DE2515602A1

DE2515602A1 - Desoxiparomomycin, didesoxiparomomycin, herstellungsverfahren und arzneimittel

Info

Publication number: DE2515602A1
Application number: DE19752515602
Authority: DE
Inventors: Federico Arcamone; Giuseppe Cassinelli
Original assignee: Farmaceutici Italia SpA
Current assignee: Pfizer Italia SRL
Priority date: 1974-04-29
Filing date: 1975-04-10
Publication date: 1975-11-13
Also published as: JPS50151840A; FR2268812B1; GB1464684A; FR2268812A1; CH614216A5

Description

P AT BNT AN WX LT E

PROF. DR. DR. J. REITSTÖTTER DR.-ING. WOLFRAM BUNTE DR. WERNER KINZEBACH

D-«O0O MÜNCHEN AO. BAUERSTRASSE 22 · FERNRUF (Οββ) 37 ββ 83 · TELEX B2IB2O8 ISAR D POSTANSCHRIFT: D-βΟΟΟ MÜNCHEN 43, POSTFACH 7B0

München, den Io. April 1975 M/16 oll

Socleta Farmaceutici Italia S.ρ.Ά. 1-2 Largo Guido Donegani, Mailand, Italien

Desoxiparomomycin, Didesoxiparomomycin, Herstellungsverfahren

und Arzneimittel

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Paromomycin-Derlvate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel.

Insbesondere sind Gegenstand der vorliegenden Erfindung 6'-Desoxiparomomycin, 6¹, 5" - Didesoxiparomomycin und deren Derivate gemäss der allgemeinen Formel:

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M/16 oll

NHR₁

OH

NHR ι

worin R₁ für Wasserstoff oder den CarbobenzylOXirest (Cbz) steht, R₂ und jeweils Wasserstoff, Hydroxyl, Halogen (Fluor, Chlor, Brom, Jod) oder den o-Paratoluolsulphonylrest (Ts) bedeuten, und das Verfahren zu ihrer Herstellung.

Die erfindungsgemässen neuen Derivate besitzen "per se" eine gute antibiotische Aktivität und können als Zwischenprodukte zur Herstellung neuer Verbindungen verwendet werden,die an den Amino- oder Hydroxy-Gruppen des Moleküls substituiert sind. In der gleichzeitig mit der vorliegenden Anmeldung hinterlegten deutschen Patentanmeldung, internes Aktenzeichen m/16 olo der gleichen Anmelder in) wird dar ge tan, daß du: Schützen der Amino-Gruppe in 2' ' ', 6'' ', 1 und 3-Position des Paromomycin es möglich ist, Derivate zu erhalten, die in 2'-Position N-substituiert sind. Für diesen Zweck werden die Amino-Gruppen mit einer starken Säure und dem Anhydrid einer niedrigen aliphatischen Säure geschützt.

Erfindungsgemäss wurde gefunden, dass durch Schützen der Amino-Gruppen des Paromomycins es möglich ist,neue Substituenten in 6* und 5"-Position

6/0943

M/16 oll λ

wie ein Halogen-Atom oder eine Tosyl-Gruppe, einzuführen und anschliessend durch Reduktion 6'-Desoxi-bzw. 6', 5"- Didesoxiparamomycin zu erhalten.

Diese Derivate eröffnen einen neuen Weg auf dem Gebiet der Aminosaccharid-Antibiotika hinsichtlich selektiver Substitutionen und zwar bezüglich der Einführung neuer Gruppen im antibiotischen Molekül, welche Toxitität und Nebeneffekte vermindern können. Um die erfindungsgemässen Verbindungen erhalten zu können, wird insbesondere Paromomycinsulfat mit Carbobenzyloxichlorid in das entsprechende N-Carbobenzyloxiderivat überführt, das dann einer o-Tosylierung der primären Hydroxyl-Gruppe unterworfen wird und zu einer Mischung von e'-o-Tosyl-penta-N-carbobenzyloxiparomomycin und 6',5"-Di-O ^tosyl-penta-N-carbobenzyloxiparomomycin führt. Das 6'- | o-Tosyl-Derivat wird in das entsprechende 6'-Desoxi- 6¹ - jod-Derivat überführt, das mit RaneyrNickel in einer Wasserstoff-Atmosphäre reduziert wird und zum 6'-Desoxi-penta-N-carbobenzyloxiparomomycin führt. Dieses Produkt wird dann in Gegenwart von lo% Palladium auf Aktivkohle als Katalysator reduziert und liefert das 6'-Desoxiparomomycin, das in Form des Sulfats isoliert wird. Auf dieselbe Weise erhält man 6¹, 5"-Didesoxiparomomycin.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie jedoch zu beschränken.

Beispiel 1

Penta-N-carbobenzoxiparomomycin (I; R₁ « cbz, R₂ = OH, R₃ « OH) (IV).

Eine Lösung von Io g Paromomycinsulfat in 5o ml Wasser und 6 g Kaiium-' bicarbonat werden bei OC gleichzeitig mit einer Lösung von 16 g Kalium-

bicarbonat in loo ml Wasser und 2o ml Carbobenzoxichlorid vereinigt. Nach ' einer Nacht bei 0 °C wird das Produkt IV in quantitativer Ausbeute ge-' sammelt; es schmilzt bei 133 - 136⁰Qj ZTaJ7 ²Z " + 28 (c - o,4 EtOH). I

Beispiel 2

ι ö'-o-Tosyl-penta-N-carbobenzoxiparomomycin (I; R. = Cbz, R ■ OTs, ; Rj « OH) und 6', 5" - Di-o-tosyl-penta-N-carbobenzoxiparomomycin I (I; R₁ - Cbz, R₂-R₃- OTs) (V und VI)

I -3-

5 0 9 B 4 B / 0 9 U 3

H/16 oll ^Ύ

3 g Paratoluolsulfonylchlorid in 3o ml wasserfreiem Chloroform werden

Bei O C und unter Schütteln mit 9,45 g Verbindung IV, gelöst in 25 ml wasserfreiem Pyridin, versetzt. Die Mischung wird 2 Stunden bei O C und 2o Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschliessend werden 15o ml Wasser zugesetzt und die Chloroformphase wird abgetrennt. Aus dieser Phase wird mit Äther gefällt, wobei man lo,35 g einer Mischung von o-Tosyl-derivaten erhält. Diese Mischung wird durch Chromatographie auf einer Silicagel-Säule (4,4 χ 37,5 cm) unter Verwendung von Äthylacetat als Eluiermittel gereinigt. Diese Operation wird mittels TLC (Kieselgel, Eluiermittel Äthylacetat/Methanol 95 : 5 v/v) durchgeführt und man erhält 2,8 g Verbindung VI, R_f = o,7o; Schmelzpunkt 119 - 12o °C CaO D = + 3o° (c = 1, EtOH) sowie 2,8 g Verbindung V; R_{f =} _Of5. Schmelzpunkt

121-123 ⁰G CaJ ²D >= + 23° (c = 1, EtOH).

Beispiel 3

6¹ - Desoxi-6' -jod-penta-N-carbobenzoxiparomomycin (I;, R₁ ^β Cbz, 1*2 - Jod, R₃ - OH) (VII)

Durch Reagieren von 1,16 g Verbindung V und o,3o gNatriumiodid in

0-,

2o ml Methylethylketon bei 12o C während 5 Stunden in einem geschlossenen Rohr erhält man nach Kühlen und Filtrieren eine Lösung, aus der durch Wasser I,o5 g Verbindung VII ausgefällt werden, die bei 127 - 13o°C schmilzt.

Beispiel 4

6', 5"-Didesoxi-6', 5"-dijod-penta-N-carbobenzoxiparomomycin (I; R. ■ Cbz, ^R2 " ^R3 « Jod) (IX)

Arbeitet man wie in Beispiel 3 beschrieben, indem man 5 Stunden bei 12o C in einem geschlossenen Rohr o,64 g Verbindung VI und o,3 g Natriumjodid in Io ml Methyläthylketon umsetzt, erhält man o,59 g Verbindung IX, die bei 126 - 131⁰C schmilzt.

-4 -

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M/16 oll Beispiel 5

e'-Desoxi-penta-N-carbobenzoxiparomoraycin (Ij, R₁ ■ cbz, R₂ « H, R_ ■ OH) (VIII)

2,2 g Verbindung VII in 5o ml Methanol werden bei Raumtemperatur in Gegenwart von Raney-Nickel hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel wird eingedampft, wobei man 1,32 g Verbindung VIII erhält. Das Produkt wird aus Äthylalkohol/Wasser umkristallisiert und schmilzt bei 2oo ⁰C (Zersetzung).

Beispiel 6

6'-Desoxiparomomycin (Ij₁R₁ - R - η, R₃ - OH) (I¹)

1,1 g Verbindung VIII in 2o ml Äthanol werden mit 1 ml Wasser und o,5 ml Eisessig versetzt. Die Lösung wird bei 2o Atmosphären und 35 C 5 Stunden in Gegenwart von lo% Palladium auf Aktivkohle als Katalysator hydriert. Der Katalysator wird dann abfiltriert, das FiItrat wird auf 2 ml konzentriert, mit Triäthylaminsulfat in Methanol versetzt und das

2o°
Produkt I¹ fällt als Sulfat aus. C*3 d " + ⁴⁵° <^c " °'⁴' ^H2^O) *

Beispiel 7

6¹, S^-Didesoxi-penta-N-carbobenzoxiparomomycin (Ij R₁ β Cbz, R₂ » r » h) (X)

1,7 g Verbindung IX in 25 ml Methanol werden bei Raumtemperatur und atmosphärischem Druck unter Verwendung von Raney-Nickel als Katalysator hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, das FiItrat wird konzentriert,

ι und durch Zusatz von Wasser werden 1 g Verbindung X erhalten.

Beispiel 8

6¹, 5"-Didesoxiparomomycin (Ij ^₁-R₉-R „ h)(II)

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o,25 g Verbindung X in Io ml Äthanol werden mit o,l ml Eisessig versetzt und die Lösung wird bei 2o Atmosphären und Raumtemperatur unter Verwendung von lo% Palladium auf Aktivkohle als Katalysator hydriert. Arbeitet man wie in Beispiel 6 beschrieben, erhält man nach Filtrieren loo mg Ver-

2o° bindung II in Form des Sulfats ZTa_7 D ^m + ⁴I (c ^β o,4, H5O).

Verbindung II ergibt beim Untersuchen mittels TLC mit Anisaldehyd und Schwefelsäure (3 ml Anisaldehyd, 54 ml, 96%-iges Äthanol, 3 ml 96%-ige Schwefelsäure, 0,6 ml Eisessig; Erhitzen auf Ho C) eine gelbbraune Färbung anstelle der grünen Färbung von Verbindung I'.

- 6-

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Claims

PATE N T ANSPRÜCHE 25 15602 M/16 oll Herstellung von Paromomycin-Derivaten - . 1. )verfahren zur
Formel der allgemeinen

,,KHH₁

'.I₂XIr-A₁

worin R₁ f_ur wasserstoff oder den Carbobenzyloxi-Rest steht, R ^R3 jeweils Wasserstoff, Hydroxyl, Halogen, und den o-Paratoluolsulfonyl-Rest bedeuten, sowie deren pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man die Aminogruppen des Paromomycin durch Reaktion mit Carbobenzyloxichlorid schützt und das so erhaltene Penta-N-derivat einer o-Tosylierung der primären Hydroxylgruppen in der 6¹ und 5^M - Position unterwirft, das entsprechende Jod-Derivat mit Raney-Niekel behandelt urjd anschliessend zu 6' - Desoxiparomomycin und 6¹, 5"-Didesoxiparomomycin hydriert.
2. Penta-N-carbobenzyloxiparomomycin und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze .

- 7-

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fr

M/16 oll
3. G'-o-Tosyl-penta-N-carbobenzyloxiparomomycin und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze .
4. 6^l _/5"-Di-o-tosyl-penta-N-carbobenzyloxiparomomycin und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze .
5. e'-Desoxi-e'-jod-penta-N-carbobenzyloxiparomomycin und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze .
6. 6*,5"-Didesoxi-6',5"-dljod-penta-N-carbobenzyloxiparomomycin und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze .
7. e'-Desoxi-penta-N-carbobenzyloxiparomomycin und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze .
8. e'-Desoxlparomomycln und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze .
9. 6¹,5"-Dldesoxl-penta-N-carbobenzyloxiparomomycin und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze .
10. 6',5"-Didesoxiparomomycin und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze .
11. Arzneimittel, bestehend aus mindestens einer Verbindung gemäss

Ansprüchen 1 .bis Io in Verbindung mit üblichen pharmazeutisch verträglichen Trägern und/oder Hilfsmitteln«

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