DE1468900C

DE1468900C - Verfahren zur Entbromierung von 9 alpha Brom 1 lbeta hydroxy bzw 1 lbeta fluor steroiden oder 5alpha Brom 6beta hydroxy steroiden

Info

Publication number: DE1468900C
Application number: DE19651468900
Authority: DE
Inventors: Derek Harold Richard Lon don Barton
Original assignee: Research Institute for Medicine and Chemistry, Inc, Cambridge, Mass (V St A)
Priority date: 1964-01-21
Filing date: 1965-01-21
Publication date: 1973-02-08

Description

Bei der chemischen Synthese von organischen Verbindungen ist es häufig notwendig, Halogen von einem organischen Halogenid ohne unerwünschten Angriff an anderen Stellen im Molekül zu entfernen. So wurde beispielsweise bei früheren Versuchen zur reduktiven Dehalogenierung von Halogenhydrinen gefunden, daß die . Hydroxylgruppe unter Bildung eines ungesättigten Produktes entfernt wurde. Dieses Problem tritt besonders häufig bei der Synthese von komplizierten carbocyclischen Strukturen, wie beispielsweise bei Steroiden und Alkaloiden, auf, wo gewöhnlich eine Anzahl von anderen Gruppierungen, wie beispielsweise Keto-, Acetyloxy-, Hydroxy-, Alkoxy- oder Carboxygruppen u. dgl., vorhanden sind und ein Angriff auf diese Gruppen unerwünscht ist.

Es wurde nun ein Verfahren zur Entbromierung von 9a-Brom-ll/?-hydroxy- bzw. -11/3-fiuor-steroiden oder 5a-Brom-6|S-hydroxy-steroiden unter Verwendung von niedrigwertigen Metallsalzen als Reduktionsmittel gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man mit einem Cr(II)-, Fe(II)-, Ti(III)-, Tl(I)- oder Sn(II)-salz in Gegenwart eines Wasserstoffspenders in einem inerten polaren Lösungsmittel reduziert.

Das erfindungsgemäße Verfahren gibt allgemein verhältnismäßig gute Ausbeuten, und die Selektivität ist gut.

Das Reduktionsmittel ist vorzugsweise ein Chfom(II)-salz einer organischen Carbonsäure, vorzugsweise einer niederen (C₁ _₆) Alkansäure, wie beispielsweise Buttersäure, Propionsäure oder vorzugsweise Essigsäure, die jedoch Substituenten aufweisen kann, z. B. Halogenatome. Chrom(II)-acetat ist besonders geeignet.

Die erfindungsgemäße Entbromierung von Bromhydrinen ist von besonderem Interesse auf dem Gebiet der Steroidsynthese, da die Reaktion leicht ohne Eliminierung der benachbarten Hydroxygruppe verläuft. In entsprechender Weise bleibt auch ein ,benachbartes Fluoratom unangegriffen.

Eine besonders interessante Klasse von Steroiden, die mit Vorteil dem erfindungsgemäßen Verfahren unterworfen werden können, sind die llß-Hydroxy-/J⁴-3-ketosteroide, die ein Bromatom in der 9a-Stellung aufweisen. zJ⁴-3-Ketosteroide mit einer Sauerstoffunktion in der 11-Stellung sind unter den physiologisch aktiven Steroiden häufig, z. B. Cortison, Hydrocortison, Prednison, Prednisolon, 16-Methylprednisolon, 16/?-Hydroxyprogesteron. Bei der Synthese dieser Verbindungen ist es häufig wirtschaftlich von Vorteil, von leichter zugänglichen Steroiden auszugehen, die in der 11-Stellung unsubstituiert sind, und dann die gewünschte Sauerstoffunktion einzuführen. Viele der bisher für die Einführung einer 11-Sauerstoffunktion in das Steroidmolekül vorgeschlagenen Methoden sind besonders mühsam und erfordern eine große Zahl von Stufen.
Es hat sich gezeigt, daß es schwierig ist, Reaktionen anzuwenden, die selektiv an der 11-Stellung erfolgen, und andere Funktionen in dem Molekül mußten gewöhnlich vorher geschützt und die Schutzgruppen nachher, entfernt werden. Insbesondere hat es sich bisher als schwierig erwiesen, einen 11-Hydroxysubstituenten in der /J-Konfiguration einzuführen, und Methoden zur Umwandlung der leichter zugänglichen llct-Hydroxysteroide sind ebenfalls mühsam. . Das erfindungsgemäße Verfahren erlaubt die leichte überführung der 9a-Brom-ll/J-hydroxy- l⁴-3-ketosteroide in ihre Analogen, die Wasserstoff in der 9a-Stellung aufweisen, ohne merkliche Eliminierung der 11/S-Hydroxygruppe.

Das erfindungsgemäße Verfahren gestattet auch die Herstellung von in der 5n-Stellung unsubstituierten , 6/?-Hydroxy-steroiden aus den leicht zugänglichen 5a,6/3-Bromhydrinen. Solche 6/?-Hydroxyverbindungen sind beispielsweise als Zwischenprodukte bei den.

Herstellung von 19-Nor- oder 19-Hydroxysteroiden wertvoll.

Die Entbromierung der obigen 9«-Brom-ll/i-hydroxy-steroide liefert, wie gefunden wurde, andere Verbindungen in verhältnismäßig geringem Ausmaß. So wird beispielsweise neben dem gewünschten Produkt das entsprechende 9(ll)-Dehydro-steroid durch Eliminierung von sowohl Brom als auch Hydroxyl sowie eine weitere ll/?-Hydroxyverbindung, die eine 5,9-Cycloverbindung ist, gebildet. Diese Produkte können durch die folgenden Teilformeln wiedergegeben werden:

11 jS-Hydroxy-z)⁴-3-ketosteroid

9(1 l)-Dehydro-#-3-ketosteroid
HO

ll/S-Hydroxy-S^-cyclo-S-ketosterqid

Es wurde gefunden, daß unterschiedliche Reaktionsbedingungen unterschiedliche Mengenanteile an diesen Produkten liefern, und es ist nicht schwierig, Bedingungen zu wählen, die die Bildung des gewünschten Produktes auf Kosten der anderen zwei Substanzen begünstigen.

Die erfindungsgemäße Reaktion ist auch besonders wertvoll, da sie die Herstellung von 1 lp'-Fluor- und 6/i-Fluorverbindungen mit Wasserstoff an den 9«- und 5a-Stellungen gestattet. Solche Steroide sind neue Verbindungen und zeigen allgemein verbesserte biologische Aktivität im Vergleich zu ihren nicht fluorhaltigen Analogen. Die Erfindung betrifft daher auch die Herstellung von in 9a-Stellung unsubstituierten 11/i-Fluorsteroiden und in 5a-Stellung unsubstituierten 6/?-Fluorsteroiden.

Wie oben erwähnt, wird das Wasserstoffatom, das das Bromatom ersetzt, durch eine Substanz geliefert, die im Reaktionsgemisch vorliegt und freie Wasserstoffradikale zur Verfügung stellt. Obwohl keine Festlegung auf irgendeine Theorie erfolgen soll, wird doch angenommen, daß die Reaktion durch eine einleitende Überführung erfolgt, bei welcher das Halogen eliminiert und die Wertigkeit des reduzierenden Metalls oder Metallions erhöht wird, um.das notwendige Elektron zu liefern, und ein freies Radikal an der ursprünglich iftirch das eliminierte Halogenatom eingenommenen Stelle erzeugt wird. Dann wird Wasserstoff durch die überführung eines Wasserstoffatoms von einer geeigneten im Reaktionsgemisch vorhandenen Substanz geliefert. Derartige Wasserstoffdonatoren sind H₃PO₂, Hydride, wie Triarylsilane oder Triarylzinnhydride, 1,4-dihydroaromatische Verbindungen, wie 1,4-Dihydrobenzol und 1 - Benzyl -1,4 -dihydronicotinamid und insbesondere Thiole der allgemeinen Formel R — SH.

Die Gruppe R in dem Thiol kann beispielsweise eine aliphatische, araliphatische oder aromatische Gruppe sein, die gewünschtenfalls Substituenten, wie Hydroxy-, Äther-, Thioäther-, Keto-, Carboxyl-, veresterte Carboxylgruppen u. dgl. aufweisen kann. Unsubstituierte Kohlenwasserstoffgruppen sind jedoch bevorzugt, beispielsweise niedere Alkylgruppen oder unsubstituierte Arylgruppen, wie Phenylgruppen.

Es wurde gefunden, daß bei der erfindungsgemäßen reduktiven Enthalogenierungsreaktion Thiole die Ausbeute an gewünschten enthalogenierten Analogen stark verbessern, wobei sie selbst größtenteils in Disulfide, RSSR, übergeführt werden. Diese letztere Feststellung legt die Vermutung des postulierten Mechanismus der freien Radikale nahe, da die Uber_r führung von R — SH in das Disulfid normalerweise oxydierende Bedingungen erfordert.

In der Steroidreihe kann die Ausgangsverbindung Substituenten, beispielsweise in der 3-, 16-, 17-Stellung aufweisen oder ungesättigt sein, beispielsweise in der C-1(2)-Stellung. Zu Substituenten, die vorhanden sein können, gehören beispielsweise Hydroxy-, Keto-, Methylendioxy-, Acyl-, Alkyl-, Alkinylgruppen und Fluoratome, und insbesondere kann die Gruppierung am C-17 eine der Gruppierungen sein, die physiologische Aktivität ergeben, beispielsweise eine Keto-, Acetyl-, /S-Acetyl-a-hydroxygruppe. Reaktive Gruppen, wie Ketogruppen, können gewünschtenfalls geschützt werden, beispielsweise durch Überführung in Ketalgruppen. Die 16-Stellungen können vorteilhaft Alkylgruppen, wie Methylgruppen, in der a- oder ^-Konfiguration aufweisen.

Das reduzierende Mittel liegt vorzugsweise in zumindest stöchiometrischen Mengen, bezogen auf das Steroid, und vorteilhaft im Überschuß, vor. Es können beispielsweise 1 bis 10 Mol Reduktionsmittel, vorzugsweise etwa 5 Mol, verwendet werden.

Die Reaktion wird in einem inerten polaren Lösungsmittel durchgeführt. Die Haupterwägung bei der Wahl eines Lösungsmittels ist die Löslichkeit der Steroidausgangsverbindung. So kann das Lösungsmittel beispielsweise ein Alkohol, Keton, cyclischer Äther oder ein substituiertes Amid oder ein Sulfonlösungsmittel, Methanol, Äthanol, Aceton, Methyläthylketon, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxyd sein. Protonenfreie Lösungsmittel, wie Dimethylacetamid, Dimethylformamid und Dimethylsulfoxyd sind bevorzugt. . · ■

Die Reaktionstemperatur scheint nicht kritisch zu sein und kann zwischen dem Gefrierpunkt und dem Siedepunkt des Reaktionsmediums, beispielsweise zwischen etwa —50 und 100° C, liegen. Zweckmäßig ist jedoch die Reaktionstemperatur etwa Zimmertemperatur.

Wenn das Reduktionsmittel ein Chrom(II)-salz einer Carbonsäure ist, kann dieses zweckmäßig durch Umsetzung von Chrom(II)-chlorid mit einem Salz einer solchen Säure, z. B. einem Alkaliaceatat, vorzugsweise in einer inerten Atmosphäre zur Vermeidung der Oxydation und vorzugsweise in Wasser oder Äthanol als Lösungsmittel, hergestellt werden.

Das Chrom(II)-salz der organischen Säure fällt normalerweise aus und kann dann von dem Reaktionsgemisch abgetrennt und vorzugsweise getrocknet werden.
Chrom(II)-chlorid wird zweckmäßig durch Reduktion von Chrom(III)-chlorid mit amalgamiertem Zinkstaub hergestellt.

Die Schmelzpunkte, die auf einer Koflerbank bestimmt wurden, sind unkorrigiert. Wenn nichts anderes angegeben ist, sind die Ultraviolettspektren in Methanol und die optischen Drehwerte in Chloroform bestimmt. Die Infrarotspektren wurden unter Verwendung eines Spektrophotometers Infracord Modell 137 bestimmt.

Beispiel 1

Chrom(II)-chlörid

Amalgamierter Zinkstaub wurde durch lOminutiges Vermischen von 30 g Zinkstaub, 1,2 g Quecksilber(II)-chlorid, 30 ml Wasser und 6 ml konzeritrierter Salzsäure und Dekantieren der überstehenden Flüssigkeit hergestellt. Eine Lösung von 25 g Chrom(III)-chloridhexahydrat in 100 ml frisch ausgekochtem deionisiertem Wasser und 6 ml konzentrierter Salzsäure wurde unter Rühren zu dem obigen amalgamierten Zinkstaub unter Kohlendioxydatmosphäre zugegeben. Die Reduktion (die etwa 2,5 Stunden dauert) wurde in dieser inerten Atmosphäre ablaufen gelassen.

Chrom(II)-acetat

Die hellblaugefärbte Lösung von Chrom(II)-chlorid wurde unter Rühren zu einer Lösung von 50 g Natriumacetatkristallen in 100 ml entlüftetem und deionisiertem Wasser, das unter Kohlendioxyd gehalten wurde, zugegeben, worauf rasch rotes Chrom(II)-acetat ausfiel. Es muß darauf geachtet werden, daß bei dieser Stufe kein Luftzutritt erfolgt. Zur Filtration hat sich folgende Apparatur als sehr zweckmäßig erwiesen: Die Aufschlämmung von Chrom(II)-acetat wurde schnell in ein gesintertes Glasfilter übergeführt, das mit einem luftdichten Gummistopfen versehen wurde. Der Stopfen war mit Einlaß- und Auslaßrohren für Kohlendioxyd und einem Tropftrichter

ausgestattet. Während der überführung, der Filtration und dem Waschen und Trocknen des Chrom(II)-acetats wurde trockenes Kohlendioxyd durch das Filter geleitet. Durch sorgfältige Einstellung der Kohlendioxydgeschwindigkeit kann schwaches Saugen an das Filter angelegt werden. Das Produkt wurde mehrere Male mit kleinen Anteilen entlüftetem und deionisiertem Wasser gewaschen, bis die Waschwässer frei von Chloridion waren, was durch Silbernitratlösung geprüft wurde. Das Trocknen wurde durch Waschen mit ein wenig absolutem Äthanol (vorzugsweise in einer Stickstoffatmosphäre destilliert) und dann mit Äther durchgeführt, wobei die letzten Spuren von Äther durch den Strom von trockenem Kohlendioxyd (3 Stunden) entfernt wurden.

Das ziegelrote Chrom(II)-acetatpulver muß vollständig trocken sein, um ein ausreichend stabiles Produkt zu liefern, bevor es der Luft ausgesetzt wird, da es in feuchtem Zustand sehr schnell oxydiert wird. Die (titrimetriscjbu. bestimmte) Reinheit des frisch hergestellten Materials schwankt von 75 bis 85%. Die Ausbeute betrug 12,5 g oder 75,5% der Theorie, bezogen auf Chrom(III)-chlorid-hexahydrat. Der Gehalt sinkt in einigen Tagen, selbst wenn das Produkt in einem vorher mit Kohlendioxyd gefüllten Exsiccator gehalten wird.

9ct-Brom-ll/3-hydroxysteroide wurden in Dimethylsulfoxyd durch Behandlung mit Chrom(II)-acetat und n-Butylmercapten entbromiert. Die Ausbeute an entbromierter Verbindung schwankt von 75 bis 80%. Ein typischer Versuch ist anschließend wiedergegeben:

Reduktive Enthalogenierung von
9«-Brom-l 1/f-hydroxyprogesteron

Zu einer Lösung von 0,5 g 9«-Brom-ll/Miydroxyprogesteron und 1 ml (etwa 7,5 Mol Äquivalenten) n-Butylmercaptan in 40 ml Dimethylsulfoxyd (Matheson, Coleman und Bell, nicht weiter gereinigt) wurden 1,35 g (74%ig, 5 Mol-Äquivalente) Chrom(II)-acetat bei Zimmertemperatur unter Rühren und unter Kohlendioxyd zugegeben. Das Rühren wurde über Nacht fortgesetzt. Kohlendioxyd wurde für etwa 10 Stunden eingeleitet. Das Reaktionsgemisch wurde dann in Eiswasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum ergab rohes kristallines 11/S-Hydroxyprogesteron, das bei Behandlung mit einem kleinen Volumen Äthylacetat Prismen (0,3 g, 75%) vom

F. = 182 bis 185°C ergab (Lit. F. = 186 bis 188°C). Die Chromatographie der konzentrierten Mutterlaugen an 3,5 g mit' Säure gewaschenem Aluminium*= oxyd und Eluieren mit Methylenchlorid, das 0,4% Methanol enthielt, ergab weitere 24 mg der Verbindung vom F. = 165 bis 180⁰C. Die gesamte Ausbeute betrug 0,324 g (80,4%).

Beispiel 2

Beispiel 1 wurde unter Verwendung verschiedener Lösungsmittel wiederholt. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle I angegeben:

Tabelle I

Lösungsmittel	n-Butylmercaptan	^"'-Progesteron	110-Hydroxyprogesteron	5,9-Cyclo- verbindung
Tetrahydrofuran (70 ml) (wasserfrei) desgl. Benzol (wasserfrei) 100 ml Benzol (wasserfrei) 100 ml DMS (nicht destilliert) 40 ml	5 Mol 5MoI 5MoI 10 Mol	keine Reaktion keine Reaktion	72 72,5 keine Reaktion keine Reaktion 69	—

Bei einem Blindversuch, wobei llß-Hydroxyprogesteron unter identischen Bedingungen behandelt wurde, betrug die Rückgewinnung am Ausgangsmaterial etwa 85%.

Beispiel 3

Beispiel 2 wurde unter Verwendung von 10 Mol
Thiophenol an Stelle von n-Butylmercaptan und der nachfolgenden Tabelle II angegeben:

940 ml DMS als Lösungsmittel wiederholt. 11,9-Hydroxyprogesteron wurde in 75%iger Ausbeute erhalten, und auch Diphenyldisulfid wurde isoliert (chromatographisch).

Der Versuch wurde unter Verwendung von Tetrahydrofuran als Lösungsmittel sowohl im Licht als auch im Dunkeln wiederholt, die Ergebnisse sind in

	Trockenes THF	Steroid	Tabelle II	Ausbeute Diphenyldisulfid	11 /S-Hydroxy- progesteron
Versuch	70 ml 70 ml	500 mg 500 mg	Thiophenol	230 mg (88%, bezogen auf das Steroid) 113 mg (43%, bezogen auf das Steroid)	73% 20%
1 (Licht) 2 (Dunkel)		875 g 875 g

Beispiel 4

Beispiel 1 wurde unter Verwendung verschiedener Thiole als Wasserstoffdonatoren wiederholt. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle III wiedergegeben.

Tabelle III

	DMS	Mercaptan	Ausbeute (%)
Versuch			an 110-Hydroxy-
	40 ml	Butylmercaptan	progesteron
1		(7,5 Moläquivalent)	80
	30 ml	Äthylmercaptan
2		(5 Moläquivalent)	67
	40 ml	Methylmercaptan
3		(etwa 30 Moläqui	81
		valent)

B e rs-p i e 1 5

Beispiel 1 wurde unter Verwendung von 9a-Bromcortisolacetat und 7,5 Moläquivalenten n-Butylmercaptan wiederholt, wobei eine Ausbeute von 77% Cortisol erhalten wurde.

Beispiel 6

Beispiel 5 wurde unter Verwendung von 9«-Bromcortisolbismethylendioxyd wiederholt, wobei eine Ausbeute von 80% Cortisolbismethylendioxyd erhalten wurde.

Beispiel 7

Reduktion von 9«-Brom-llß-hydroxyprogesteron in Dimethylsulfoxyd mit Chrom(II)-acetat

Zu einer Lösung von 500 mg Bromhydrin in 40 ml DMS, die 1,3 g (10 Moläquivalente) Thiophenol enthielt, wurden unter Rühren 1,3 g (5 Moläquivalente) 80%iges Chrom(II)-acetat bei Zimmertemperatur unter Kohlendioxyd zugegeben. Das Rühren wurde über Nacht fortgesetzt. Kohlendioxyd wurde 9 Stunden eingeleitet. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Methylendichlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit 100 ml verdünnter Natriumhydroxydlösung (10%ig) 15 Minuten geschüttelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Chromatographie des Produktes (etwa 1,4 g) an 35 g Aluminiumoxyd in Methylenchlorid, das steigende Mengen Methanol enthielt, ergab erstens 1 g Bisphenyldisulfid vom F. = 59 bis 61°C und zweitens llß-Hydroxyprogesteron. Nach Umkristallisieren aus Äthylacetat bildete diese Verbindung Prismen vom F. = 180 bis 188⁰C, [α]!,⁵ = +215,4° (c = 0,76 in Aceton), l_max = 242 ΐημ (f 16000), r L^B _x ^r = 3500 (st), 1700 (st), 1655 (s.st), 1625 (m) cm"¹. Die Ausbeute betrug 300mg (74%). Das Produkt war identisch mit einer authentischen Probe (Mischschmelzpunkt, IR-Spektrum); F. = 186 bis 188°C [a]i^c = +217° (Aceton), X_max = 242 πΐμ (log f = 4,26).

Beispiel 8
17,20,20,21 -Bismethylendioxycortisol

Unter den für die Reduktion von 9a-Brom-llß-hydroxyprogesteron im Beispiel 1 beschriebenen Bedingungen wurden 571mg 17,20,20,21-Bismethylendioxy-9a-bromcortisol in 60 ml DMS, das 1,05 ml (7,5 MoI-

äquivalente) n-Butylmercaptan enthielt, mit 1,26 g (etwa 5 Moläquivalente) 79%igem Chrom(II)-acetat behandelt, was ein Rohprodukt ergab, das nach Behandlung mit Äthylacetat 318 mg 17,20,20,21-Bismethylendioxycortisol als Prismen vom F. = 229 bis 237⁰C, [«]?? = +27,5° (c = 0,87), ?._max = 242 ma (f = 15 600), ι·£^Β _χ ^Γ= 36OO(a), 1675 (s.st.), 1625(Hi)Cm"¹ ergab. Das Produkt war mit einer Probe identisch (Mischschmelzpunkt, IR-Spektrum), F. = 217 bis 222⁰C, [«] ο = +26. Die Mutterlauge gab beim Einengen und Chromatographieren an Aluminiumoxyd eine weitere Ausbeute von 69 mg vom F. = 215 bis 230° C. Die Gesamtausbeute betrug 387 mg (81%).

Beispiel 9 Cortisol-21-acetat

602 mg 9«-BromcortisoI-21-acetat in 35 ml DMS, das 1 ml n-Butylmercaptan enthielt, wurden wie im vorherigen Beispiel mit 1,4 g (etwa 5 Moläquivalente) 74%igem Chrom(II)-acetat behandelt. Umkristallisieren des Rohproduktes aus Methanol ergab 387 mg (77%) Cortisol-21-acetat vom F. = 205 bis 210° C, [«] ο = + 157,7° (c = 0,66), X_max = 241 πΐμ (ι- 16 000), ι· ™ϊ = 3500 (st.), 3400 (st.), 1750 (st.), 1725 (st.), 1630 (s. st.), 123 5 (st.) cm ~ ¹ , das mit einer authentischen Probe identisch war (Mischschmelzpunkt und IR-Spektrum), 216 bis 218,5° C, [α] I³ = +156° (c = 0,36), /JiS_x= 24Ιΐημ (ρ 16 700). Chromatographieren der eingeengten Mutterlauge an Aluminiumoxyd und Eluieren mit Methylendichlorid, das 0,5% Methanol enthielt, ergab 6 mg einer zweiten Ausbeute vom F. = 202 bis 205⁰C. Die Gesamtausbeute betrug 393 mg (78%).

Beispiel 10 Entbromierung von 9a-Bromprednisolon-21-acetat

(a) 10 g Prednisolon-21-acetat wurden I¹/2 Stunden auf einem Dampfbad mit 80 ml frisch destilliertem Dimethylformamid, 10 ml trockenem Pyridin und 6,6 ml Methansulfonylchlorid erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde in verdünnte Natriumbicarbonatlösung gegossen, und das Produkt (7 g) wurde abfiltriert. Chromatographie dieses Produktes an 210 g Silicagel in Methylendichlorid und Eluieren mit Methylendichlorid, das wachsende Mengen

Methanol enthielt, ergab 4,37 g (46%) Δ^1Λ'^9(η)-Ρτ&- gnatrien-na^l-diol^O-dion^l-acetatvomF. = 210 bis 221°C, [a]f = +50,7° (c = 1,3), X_max = 238 πΐμ (ε 15 100), λ If = 3500 (m), 1750 (st.), 1725 (st.), 1660 (s. st.), 1620 (st.), 1605 (st), 1240 (st.) cm"¹.

2 g der obigen Verbindung in 200 ml gereinigtem Dioxan, das 20 ml wäßrige 0,5n-Perchlorsäure und 10 ml Wasser enthielt, wurden mit 1 g N-Bromacetamid behandelt. Nach lstündigem Rühren wurde mit verdünnter wäßriger Natriumsulfitlösung behandelt und gründlich mit Methylendichlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Umkristallisieren aus Aceton ergab 1,6 g des 9,11-Bromhydrins vom F. = 183 bis 189° C (Zersetzung) in Form von Prismen.

[α]« = + 142° (c = 1,06 in Dioxan), λ_ηαχ - 242 πΐμ (f = 13 830), AlT'= 3510 (m), 3400 (m), 1740 (m), 1720 (st.), 1665(S-SL), 1620 (m), 1605 (s.).

209 528/589

(b) Prednisolon-21-acetat

600 mg des obigen Bromhydrins in 35 ml DMS, das 1 ml (etwa 7,5 Moläquivalente) 1-Butylmercaptan enthielt, wurden mit 1,4 g (etwa 5 Moläquivalente) 74%igem Chrom(II)-acetat nach der beschriebenen allgemeinen Verfahrensweise behandelt. Umkristallisieren des Produktes aus Methylendichlorid-Hexan ergab 350 mg Prednisolon-21-acetat vom F. = 210 bis 220⁰C, [a]f = +111° (c = 0,72 in Dioxan), λ^_χ = 242 πΐμ (f = 14 550), <■ It' = 3500 und 3400 (nicht aufgelöst), 1755 (st), 1725 (st.), 1650 (s.st.), 1590(S-St)Cm"¹, das mit einer authentischen Probe identisch war [F. = 237 bis 239° C (Zersetzung) [a]f = 116° (Dioxan), X_max = 242 mμ (e = 15 000)]. Eine zweite Ausbeute von 20 mg vom F. = 217 bis 222° C wurde aus der Mutterlauge erhalten. Die Nettoausbeute betrug 74%.

Eine entsprechende Reduktion unter Verwendung von Methylmercaptan (3 ml, etwa 43 Moläquivalente) lieferte 380 mg (76%) Prednisolonacetat vom F. = 212 bis 22O⁰C [rt]^J ₀° ^..+ 111° (c = 0,66 in Dioxan).

Beispiel 11

Reduktion von 9 α-Brom-11/Miydroxyprogesteron mit Chrom(II)-acetat in DMS, das folgende Verbindungen

enthielt
(a) 1,4-Cyclohexadien

500 mg des Bromhydrins in 30 ml DMS, das 2 g (etwa 20 Moläquivalente) 1,4-Cyclohexadien enthielt, wurden mit 1,4 g (etwa 5 Moläquivalente) 70%igem Chrom(II)-acetat nach der allgemeinen Verfahrensweise behandelt. Die Chromatographie des Reduktionsproduktes an 20 g Aluminiumoxyd und Eluieren mit Methylendichlorid, das wachsende Mengen an Methanol enthielt (0,40%), ergab 268 mg (66%) 11/i-Hydroxyprogesteron vom F. = 180 bis 185° C, das (F. und IR-Spektrum) mit einer authentischen Probe identisch war.

(b) Triphenylsilan

500 mg des Bromhydrins in 35 ml DMS, das 1,5 g (etwa 5 Moläquivalente) Triphenylsilan enthielt, wurden mit 1,4 g 70%igem Chrom(II)-acetat wie oben behandelt. Die Chromatographie des Rohproduktes (etwa 1,7 g) an 40 g Aluminiumoxyd und Eluieren mit Methylendichlorid, das wachsende Mengen Methanol enthielt, ergab die folgenden Fraktionen:

1. überwiegend Triphenylsilan, 1,14 g, F. = 44 bis 45°C, r S⁰'= 2140 (s.st), 1590 (s.), 1425 (s.st), HlO(S-St)Cm-¹.

2. ll/3-Hydroxyprogesteron(163mg,40%)F. = 165 bis 180° C.

3. llß-Hydroxy-S^-cyclopregnan-S^O-dion (97 mg, 24%) F. = 130 bis 143° C.

(c) Triphenylzinnhydrid

Triphenylzinnhydrid wurde durch Reduktion von Triphenylzinnchlorid mit Lithiumaluminiumhydrid hergestellt.

500 mg des Bromhydrins in 35 ml DMS, das 3,2 g (7,5 Moläquivalente) Triphenylzinnhydrid enthielt, wurden mit 1,4 g 70%igem Chrom(II)-acetat behandelt. Das rohe Produkt wurde mit etwa 10 ml Methylendichlorid stehengelassen. Etwa 1 g Hexaphenyldizinn vom F. = 237 bis 240⁰C wurde abfiltriert.

Die Chromatographie des Filtrats an 35 g AIuminiumoxyd lieferte die folgenden Hauptfraktionen:

1. Ein Gemisch von Hexaphenyldizinn und wahrscheinlich Triphenylzinnbromid (1,45 g) vom F. = 95 bis 215°C;

2. ein Gemisch von 11/i-Hydroxyprogesteron und Spuren von Organozinnverbindung (eluiert mit 0,5% Methanol), etwa 300 mg.

Letzteres gab bei nochmaligem Chromatographieren und Kristallisieren aus Äthylacetat 261 mg (65%) llß-Hydroxyprogesteron vom F. = 182 bis 188°C.

Beispiel 12

Sß-Acetoxy-o/i-hydroxyandrostan-17-on

Eine Lösung von 522 mg 3/i-Acetoxy-5«-brom-6/9-hydroxyandrostan-17-on in 35 ml DMS und 1,5 ml (11 Moläquivalente) n-Butylmercaptan wurde mit 1,4g (5 Moläquivalente) 73%igem Chrom(II)-acetat nach der allgemeinen Verfahrensweise behandelt. Die Chromatographie des Rohproduktes an 20 g mit Säure_t gewaschenem Aluminiumoxyd in Methylendichlorid lieferte 277 mg (65%) des entbromierten Steroids in Form von Prismen vom F. = 165 bis 182° C. Zu der Analyse wurde es aus Äthylacetat umkristallisiert. Es ergaben sich hexagonale Prismen vom F. = 183 bis 184⁰C [α]²,,⁵ = +40.9° (c = 1,07), r^= 3600(st.), 3000(st),2900(st), 1750bis 1725(s.st), 1240(S-St)Cm'¹.

Analyse: C₂₁H₃₂O₄.

Berechnet ... C 72.36, H 9,29, O 18,37%; gefunden .... C 72,72, H 9,17, O 18,33%.

B e i s p i e 1 13

11 ß-F\uor- l⁴-pregnen- 17«,21 -diol-3,20-dion-21-acetat

600 mg 9«-Brom-ll/i-fiuor-J⁴-pregnen-17a,21-diol-3,20-dion-21-acetat in 50 ml DMS, das 2 ml (14,8 Moläquivalente) n-Butylmercaptan enthielt, wurden mit 1,4 g 70%igem Chrom(II)-acetat nach der allgemeinen Verfahrensweise behandelt. Nach üblicher Aufarbeitung wurden etwa 500 mg eines kristallinen Rückstandes vom F. = 185 bis 193° C erhalten. Dieser enthielt kein Brom (Beilstein). Ein Dünnschichtchromatogramm (19:1 Methylendichlorid-Methanol als bewegliche Phase) zeigte im wesentlichen eine Komponente (R_f = 0,57). Umkristallisieren aus Äthylacetat ergab 474 mg (94%) an Prismen vom F. = 196 bis 204⁰C. Die Analysenprobe hatte einen Schmelzpunkt von 204 bis 206⁰C [a]I- = +142,8° (c = 0,57), l_max = 240 πΐμ (ε = 15 360), ν L^B _x ^r = 3300 (breit), 1750(st), 1725(st), 1665 (st), 1620, 1240(St)Cm-¹.

Analyse: C₂₃H₃₁O₅F.

Berechnet ... C 67,95, H 7,69, F 4,68%;

gefunden .... C 67,09, H 7,56, F 4,95%. 60

Die Chromatographie der konzentrierten Mutterlauge an 4 g Aluminiumoxyd in Methylendichlorid, das 0,6% Methanol enthielt, und Umkristallisieren aus Äthylacetat-Hexan ergab 10 mg Prismen vom F. = 190 bis 197° C, ν ,¹^"¹ = 3510 (m), 1730 (m), 1705 (st), 1675 (st), 1620 (s.) cm'¹.

Das Infrarotspektrum unterschied sich von demjenigen des Hauptproduktes.

der 50 ml ungereinigtes Tetrahydrofuran enthielt, destilliert. 2300 g (5,3 mMol) loa-Methylpregna-1,4, 9(ll)-trien-17a,21-diol-3,20-dion-21-carbäthoxylat und 835 g (6,0 mMol) N-Bromacetamid in getrennten Tetrahydrofuranlösungen wurden vorsichtig in den Reaktionskolben eingegossen. Die Lösung wurde magnetisch 1 Stunde in dem Trockeneisbad und 2 Stunden in einem Eiswasserbad gerührt. Dann wurde sie langsam und sorgfältig unter Rühren in 21 eisgekühlte 10%ige Natriumcarbonatlösung gegossen. Das Gemisch wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Lösung wurde mit Wasser gewaschen, filtriert und bei vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde aus Aceton/Cyclohexan kristallisiert. Die Ausbeute betrug 2,325 g (83%) vom F. = 195 bis 199° C (Zersetzung). Umkristallisieren eines kleinen Anteils bis zum konstanten Schmelzpunkt (205 bis 206° C [Zersetzung]) lieferte eine reine Probe (solvatisiert). Sie wurde bei 100° C unter Vakuum bis zum konstanten Gewicht erhitzt. [«]? = +104°, ;.L^B;= 1610, 1625, 1665, 1730, 1750, 3000, 3700 cm-¹, /. 5t^OH = 240 πΐμ TB

Analyse: C₂₅H₃₂O₆BrF.

Berechnet ... C 56,92, H 6,07, Br 15,19, F 3,61%; gefunden .... C 57,00, H 5,99, Br 14,88, F 3,59%.

(b) Reduktive Entbromierung von

9a-Brom-11 /3-fluor-16a-methylpregna-1,4-dien-

17a,21 -diol-3,20-dion-21 -carbäthoxy lat

1,910 g 9a - Brom -1 Iß - fluor -16« - methylpregna-1,4 - dien - 17<z,21 - diol - 3,20 - dion - 21 - carbäthoxylat wurden in 35 ml Dimethylsulfoxyd gelöst, und die Lösung wurde durch Durchperlen eines kräftigen Kohlendioxydstromes unter magnetischem Rühren von Sauerstoff befreit. Nach einer Stunde wurden 5,0 ml n-Butylmercaptan und 4,6 g Chrom(II)-acetat zugegeben. Das Einleitungsrohr für Kohlendioxyd wurde entfernt, und der Kolben wurde verschlossen und über Nacht gerührt. Die purpurfarbene Lösung wurde in 500 ml verdünnte (0,1 gesättigte) wäßrige Natriumchloridlösung eingegossen. Das Steroid wurde mit Methylenchlorid extrahiert und gut (fünfmal) mit Wasser gewaschen. Der nach Verdampfen des organischen Lösungsmittels erhaltene Rückstand wurde an 50 g mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd chromatographiert. Als Elutionsmittel wurden Benzol, Methylenchlorid, dann 0,4%iges Methanol in Methylenchlorid benutzt. Das zuletzt genannte Elutionsmittel eluierte 1,4 g Steroid in drei Fraktionen, die bei der Prüfung durch Dünnschichtchromatographie nur wenig verunreinigt schienen. Die Kristallisation aus Methanol ergab 750 mg (46%) an Material vom F. = 178 bis 181° C. Die Verwendung von Aceton/Cyclohexan ergab weniger Material und von schlechterer Qualität. Es wurde aus Methanol bis zum konstanten Schmelzpunkt von 176 bis 178° C umkristallisiert. [«]?? = +80°, /. !£°^H = 242 πΐμ (14 700), ;.L^ßx^r= 1600, 1620, 1660, 1730, 1765, 3000, 3500 cm-¹.

Analyse: C₂₅H₃₃O₆F.

Berechnet ... C 66,96, H 7,37, F 4,24%; gefunden .... C 66,76, H 7,32, F 3,97%.

_; Beispiel 18

Verwendung von I.-Benzyl_Tl,4-dihydronicotinamid als Wasserstoffdonator bei der reduktiven

Staridärdentbromierung

10 mg einer von Sauerstoff befreiten Dimethylsulfoxydlösung von 250 mg 9«-Brom-llß-hydroxyprogesteron wurden mit 340 mg Dihydronicotinamid (hergestellt gemäß D. Mauzerall und F. H. W e s theimer, J. Am. Chem. Soc, 77, 2261 [1955]) und 750 mg Chrom(II)-acetat behandelt und über Nacht unter Kohlendioxydatmosphäre gerührt. Nach weiterem 24stündigem Stehen wurde sie in 250 ml verdünnte (0,1 gesättigte) wäßrige Natriumchloridlösung_t gegossen. Das organische Material wurde mit Methylenchlorid extrahiert, das seinerseits mit Wasser, 1 η-Salzsäure und noch dreimal mit Wasser gewaschen wurde. Die Lösungsmittel wurden bei vermindertem Druck abgezogen. Der Rückstand (225 mg) zeigte bei Prüfung durch Dünnschichtchromatographie eine Hauptkomponente und eine kleinere Komponente bei der richtigen Polarität (R_f: = 0,3 mit 3% Methanol in Methylenchlorid). Die Chromatographie an 11 g mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd ergab 165 mg einer polaren Fraktion (mit 0,5% Methanol in Methylenchlorid eluiert), die aus Äthylacetat kristallisiert wurde, was 135 mg (67%) reines 11/i-Hydroxyprogesteron vom F. = 188 bis 192°C ergab. Das Infrarotspektrum (KBr) war identisch mit dem einer authentischen Probe.

Beispiel 19 Reduktive Entbromierung von

25 ml Dimethylsulfoxyd wurden durch 1 stündiges Durchperlen von Kohlendioxyd von Sauerstoff befreit. 0,78 g Chrom(II)-acetat, 1,0 ml Buty!mercaptan und 275 mg 5a-Bromcholestan-3/S,6/i-diol-3-acetat wurden zugegeben. Der Kolben wurde verschlossen und 3 Stunden gerührt.

Nach der üblichen Aufarbeitung folgte eine Chromatographie an mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd und Umkristallisieren aus Cyclohexan, was 155 mg (67%) 6/9-Hydroxycholesterylacetat vom F. = 162 bis 165⁰C ergab, dessen Infrarotspektrum (KBr) mit dem einer authentischen Probe identisch war.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Entbromierung von 9a-Brom-11/3 - hydroxy- bzw. -11 /S - fluor - steroiden oder 5a»-Brom-6ß-hydroxy-steroiden unter Verwendung von niedrigwertigen Metallsalzen als Reduktionsmittel, dadurch gekennzeichnet,· daß man mit einem Cr(II)-, Fe(II)-, Ti(III)-, Tl(I)- oder Sn(II)-salz in Gegenwart eines Wasserstoffspenders in einem inerten polaren Lösungsmittel reduziert.