischte Anhydrid in situ erzeugt werden durch Reaktion eines symmetrischen Anhydrids der erforderlichen Säure mit einer geeigneten weiteren Säure, z. B. Trifluoressigsäure.

Die Reaktion wird vorteilhaft in einem organischen Lösungsmittelmedium wie Benzol, Methylenchlorid oder einem Überschuß da* verwendeten Carbonsäure durchgefuhrt, wobei die Reaktion zweckmäßigbei einer Temperatur von 20 -100 °C durchgeführt wird.

Alternativ kann die 17a-Hydroxygruppe verestert werden durch Reaktion der 17a-Hydroxy-Ausgangs-verbindung mit dem geeigneten Säureanhydrid oder Säurechlorid, gegebenenfalls in Anwesenheit von nicht-hydroxylischen Lösungsmitteln, z. B. Chloroform, Methylenchlorid oder Benzol, und vorzugsweise in -3-

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Anwesenheit eines stark sauren Katalysators, z. B. Perchlorsäure, p-Toluolsulfonsäine oder eines stark sauren Kationenaustauscherharzes, z. B. Amberlite IR120, wobei die Reaktion zweckmäßig bei einer Temperatur von 25 bis 100 °C durchgeführt wird. Die Veresterung der 17a-Hydroxygruppe wird vorzugsweise bewirkt mit dem entsprechenden Carbonsäurechlorid 5 in einem Lösungsmittel, wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z. B. Methylenchlorid, und vorteilhaft in Anwesenheit einer Base, wie Triäthylamin, vorzugsweise bei einer niedrigen Temperatur, z. B 0 °C. Die 17a-Hydroxy-17ß-carbothiosäurenkönnen beispielsweise hergestelltwerdendurchReaktion eines reaktiven Derivats einer entsprechenden 17a-Hydtoxy-17ß-carbonsäure mit Schwefelwasserstoff oder einem Sulfid oder Hydrosulfidsalz bzw. Hydrogensulfidsalz davon. Im allgemeinen kann das Kation des Sulfid- oder Hydrosulfidsalzes 10 beispielsweise ein Alkalimetallsalz sein, wie Natrium- oder Kalium-hydrogensulfid. Die vorstehend erwähnten reaktiven Derivate entsprechen Verbindungen, worin die Gruppe -COR7 in der 17ß-Stellung vorliegt, worin R7 eine Gruppe der Formel 15

—N

X

z 20 25 30 35 40 45 50 darstellt, worin X, Y und Z, die gleich oder verschieden sein können, jeweils CH oder N bedeutet, einer oder zwei von X, Y und Z N sind, der heterocyclische Ring gegebenenfalls substituiert an mindestens einem Kohlenstoffatom ist durch eine Niedrigalkylgruppe (z. B. mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie eine Methylgruppe) und/oder worin der heterocyclische Ring zwei benachbarte Kohlenstoffatome enthält, wobei der Ring gegebenenfalls einen Benzolring kondensiert an diese beiden benachbarten Kohlenstoffatome trägt. Die vorherangeführten reaktiven Derivate werden vorzugsweise hergestelltdurchReaktion entsprechender 17a-Hydroxy-17ß-carbonsäuren der Formel II mit einer symmetrischen oder asymmetrischen Verbindung der Formel R7-W-R7 (ΠΙ), worin W die Gruppen CO, CS, SO oder SO2 darstellt und die Gruppen R7, die gleich oder verschieden sein können, die vorstehenden Bedeutungen aufweisen. Die Verbindungen der Formel ΠΙ sind zweckmäßig symmetrisch. Im allgemeinen werden Verbindungen der Formel ΠΙ verwendet, worin W die Bedeutung von CO, CS oder SO hat. So umfassen beispielsweise besonders brauchbare Verbindungen N .N'-CarbonyldiO ,2,4-tiiazol), N.N'-Caibonyldibenzotriazol, N.N'-Carbonyldibenzi-midazol,N,N'-Carbonyl(ü(3,5-dimethylpyrazol), N.N'-Thionyldiimidazol und insbesondereN.N'-Carbonyldiimidazol und N.N’-Thiocarbonyldiimidazol. Die Herstellung einer 17a-Hydroxy-17ß-carbothiosäure wird zweckmäßig bewirkt durch Reaktion einer 17a-Hydroxy-17ß-carbonsäure mit einer Verbindung der Formel HI, gefolgt von der Reaktion des Zwischenproduktes mit der 17ß-COR7-Gruppe mit Schwefelwasserstoff oder einem Salz davon, vorzugsweise in situ, ohne Isolieren des Zwischenproduktes. Die 17a-Acyloxy-17ß-carbothiosäure kann in gleicher Weise erhalten werden direkt aus der entsprechenden 17a-Acyloxy-17ß-carbonsäure durch Reaktion mit einer Verbindung der Formel ΠΙ. Die 17a-Acyloxy-17ß-carbonsäuren können hergestellt werden durch Verestem der entsprechenden 17a-Hydroxy-17ß-carbonsäuren nach den in der GB-Patentschrift 1384 372 beschriebenen Methoden. Die Reaktion mit der Verbindung dar Formel m wird zweckmäßig durchgeführt in Anwesenheit eines inerten wasserfreien Lösungsmittels, z. B. eines substituierten Amidlösungsmittels, wie Ν,Ν-Dimethylformamid oder NJN-Dimethylacetamid, günstigerweise in Abwesenheit von Wasser, vorteilhaft bei oder unter Raumtemperatur, z. B. bei einer Temperatur von -30 °C bis +30 °C. Die Reaktion wird zweckmäßig bewirkt unter etwa neutralen Bedingungen, vorteilhaft in einer inerten Atmosphäre, z. B. unter Stickstoff. Die gleichen Lösungsmittel und Bedingungen können ebenfalls auf die folgende Reaktion mit H2S oder einem Salz davon angewendet werden. Die heterocyclische Verbindung, z. B. Imidazol oder 1,2,4-Triazol, die als Nebenprodukt gebildet wird, kann beispielsweise leicht durch Extrahieren mit Wasser entfernt werden. Diebei dem vorstehenden Verfahren verwendeten Androstan-17ß-carbonsäure-Ausgangsmaterialien können in üblicher Weise hergestellt werden, z. B. durch Oxidation eines entsprechenden 21-Hydroxy-20-ketopregnans, beispielsweise mit Perjodsäure, in einem Lösungsmittelmedium und vorzugsweise bei Raumtemperatur. Alternativ kann Natriumwismuthat angewendet werden zur Bewirkung der gewünschten oxidativen Entfernung des 21- -4- 55

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Kohlenstoffatoms einerl7a-Acyloxypregnanverbindung. Es istersichtlich,daß,fallsdieAusgangspregnanverbindung jegliche Substituenten enthalten sollte, die empfindlich gegen die vorstehend gewünschte Oxidation sind, derartige Gruppierungen in zweckmäßiger Weise geschützt sein sollten.

Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung. Schmelzpunkte wurden in °C auf einem Kofler-Block bestimmt und sind nicht korrigiert. Optische Drehungen wurden bei Raumtemperatur an Lösungen in Dioxan bestimmt.

Die Dünnschichtchromatographie (tlc.), die Präparative Schichtchromatographie (p.l.c.) und die Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie (h.p.l.c.) wurden über Siliziumdioxid durchgeführt. Lösungen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, falls nicht anders angegeben.

Herstellung a 9a-Fluor-llß-hvdroxv-16ß-methvl-3-oxo-17a-proDionvloxvandrosta-1.4-dien-17ß-carbothiosäure (A)

Eine Lösung von 5,00 g 9a-Fluor-llß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-l,4-dien-17ß-carbothiosäure, solvatisiert mit Äthylacetat (1/2 mol) und 5,3 ml Triäthylamin in 75 ml Methylenchlorid wurde unter Stickstoff gerührt und mit 5,071 g Dimethylthiocarbamoylchlorid behandelt Nach 24 h wurden weitere 5,320 g Reagens zugesetzt. Nach 47 h wurde das Gemisch mit Äthylacetat verdünnt und mit n-Chlorwasserstoffsäure, 5 % Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft unter Bildung von 9,043 g eines viskosen gelben Öls. Dieses wurde in 50 ml Äthylamin gelöst, anschließend gerührt und unter Rückfluß unter Stickstoff während 5,75 h gerührt. Die resultierende braune Lösung wurde zu einem Gemisch von 50 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure, 250 ml Wasser und 50 ml Äthylacetat gefügt. Die Produkte wurden weiter mit Äthylacetat extrahiert, anschließend wurden die sauren Produkte in 5 % Natriumcarbonatlösung rückextrahiert. Die wässerige Phase wurde mit 50 ml 6n-Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit n-Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und zu 3,440 g eines lederfarbenen Feststoffes verdampft Dieser wurde aus Aceton umkristallisiert unter Bildung von 1,980 g blaß-lederfarbenen Kristallen der Titel-17ß-Carbothiosäure vom Fp. 172 -173°.

Die analytische Probe erhielt man nach zweimaligem Umkristallisieren aus Aceton als weiße Kristalle vom Fp. 177-179°, [a]D+110° (c 1,05).

Herstellung B S-Chlormeth vl-9a-fluor-11 B-hvdrox v-16ß-methvl-3 -oxo-17rt-pronionvloxvandrosta-1.4-dien-17ß-carbo- thioat (Bl

Eine Lösung von 2,115 g (A) in 7 ml Dimethylacetamid wurde mit 592 mg Natriumhydrogencaibonat und 0,46 ml Bromchlormethan behandelt und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach 2 h wurde das Reaktionsgemisch mit 500 ml Äthylacetat verdünnt und mit 5 % Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft unter Bildung von 1,560 g eines orange-farbenen Schaumes. PJL.C. in Cloroform-Aceton (19:1) ergab 803 mg eines fast weißen Schaumes, der zweimal aus Methanol kristallisiert wurde unter Bildung von 668 mg fast weißer Nadeln des Titel-S-Chlormethylesters vom Fp. 212 - 214 °C, [a]j) +44° (c 1,06).

Herstellung C S-Chlormeth vl-9nt-fluor-16ß-methvl-3.11 -dioxo-17a-propionvlox vandrosta-1.4-dien-17ß-carhothioat (311 1,5 ml 8n-Jones-Reagens wurden tropfenweise während 10 min zu einer gerührten Lösung von 998 mg der Verbindung der Herstellung (B) in 2 ml Aceton und 2 ml Dimethylformamid gefügt Nach 30 min wurde das Reaktionsgemisch langsam mit 100 ml Wasser unter Rühren verdünnt und die resultierende Suspension wurde 1 h gekühlt. Die AusfällungwurdedurchFiltrieien gesammelt,mit Wasser gewaschen und getrocknet unterBildung von 877 mg eines cremefarbenen Feststoffes. P.L.C. in Chloroform-Aceton (10:1) ergab 755 g eines weißen Schaumes, der zweimal aus Aceton kristallisiert wurde unter Bildung von 523 mg weißen Nadeln des Titel-ll-Ketons vom Fp. 204 - 205°, [a]D +94° (c 1,04).

Herstellung einer Verbindung (Ti. Vorstufen a - d zum Beispiel: al 9a-Fl uor-17 α-h vdrox v- 16ß-methvl-3.11 -dioxoandrosta-1.4-dien-17ß-carbonsäure (26)

Eine gerührte Suspension von 9a-Fluor-17,21-dihydroxy-16ß-methylandrosta-l,4-dien-3,ll,20-trion (4,842 g, 12.4 mmol) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde in Eis gekühlt und während 5 min tropfenweise mit einer Lösung von Periodsäure (4,255 g, 18.67 mmol) in Wasser (15 ml) behandelt Bei der Reaktion wurde bei 22° 2,25 h lang gerührt, bis der Großteil der Suspension gelöst war. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum unter periodischer Zugabe von -5-

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Wasser zur Aufrechterhaltung des ursprünglichen Volumens entfernt Der erhalteneNiederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an Luft getrocknet sowie bei Unterdrück, wobei die Titel-Carbonsäure als cremefarbene Prismen erhalten wurde (4,55 g,98 %),Fp.270 -272° (dec), [Lit: (Bailey, 1974)Fp. 278 - 281°], [a]j)+136° (c 1,04, DMSO), λπ,^ (71481) 237 nm (ε 15,300) [Lit: (Bailey, 1974) 237 nm (ε 15,000)], ST 73853 WST 69715. bl 9a-Fluor-17a-hvdroxv-16ß-methvl-3.11-dioxoandrosta-l ,4-dien-17ß-thiocarbonsäure (271

Einegerührte Lösungvon 9a-fluor-17a-hydroxy-16ß-methyl-3,l 1-dioxoandrosta-l,4-dien-17ß-carbonsäure(26) (5,587 g, 14.8 mmol) in trockenem Ν,Ν-Dimethylformamid (150 ml) wurde bei 20 °C unter Stickstoff mit 1,1’-Carbonyldiimidazol (4,847 g, 30.0 mmol) behandelt und das Reaktionsgemisch wurde bei 20 °C 4 h lang gerührt. Schwefelwasserstoffgas wurde der Reaktion 10 min lang zugeführt und die dann blaßgrün gefärbte Lösung wurde eine weitere Stunde lang gerührt Die Lösung wurde auf Eis (300 ml) und 2 N Salzsäure (100 ml) gegossen, wobei ein Niederschlag erhalten wurde. Dieser wurde abfiltriert, luftgetrocknet über Nacht (6,268 g) und aus Ethylacetat umkristallisiert, wobei die Titel-Thiocarbonsäure (3,761 g, 65 %) in Form weißer Prismen, Fp. 215 - 218° C, [a]D+143° (c 0,88, DMF) erhalten wurde: [a]D+164° (c 0,81, DMS-O), λ^χ (71991) 240 nm (ε20,000) ST 74084 (CHBr3), ST 74083, WST 65980 (gefunden: C 63,7,63,7; H 6,4,6,4; S 8,2. C21H25FO4S (392.43): theoretisch: C 64,3; H 6,4; S 8,2%). cl S-Chlormethvl-9ft-fluor-17ot-hvdroxv-16ß-methvl-3.11-dioxoandrosta-l .4-dien-17ß-carbothioat (281

Eine Lösung von 9a-Fhior-17a-hydroxy-16ß-methyl-3,l 1-dioxoandrosta-l,4-dien-17ß-thiocarbonsäure (27) (5,006 g, 12.8 mmol) und Natriumbicarbonat (1,612 g, 19.2 mmol) in NN-Dimethylacetamid (50 ml) wurde mit Bromchlormethan (1,24 ml, 1.91 mmol) behandelt, und das Reaktionsgemisch wurde bei 22° 3,3 h lang gerührt Die Lösung wurde mit Ethylacetat (70 ml) verdünnt und hintereinander mit 2 N Salzsäure, Wasser, Natriummetabisulfit-Lösung, Wasser (3x) und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei ein cremeartiger Feststoff (3,638 g) erhalten wurde. Dieser wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, wobei der Titel-Ester (3,143 g, 59 %; in zwei Stufen) erhalten wurde. Die erste hatte einen Fp. von 212 - 220°, λπ^χ (72056) 237 nm (ε 19,700), ST 74118, WST 66147. Das Mutterlaugenmaterial (0,481 g) wurde nach präparativer DSC (TLC) (Silicagel, entwickelt mit Chloroform: Aceton=9:1) aus Ethylacetat umkristallisiert, wobei die analytische Probe des Titel-Esters (0,262 g) in Form farbloser Prismen erhalten wurde: Fp. 223 - 228°, [a]D+251°(c 1,2,Dioxan),Xnjax(72050)237nm(el9,400),ST74114(CHBr3),ST74113,WST66146 (gefunden: c 59,6, 59,7; H 5,9, 5,75; CI 7,9,7,9; S 7,4,7.4. C22H26CIFO4S (440,95) theoretisch: C 59,9; H 5,9; CI 8,0; S 7,3 %). d) S-Chlormethvl-9a-fluor-16ß-methvl-3.1 l-dioxo-17nt-nronionvloxvandrosta-1.4-dien-17ß-carbothioat (311

Eine Suspension von S-Chlormethyl-9a-fhior-17a-hydroxy-16ß-methyl-3,l 1-dioxoandrosta-l,4-dien-17ß-carbothioat (28) (0,409 g, 0.93 mmol) in Propionsäure (5 ml) und Trifluoressigsäure-Anhydrid (2 ml), welche Toluol-p-sulfonsäure (0,1 ml von 80 mg/ml Lösung in trockenem Chloroform) enthielt, wurde bei 22° 66 h lang gerührt, nach welcher Zeit eine klare Lösung erhalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde neutralisiert mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat (3 x 75 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser (6 x) und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und getrocknet Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und es wurde ein gelbes Öl erhalten, welches mit Petrolbenzin (Kp. 60 - 80° C) trituriert wurde, wobei eine blasse cremige Festsubstanz (0,294 g) erhalten wurde. Diese konnte nicht kristallisiert werden und wurde mittels präparativer TLC auf Silicagel mit Chloroform: Aceton = 14 :1 entwickelt. Die stärkere Bande (0,237 g) wurde mit Ethylacetat eluiert und aus Ethylacetat-Petrolbenzin (Kp. 60 - 80°) umkristallisiert, wobei der Titelester als farblose Nadeln (0,189 g, 41 %), Fp. 205 - 206° [Lit: (Laing und Stonehouse, 1978) Fp. 204 - 205°], Mq +95° (C 1.15, Dioxan), [Lit: (Laing und Stonehouse, 1979) [a]j) +94°], λΤΠ3Χ (72138) 236 nm (ε 18,300) [Lit (Laing und Stonehouse, 1978) λπ^ 236 nm (ε 18,740)], ST 74155 (CHBr3), ST 74152, WST 66378.

Beispiel: S-Chlormethvl-9a-fluor-llß-hvdroxv-16ß-methvl-3-oxo-17a-proDionvloxvandrosta-1.4-dien-17ß-carbothioat 19 mg Natriumborhydrid wurden zu einer Lösung von230mg (31) in 3,5 ml Äthanol gefügt und dieLösung wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach 20 min wurde 1 ml Aceton zugesetzt und die Lösung wurde auf etwa ein Viertel ihres Volumens konzentriert 30 ml Äthylacetat wurden dann zugesetzt, und die Lösung wurde mit 1 n Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft unter Bildung von 239 mg eines weißen Schaumes. Präparative L.C. in Chloroform-Aceton (19:1) ergab 188 mg eines weißen Schaumes, der zweimal aus Methanol kristallisiert wurde unter Bildung von 158 mg weißer Nadeln des Titel-S-Chlormethylesters vom Fp. 210 - 212°, [ot]D +44° (c 1,07). -6-

Claims (8)

1. AT 395 429 B PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Androstancarbothioaten der allgemeinen Formel COSR1

   worin Rl eine Fluor-, Chlor- oder Brommethylgruppe oder eine 2'-Fluoräthylgruppe bedeutet, für eine Gruppe COR^ steht, in der eine C^-Alkylgruppe ist, oder OR^ und Ry zusammen eine 16a, 17a-Iso-propylidendioxygruppe darstellen, weiters R^ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe (die in a- oderß-Konfiguration vorliegen kann) oder eine Methylengruppe bedeutet, R^ für ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom steht, ein Wasserstoff- oder Fluoratom ist und das Zeichen eine Einfach- oder Doppelbindung bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel COSR1

   .(II) worin Ri, R^, R^, r4 und R^ die oben angeführte Bedeutung haben, reduziert.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion unter Einsatz eines Alkalimetalloder Erdalkalimetallborhydrids durchfuhrt. -7- AT 395 429 B
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Ausgangsprodukt eine Verbindung der Formel Π verwendet wird, worin R* für eine Chlormethyl- oder Fhiormethylgruppe steht, und R^ jeweils ein Fluoratom bedeuten und R^ für eine a- oder ß-Methylgruppe oder eine Methylengruppe steht.
4. 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß als Ausgangsprodukt eine Verbindung der Formel Π verwendetwird,worinRl eine Chlormethyl- oder Fluormethylgruppe bedeutet, R^ eine Acetyl- oderPropionylgruppe, r4 und R^ jeweils ein Fluoratom und R^ eine a- oder ß-Methylgruppe oder eine Methylengruppe darstellen.
5. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Ausgangsprodukt S-Chlormethyl 6a,9a-difluor-ll-oxo-16a-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandiosta-l,4-dien-17ß-carbothioat verwendet wird.
6. 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Ausgangsprodukt S-Chlormethyl 9oc-fluor-ll-oxo-16a-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-l,4-dien-17ß-carbothioat verwendet wird.
7. 7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Ausgangsprodukt S-Fluormethyl 6a,9a-Difluor-ll-oxo-16a,17a-isopropylidendioxy-3-oxoandrosta-l,4-dien-17ß-carbothioat verwendet wird.
8. 8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Ausgangsprodukt S-Fluormethyl 6a,9a-difluor-ll-oxo-16a-methyl-17a-propionyloxy-3-oxoandrosta-l,4-dien-17ß-carbothioat verwendet wird. -8-