DE2515602A1 - Desoxiparomomycin, didesoxiparomomycin, herstellungsverfahren und arzneimittel - Google Patents
Desoxiparomomycin, didesoxiparomomycin, herstellungsverfahren und arzneimittelInfo
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Description
P AT BNT AN WX LT E
D-«O0O MÜNCHEN AO. BAUERSTRASSE 22 · FERNRUF (Οββ) 37 ββ 83 · TELEX B2IB2O8 ISAR D
POSTANSCHRIFT: D-βΟΟΟ MÜNCHEN 43, POSTFACH 7B0
München, den Io. April 1975
M/16 oll
Socleta Farmaceutici Italia S.ρ.Ά.
1-2 Largo Guido Donegani, Mailand, Italien
Desoxiparomomycin, Didesoxiparomomycin, Herstellungsverfahren
und Arzneimittel
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Paromomycin-Derlvate, ein Verfahren
zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel.
Insbesondere sind Gegenstand der vorliegenden Erfindung 6'-Desoxiparomomycin,
61, 5" - Didesoxiparomomycin und deren Derivate gemäss der allgemeinen Formel:
509846/0943
M/16 oll
NHR1
OH
NHR ι
worin R1 für Wasserstoff oder den CarbobenzylOXirest (Cbz) steht, R2 und
jeweils Wasserstoff, Hydroxyl, Halogen (Fluor, Chlor, Brom, Jod) oder den o-Paratoluolsulphonylrest (Ts) bedeuten, und das Verfahren zu ihrer
Herstellung.
Die erfindungsgemässen neuen Derivate besitzen "per se" eine gute antibiotische
Aktivität und können als Zwischenprodukte zur Herstellung neuer Verbindungen verwendet werden,die an den Amino- oder Hydroxy-Gruppen
des Moleküls substituiert sind. In der gleichzeitig mit der vorliegenden Anmeldung hinterlegten deutschen Patentanmeldung, internes
Aktenzeichen m/16 olo der gleichen Anmelder in) wird dar ge tan, daß du:
Schützen der Amino-Gruppe in 2' ' ', 6'' ', 1 und 3-Position des Paromomycin
es möglich ist, Derivate zu erhalten, die in 2'-Position N-substituiert
sind. Für diesen Zweck werden die Amino-Gruppen mit einer starken Säure und dem Anhydrid einer niedrigen aliphatischen Säure geschützt.
Erfindungsgemäss wurde gefunden, dass durch Schützen der Amino-Gruppen
des Paromomycins es möglich ist,neue Substituenten in 6* und 5"-Position
6/0943
M/16 oll λ
wie ein Halogen-Atom oder eine Tosyl-Gruppe, einzuführen und anschliessend
durch Reduktion 6'-Desoxi-bzw. 6', 5"- Didesoxiparamomycin zu erhalten.
Diese Derivate eröffnen einen neuen Weg auf dem Gebiet der Aminosaccharid-Antibiotika
hinsichtlich selektiver Substitutionen und zwar bezüglich der Einführung neuer Gruppen im antibiotischen Molekül, welche Toxitität und
Nebeneffekte vermindern können. Um die erfindungsgemässen Verbindungen erhalten
zu können, wird insbesondere Paromomycinsulfat mit Carbobenzyloxichlorid
in das entsprechende N-Carbobenzyloxiderivat überführt, das dann
einer o-Tosylierung der primären Hydroxyl-Gruppe unterworfen wird und zu
einer Mischung von e'-o-Tosyl-penta-N-carbobenzyloxiparomomycin und 6',5"-Di-O
^tosyl-penta-N-carbobenzyloxiparomomycin führt. Das 6'- |
o-Tosyl-Derivat wird in das entsprechende 6'-Desoxi- 61 - jod-Derivat überführt,
das mit RaneyrNickel in einer Wasserstoff-Atmosphäre reduziert wird
und zum 6'-Desoxi-penta-N-carbobenzyloxiparomomycin führt. Dieses Produkt
wird dann in Gegenwart von lo% Palladium auf Aktivkohle als Katalysator reduziert und liefert das 6'-Desoxiparomomycin, das in Form des Sulfats
isoliert wird. Auf dieselbe Weise erhält man 61, 5"-Didesoxiparomomycin.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie jedoch zu
beschränken.
Penta-N-carbobenzoxiparomomycin (I; R1 « cbz, R2 = OH, R3 « OH) (IV).
Eine Lösung von Io g Paromomycinsulfat in 5o ml Wasser und 6 g Kaiium-'
bicarbonat werden bei OC gleichzeitig mit einer Lösung von 16 g Kalium-
bicarbonat in loo ml Wasser und 2o ml Carbobenzoxichlorid vereinigt. Nach
' einer Nacht bei 0 °C wird das Produkt IV in quantitativer Ausbeute ge-'
sammelt; es schmilzt bei 133 - 1360Qj ZTaJ7 2Z " + 28 (c - o,4 EtOH).
I
ι ö'-o-Tosyl-penta-N-carbobenzoxiparomomycin (I; R. = Cbz, R ■ OTs,
; Rj « OH) und 6', 5" - Di-o-tosyl-penta-N-carbobenzoxiparomomycin
I (I; R1 - Cbz, R2-R3- OTs) (V und VI)
I -3-
5 0 9 B 4 B / 0 9 U 3
H/16 oll
Ύ
3 g Paratoluolsulfonylchlorid in 3o ml wasserfreiem Chloroform werden
Bei O C und unter Schütteln mit 9,45 g Verbindung IV, gelöst in 25 ml
wasserfreiem Pyridin, versetzt. Die Mischung wird 2 Stunden bei O C
und 2o Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschliessend werden 15o ml Wasser zugesetzt und die Chloroformphase wird abgetrennt. Aus dieser
Phase wird mit Äther gefällt, wobei man lo,35 g einer Mischung von o-Tosyl-derivaten erhält. Diese Mischung wird durch Chromatographie auf
einer Silicagel-Säule (4,4 χ 37,5 cm) unter Verwendung von Äthylacetat
als Eluiermittel gereinigt. Diese Operation wird mittels TLC (Kieselgel,
Eluiermittel Äthylacetat/Methanol 95 : 5 v/v) durchgeführt und man erhält 2,8 g Verbindung VI, Rf = o,7o; Schmelzpunkt 119 - 12o °C CaO D
= + 3o° (c = 1, EtOH) sowie 2,8 g Verbindung V; Rf = Of5. Schmelzpunkt
121-123 0G CaJ 2D >= + 23° (c = 1, EtOH).
61 - Desoxi-6' -jod-penta-N-carbobenzoxiparomomycin (I;, R1 β Cbz,
1*2 - Jod, R3 - OH) (VII)
Durch Reagieren von 1,16 g Verbindung V und o,3o gNatriumiodid in
0-,
2o ml Methylethylketon bei 12o C während 5 Stunden in einem geschlossenen
Rohr erhält man nach Kühlen und Filtrieren eine Lösung, aus der durch Wasser I,o5 g Verbindung VII ausgefällt werden, die bei
127 - 13o°C schmilzt.
6', 5"-Didesoxi-6', 5"-dijod-penta-N-carbobenzoxiparomomycin (I; R. ■ Cbz,
R2 " R3 « Jod) (IX)
Arbeitet man wie in Beispiel 3 beschrieben, indem man 5 Stunden bei 12o C
in einem geschlossenen Rohr o,64 g Verbindung VI und o,3 g Natriumjodid in Io ml Methyläthylketon umsetzt, erhält man o,59 g Verbindung IX, die bei
126 - 1310C schmilzt.
-4 -
509846/09
M/16 oll
Beispiel 5
e'-Desoxi-penta-N-carbobenzoxiparomoraycin (Ij, R1 ■ cbz, R2 « H, R_ ■ OH)
(VIII)
2,2 g Verbindung VII in 5o ml Methanol werden bei Raumtemperatur in Gegenwart
von Raney-Nickel hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das
Lösungsmittel wird eingedampft, wobei man 1,32 g Verbindung VIII erhält. Das Produkt wird aus Äthylalkohol/Wasser umkristallisiert und schmilzt bei
2oo 0C (Zersetzung).
6'-Desoxiparomomycin (Ij1R1 - R - η, R3 - OH) (I1)
1,1 g Verbindung VIII in 2o ml Äthanol werden mit 1 ml Wasser und o,5 ml
Eisessig versetzt. Die Lösung wird bei 2o Atmosphären und 35 C 5 Stunden in Gegenwart von lo% Palladium auf Aktivkohle als Katalysator hydriert.
Der Katalysator wird dann abfiltriert, das FiItrat wird auf 2 ml
konzentriert, mit Triäthylaminsulfat in Methanol versetzt und das
2o°
Produkt I1 fällt als Sulfat aus. C*3 d " + 45° <c " °'4' H2O) *
Produkt I1 fällt als Sulfat aus. C*3 d " + 45° <c " °'4' H2O) *
61, S^-Didesoxi-penta-N-carbobenzoxiparomomycin (Ij R1 β Cbz, R2 » r » h)
(X)
1,7 g Verbindung IX in 25 ml Methanol werden bei Raumtemperatur und
atmosphärischem Druck unter Verwendung von Raney-Nickel als Katalysator hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, das FiItrat wird konzentriert,
ι und durch Zusatz von Wasser werden 1 g Verbindung X erhalten.
61, 5"-Didesoxiparomomycin (Ij ^1-R9-R „ h)(II)
S098A6/0943
■M/16 oll
o,25 g Verbindung X in Io ml Äthanol werden mit o,l ml Eisessig versetzt
und die Lösung wird bei 2o Atmosphären und Raumtemperatur unter Verwendung von lo% Palladium auf Aktivkohle als Katalysator hydriert. Arbeitet man
wie in Beispiel 6 beschrieben, erhält man nach Filtrieren loo mg Ver-
2o° bindung II in Form des Sulfats ZTa_7 D m + 4I (c β o,4, H5O).
Verbindung II ergibt beim Untersuchen mittels TLC mit Anisaldehyd und
Schwefelsäure (3 ml Anisaldehyd, 54 ml, 96%-iges Äthanol, 3 ml 96%-ige
Schwefelsäure, 0,6 ml Eisessig; Erhitzen auf Ho C) eine gelbbraune
Färbung anstelle der grünen Färbung von Verbindung I'.
- 6-
5G984S/0943
Claims (11)
-
PATE N T ANSPRÜCHE 25 15602 M/16 oll Herstellung von Paromomycin-Derivaten - . 1. )verfahren zur
Formelder allgemeinen ,,KHH1'.I2XIr-A1worin R1 fur wasserstoff oder den Carbobenzyloxi-Rest steht, R R3 jeweils Wasserstoff, Hydroxyl, Halogen, und den o-Paratoluolsulfonyl-Rest bedeuten, sowie deren pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man die Aminogruppen des Paromomycin durch Reaktion mit Carbobenzyloxichlorid schützt und das so erhaltene Penta-N-derivat einer o-Tosylierung der primären Hydroxylgruppen in der 61 und 5M - Position unterwirft, das entsprechende Jod-Derivat mit Raney-Niekel behandelt urjd anschliessend zu 6' - Desoxiparomomycin und 61, 5"-Didesoxiparomomycin hydriert. - 2. Penta-N-carbobenzyloxiparomomycin und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze .- 7-50984S/0943frM/16 oll
- 3. G'-o-Tosyl-penta-N-carbobenzyloxiparomomycin und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze .
- 4. 6l /5"-Di-o-tosyl-penta-N-carbobenzyloxiparomomycin und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze .
- 5. e'-Desoxi-e'-jod-penta-N-carbobenzyloxiparomomycin und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze .
- 6. 6*,5"-Didesoxi-6',5"-dljod-penta-N-carbobenzyloxiparomomycin und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze .
- 7. e'-Desoxi-penta-N-carbobenzyloxiparomomycin und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze .
- 8. e'-Desoxlparomomycln und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze .
- 9. 61,5"-Dldesoxl-penta-N-carbobenzyloxiparomomycin und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze .
- 10. 6',5"-Didesoxiparomomycin und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze .
- 11. Arzneimittel, bestehend aus mindestens einer Verbindung gemässAnsprüchen 1 .bis Io in Verbindung mit üblichen pharmazeutisch verträglichen Trägern und/oder Hilfsmitteln«509846/0943
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