DE2048436A1 - Verfahren zur Herstellung neuer Den vate der 7 Aminocephalosporansäure - Google Patents
Verfahren zur Herstellung neuer Den vate der 7 AminocephalosporansäureInfo
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Description
CIBA AKTIENGESELLSCHAFT, B ASRL (SCHWEIZ)
Case 6866/1+2/ε Deutschland
Verfahren zur Herstellung neuer Derivate der 7-Aminocephalosporansäure.
Gegenstand der Erfindung sind neue therapeutisch
wirksame Derivate der 7-Aminocephalosporansäure (ACA) der Formel I
COOH
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worin R, einen Amino-pyridiniumrest bedeutet und Rg Wasserstoff
oder eine freie oder durch eine Carbonsäure veresterte Hydroxylgruppe, in der Estersauerstoffatome durch
Schwefelatome ersetzt sein können oder eine gegebenenfalls N-substituierte Carbamoyloxy- oder Thiocarbamoylmercapto-'gruppe,
ist, und ein Verfahren zu ihrer Herstellung. Der Pyridiniumrest enthält die Aminogruppe in ortho- oder vorzugsweise·
in para- oder meta-Stellung. Er kann noch weitere Substituenten aufweisen, vor allem nieder Alkylgruppen,
wie z.B. Methyl- oder Aethylreste.
Eine veresterte Hydroxylgruppe R?, in der
Sauerstoffatome durch Schwefel ersetzt sein können, leitet sich von einer Carbonsäure ab und ist beispielsweise
eine gegebenenfalls z.B. durch Halogenatome, besonders Chlor, substituierte Niederalkanoyloxygruppe
wie Formyloxy, Propionyloxy, Butyryloxy, Pivaloyloxy-Chloracetoxy,
insbesondere Acetoxy, oder eine gegebenenfalls z.B. durch Kiederalkyl-, Niederalkoxy- oder Niederalkylmercaptoreste,
Halogenatome oder die Nitrogruppe substituierte mono- oder dicyclische Arylcarbonyloxy-
oder -thiocarbonyloxy-, Arylcarbonylmercapto- oder -thlocarbonylmercaptogruppe,
insbesondere die Benzoylinercaptogruppe.
·"
Rp kann auch eine gegebenenfalls substituierte
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Carbamqyloxygruppe, z.B. eine Gruppe der· Formel -0-CO-NH-Tl
sein, worin R-, für V/asserstoff steht oder ein aliphati-
r7 aromatischer, araliphatischei· oder heterocyclische?
Rest, besonders ein unsubstituierter oder substituierter, vorzugsv.'eise durch eine oder mehrere Niederalkoxygruppen
oder H&logenatoroe substituierter, gerader oder verzweigter
Ki ι 'leralkylrest, v.'ie der Methyl-, Λ ethyl-, vor allem
aber der β-Chloräthylrest, ist.
Rp kann weiter eine Thiocarbamoylmercapto- >
λ gruppe der Formel ·
-S-CS-K
sein, worin R., die oben angegebene Bedeutung hat und R^ ·
für Wasserstoff oder R, steht. "
Die neuen Verbindungen weisen eine besonders gute antibakterielle Wirkung auf. Sie sind sowohl gegenüber
grampositiven vrie vor allem auch gegenüber gramnegativen Bakterien wirksam, z.B. gegen Staphylococcus
aureus penicillin-resistent, Eseherichia coli, Klebsieila
pneumoniae und Salmonella typhosa,
vrLe sich auch im Tierversuch, z.B. an Mäusen, zeigt. An
diesen sind bei subcutaner Anwendung, je nach Art der !>äx:iori2llen Infektion, 1 - 1000 mg/kg chemotherapeutisch
If
wirksam. Die Verbindungen können daher zur Bekämpfung
von Infektionen, die durch solche Mikroorganismen hervorgerufen werden, verwendet werden, ferner als
Futtermittelzusätze, zur Konservierung von Nahrungsmitteln
oder als Desinfektionsmittel. Besonders wertvoll
sind Verbindungen,.in denen der Aminopyridiniurnrest -der
para-Aßinopyridiurarest und Rp die Acetoxygruppe oder die
Methyl-, AethyL- oder β-Chlorathylcarbamoyloxygruppe ist.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
So werden sie erhalten, wenn man
a) eine Verbindung der Formel II
/3X
RjIiH-CH CH
C-CH-R9 II ,
// ν /• 2 2
COOH
in der R die Gruppe Z-CH^-CO- ist, worin Z für eine reaktionsfähig
veresterte Hydroxylgruppe steht und in der R_ die angegebene Bedeutung hat, mit einem Aminopyridin umsetzt;
oder
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b) eine Verbindung der Formel II, worin R-, für ein Wasserstoffatom steht und R2 die angegebene Bedeutung
hat, durch die Gruppe R1-CHp-CO- , worin R, die angegebene
Bedeutung hat, acyliert; oder
c) aus Verbindungen der Formel I, worin R, und
Rp die angegebene Bedeutung haben und worin die freie Aminogruppe
in R, und/oder die 4-Carboxylgruppe geschützt sind,
die Schutzgruppe(n) abspaltet^ ™
und, wenn erwünscht, erhaltene Verbindungen, in denen Rp für die Acetoxygruppe steht, in Verbindungen mit
freier Hydroxylgruppe Rp oder in Verbindungen, welche statt
der Acetoxygruppe eine gegebenenfalls N-substituierte Thiocarbampylmercaptogruppe enthalten, und Verbindungen mit
freier Hydroxylgruppe R? in Verbindungen, welche eine andere
Estergruppe als die Acetoxygruppe enthalten (in der gegebenenfalls Sauerstoffatome durch Schwefelatome ersetzt sein können)
oder in eine gegebenenfalls N-substituierte Carbamoyloxygruppe, in der Sauerstoffatome durch Schwefelatome ersetzt sein
können, überführt.
Die Umsetzung der Verbindung II gemäss Verfahrens-Variante
a) mit einem Aminopyridin findet bei Zimmertemperatur oder bei leicht erhöhter oder erniedrigter Temperatur wie
0° bis 70^, vorzugsweise bei 20 - 40° C, statt. Eine reaktionsfähig
veresterte Hydroxylgruppe Z ist vor allem eine mit
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starken anorganischen Sulfonsäuren, wie Niederalkyl- oder
Aryl-j z.B. Toluolsulfonsäuren., veresterte Hydroxygruppe.
Vor allem ist sie eine durch Halogenwasserstoffsäuren, nämlich Fluor-, Chlor-, Jod- oder insbesondere Bromwasserstoff
säure veresterte Hydroxygruppe. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines halogenwasserstoffbindenden
Mittels, z.B. eines tertiären Amins, besonders eines Triniederalkylamins, vorzugsweise Diisopropylamin (Hünigbase),
vorgenommen.
Die Acylierung von Verbindung II, worin FU für
Wasserstoff steht, gemäss Verfahrensvariante b) wird in an sich bekannter, insbesondere in für die Acylierung von
schwach basischen Aminogruppen durch Aminosäuren bekannter Weise durchgeführt, z.B. indem man die Verbindung II
mit einem Säureadditionssalz, insbesondere dem Salz einer Halogenwasserstoffsäure wie oben erwähnt, z.B. Chlorwasserstoffsäure,
des Säurehalogenids wie -fluoride, -bromids, -jodids, in erster Linie -Chlorids, einer Säure der Formel
R1-CHp-COOH umsetzt. Weiter kann die Acylierung durch
Behandeln der Verbindung II mit einem N-Carboxyanhydrid (Leuch'ssches Anhydrid) einer Säure der Formel R,-CHp-COOH
erfolgen.
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Bei Verfahrensvariante c) sind Schutzgruppen für die Amino- und/oder Carboxylgruppe vor allem Gruppen, die
zur Blockierung dieser Gruppen bekannt sind und die leicht abgespalten werden können, z.B. durch Solvolyse, wie Abspaltung
mit Wasser oder Alkoholen, gegebenenfalls in einem sauren oder schwach basischen Medium, oder durch Reduktion
z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, oder mit Metallen wie Zink, z.B. in Eisessig, oder durch nucleophilen
Austausch, z.B. mit Thiophenolat, vgl. die englischen Patente Nr. 1.164.457 und 1.144.219, oder durch
Fotolyse, vorzugsweise in einem polaren Medium.
Die Aminogruppe kann beispielsweise durch leicht abspal tbare Acylgruppen, besonders von der Kohlensäure sich
ableitende Acylgruppen, geschützt werden. Unter sauren Bedingungen, z.B. beim Behandeln mit einer starken organischen
Carbonsäure, wie einer Halogen-niederalkancarbonsäure, in
erster Linie Trifluoressigsäure, abspaltbare Reste dieser Art sind z.B. gegebenenfalls substituierte Carbo-niederalkoxyreste,
vor allem in α-Stellung polyverzweigte Carbo-niederalkoxygruppen
oder Carbo-niederalkoxygruppen, die in α-Stellung cyclische SubetLtuenten aromatischen Charakters, wie aromatische Gruppen,
z.B. Phenyl- sowie Biphenylyl-, z.B. 4-Biphenylylreste, oder
heterocyclische Gruppen aromatischen Charakters, z.B. 2-Purylreste,
enthalten, insbesondere der Carbo-tert.-butyl-
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-B-
OXy-, sowie der Carbo-tert .-pentyl oxy rest., der Carbo -diphenyl methoxy-,
der Carbo-2-(4-biphenylyl)-2-propyloxy-, der Carbol,l~diphenyläthoxy~
oder der Carbo-2-furfuryloxyrest, sowie Carbo-cycloalkoxyreste, in Vielehen Cycloalkyl vorzugsweise
eine polycyclische Cycloalkylgruppe bedeutet, insbesondere
der Carboadamantyloxyrest.
Reduktiv, z.B. beim Behandeln mit katalytisch,·wie
durch Metall-, z.B. Nickel- oder Palladiumkatalysatoren, aktiviertem Wasserstoff, oder mit nascierendem Wasserstoff,
der sich z.B. durch Einwirken von Metallen, z.B. Zink, oder Metalllegierungen, -amalgamen oder -salzen, wie Cobalt~II-acetat,
auf geeignete wasserstoffabgebende Mittel, wie Säuren,
insbesondere Niederalkancarbonsäuren, in erster Linie Essigsäure, oder Alkohole, wie Niederalkanole, erzeugen lässt>
abspaltbare Acylreste von Halbestern der Kohlensäure sind z.B.
Carbo-niederalkoxyreste, in welchen Niederalkyl in α-Stellung
durch aromatische Gruppen, insbesondere Phenylreste, oder in ß-Stellung durch Halogen-, insbesondere Chloratome, substituiert
ist, insbesondere der Carbo-S^^-trichloräthoxy-,
sowie der Carbo-2-jodäthoxy- oder Carbo-benzyloxyrest.
Carbo-niederalkoxygruppen, in welchen der Nieder-
alkylrest, besonders Methylrest, in α-Stellung eine oder
zwei durch Niederalkoxy, vor allem Methoxy und/oder Nitro
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substituierte Phenylgruppen enthält, z.B. m-Methoxybenzyl,
3*5-Dimethoxy~benzyl, J>, 4-dimethoxy-6-nitrobenzyl,
di-(para-methoxyphenyl)-methyl, α-phenyl-α-(3ί4-dimethoxy-6-nitrophenyl)-methyl,
α-methyl-α-(3>4-dimethoxy-6-nitrophenyl)-methyl,
lassen sich auch photolytisch, z.B. beim Beleuchten mit ultraviolettem, vorzugsweise
durch eine Hochdruckquecksilberdampflampe erzeugtem Licht, in an sich bekannter Weise abspalten.
Weitere Aminosehutzgruppen sind z.B. Polyaryl- \
methylgruppen, worin Aryl vorzugsweise für eine gegebenenfalls
substituierte Phenylgruppe steht, insbesondere die Tritylgruppe. Solche Gruppen können in an sich bekannter
Weise, z.B. durch Behandeln mit geeigneten sauren Mitteln, wie einer starken anorganischen Säure, z.B. Salzsäure, oder
mit einer organischen Säure, z.B. Ameisen- oder Essigsäure, abgespalten werden.
Ferner können Azido-, sowie Nitrogruppen reduktiv, z.B. durch Behandeln mit katalytisch, wie durch einen
Palladiumkatalysator, aktiviertem, sowie nascierendem Wasserstoff in an sich bekannter Weise in die freie Aminogruppe
übergeführt werden.
Eine geschützte 4-Carboxylgruppe ist z.B. eine leicht, in erster Linie reduktiv oder unter sauren oder neutralen
oder milden alkalischen Bedingungen (bis pH 9) *η die
Carboxylgruppe überführbare veresterte Carboxylgruppe.
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- ίο -
Reduktiv, z.B. durch Behandeln mit nascierendem
Wasserstoff in die freie Carboxylgruppe überführen lassen sich z.B. gewisse veresterte Carboxygruppen, insbesondere Carboniederalkoxygruppen,
in welchen Niederalkyl in ß-Stellung Halogen-, insbesondere Chloratome, enthält, und insbesondere
die Carbo~2,2,2-trichloräthoxy-, sowie Carbo-2-jodäthoxygruppe.
Sie können in an sich bekannter Weise, vorzugsweise beim Behandeln mit nascierendem V/asserstoff, unter' sauren oder neutralen
Bedingungen, z.B. mit Zink in Gegenwart einer geeigneten Niederalkancarbonsäure,
wie Essigsäure, insbesondere leicht verdünnter, z.B. 90/£iger Essigsäure, oder mit einem stark reduzierenden
Metallsalz, wie Cobalt-II-acetat in Gegenwart von wässrigen Medien,
in die freie Carboxylgruppe übergeführt werden.
Carbo-niederalkoxygruppen, in welcher Niederalkyl
in α-Stellung polyverzweigt ist und/oder in α-Stellung durch Reste aromatischen Charakters, wie gegebenenfalls
substituierte, z.B. durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Nitro und/oder
Halogen^substituierte aromatische Kohlenwasserstoffgruppen,
besonders Phenylreste, oder heterocyclische Gruppen aromatischen Charakters, wie die 2-Furylgruppe, substituiert ist, z.B. die Garbotert.-butyloxy-,
sowie Carbo-tert.-pentyloxygruppe, die Carbobenzyloxygruppe, Carbo-para-methoxybenzyloxygruppe, Carbo-paranitrobenzyloxygruppe,
Carbo-2,4,6-trimethylbenzyloxygruppe, oder
die gegebenenfalls substituierte Carbo-diphenylmethyloxy-,
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oder Carbo-2-furfuryloxygruppe, sowie eine Carbo-cycloalkoxygruppe,
worin Cycloalkyl einen polycyclischen Rest darstellt,
wie die Carbo-adamantyloxygruppe, ferner z.B. die Carbo-(3.»^-
dimethoxy-6-nitro)-benzyloxygruppe, Carbo-ct-phenyl-a-(3.>^-diniethoxy-6-nitrophenyl)-inethyloxygruppe,
lassen sich durch Behandeln mit einem geeigneten sauren Mittel, wie einer starken,
organischen Carbonsäure, vorzugsweise einer halogenhaltigen Niederalkancarbonsäure, in erster Linie Trifluoressigsäure,
oder fotolytiseh in die freie Carboxylgruppe umwandeln. ύ
Ebenfalls leicht .und unter milden Bedingungen in
die freie Carboxylgruppe überführbare veresterte Carboxylgruppen sind silylierte., sowie stannylierte Carboxylgruppen. Dies
sind Gruppen, die sich beim Behandeln von Verbindungen mit
freier Carboxylgruppe, sowie Salzen, wie Alkalimetall-,- z.B.
Natriumsalzen davon, mit einem geeigneten Silylierungsmittel,
wie einem Triniederalkyl-silyl-halogenid, z.B. Trimethylsilylchlorid,
oder einem N-(Tri-niederalkyl-silyl)-N~R -N-R.-amin,
worin R ein V/asserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe
und R. ein V/asserstoffatom, eine Niederalkylgruppe oder eine Tri-niederalkyl-silylgruppe darstellt (siehe z.B. britisches
Patent Nr. 1.073.53°).» oder mit einem geeigneten Stannylierungsmittel,
wie einem Bis-(tri-niederalkyl-zinn)-oxyd, z.B. Bis-(trin-butyl-zinn-oxyd,
einem Tri-niederalkyl-zinnhydroxyd, z.'B..TrI-athyl-zinnhydroxyd,,
einer Tri-niederalkyl-niederalkoxy-zinn-,
Tetra-niederalkoxy-zinn- oder Tetraniederalkyl-zinnverbindung,
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sowie einem Tri-niederalkyl-zinnhalogenid, z.B. Tri-n-butylzinnchlorid
(siehe z.B. holländische Ausleseschrift 67/17107),
bilden lassen." Die obgenannten Ausgangsstoffe mit siiylierten und stannylierten Carboxylgruppen lassen sich z.B. durch Behandeln mit einem, vorzugsweise neutralen, wasserstoffabgebenden Mittel, insbesondere Wasser oder einem Alkohol, wie
Niederalkanol, z.B. Aethanol, in die erwünschten Verbindungen
mit freier Carboxylgruppe überführen.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Cephalosporinderivate sind bekannt oder können nach an sich bekannten
Verfahren hergestellt werden. Verbindungen der Formel II, worin R? eine andere Estergruppe als die Acetoxygruppe ist,
werden vorteilhaft nach dem im französischen Patent 1 588
(Case 63OO/6217) beschriebenen Verfahren hergestellt.
Die Ueberführung der Verbindung der Formel I,
worin Rp für die Acetoxygruppe oder für eine freie Hydroxylgruppe
steht, in Verbindungen, worin Rp für eine andere Gruppe oder für Wasserstoff steht, erfolgt nach bekannten
Methoden. So kann man eine Verbindung der Formel I, worin Rp für die Acetoxygruppe steht, durch Reduktion in eine
Verbindung, die statt der Acetoxygruppe ein Wasserstoffatom enthält, überführen. Die Umwandlung einer Acetoxygruppe Rp
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in eine Hydroxylgruppe erfolgt durch Behandlung mit desacetylierenden
Mitteln, z.B. durch enzymatische Desacetylierung mit Citrus-Acetylesterase oder mit Acetylesterase aus Mikroorganismen
wie Bacillus subtilis. Durch Umsetzung mit einem Alkalimetall- oder Ammoniumsalz eines N-substituierten Dithiokohlensäureamids
kann man die Acetoxygruppe in eine N-substituierte Thiocarbamoylmercaptogruppe überführen. Eine freie
Hydroxylgruppe Rp wird durch Umsetzung mit einem Isocyansäure- ä
ester in eine N-substituierte Carbamoyloxygruppe übergeführt. Die Veresterung einer freien Hydroxylgruppe Rp mit einer
anderen Carbonsäure als Essigsäure erfolgt z.B. nach dem im oben genannten französischen Patent angegebenen Verfahren.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsforrnen
des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens -als Zwischenprodukt
erhältlichen Verbindung ausgeht, und die fehlenden Verfahrensschritte
durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder bei denen man die Ausgangsstoffe
unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder bei denen die Reaktionskomponenten gegebenenfalls in Form
ihrer Salze vorliegen. ' . .
• · Die neuen Verbindungen können als Heilmittel,
z.B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden.
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Diese enthalten die Verbindungen in Mischung mit einem für die enterale, topicale oder parenterale Applikation
geeigneten'pharmazeutischen organischen oder anorganischen*
festen oder flüssigen Trägermaterial. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den
neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Lactose,. Stärke, Stearylalkohol, Magnesium-,
stearat, Talk, pflanzliche OeIe, Benzylalkohol, Gummi,
Propylenglykol, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharrnazeutisehen
Präparate können z.B. als Tabletten, Dragees, Salben, Cremen, Kapseln oder in flüssiger Form als Lösungen,
Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe,
'wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel,
Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotisehen Druckes oder Puffer. Sie können auch
andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die Präparate werden nach üblichen Methoden erhalten.
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Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen
beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. . . ·' .
In der DünnschichtChromatographie auf Silicagelplatten
werden die folgenden Systeme verwendet:
System 52A = n-Butanol-Eisessig-Wasser (67:10:23) ·'
System 101 = n-Butanol-Pyridin-Eisessig-Wasser (38:24:8:30)
System 101D = n-Butanol-Pyridin-E'isessig-Viasser (34:2^:12:30)
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3j9 S 7-Bromacetylaminocephalosporansäure
werden in 20 ml Methanol unter Zugabe von 1,7 ml N, N-Diisopropyläthylamin
gelöst.. Man gibt 0,9^ S 4-Aminopyridin
zu und lässt die Lösung 12 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Durch langsame Zugabe von Essigester
wird die 7-Cpa^a-Aminopyridinium)acetylamino]-cephalosporansäure
als amorphes. Pulver ausgefällt. Die Substanz lösfc sich in Methanol-Wasser (l:l) in der V.'ärme und kristallisiert
beim Abkühlen in farblosen Blättchen, die sich ab 120 zer-*
setzen, ohne zu schmelzen. Die Verbindung ist gut löslieh in Dimethylsulfoxyd,-.löslich in warmem V/asser, wenig
löslich in kaltem Wasser, 1-n. Natriumbicarbonat oder Methanol
und unlöslich in Aceton, Aether und Benzol. . ·
Im Ultraviolett-Spektrum (in Wasser) ist * max = 271πιμ (£=
Im Infrarot-Spektrum (in Nujol) 2,86,'3,0O, 3,16, 5,65, 5,87,
v/eist die Substanz u.a. 5*96, 6,04, 6,22, 6,35, 6,46,
folgende Banden auf: ' 7 08 7 48 7 fio 7 7S 7 88
• ' 8,10, 8,16, 8,30, 8,48, 8,62,
." ■■■" . , ·;. ■·■■-; . 9,05, 9,38, 9,68, 10,08, 10,37,
• , 12,00, 12,l8, 12,36, 12,60,
■ .'13*05 μ.
Auf Silicagel dünnschichtchromatographiert werden nach Anfärben
mit Joddampf folgende Rf-Werte erhalten:
Bromacetyl-7-ACA ist
Rf101 = 0,37 (für Cephaloridin ist Rf 101 ' = 0,39);'
= 0,44 (für Cephaloridin.ist Rf 1Q1 D = 0,44).
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Beispiel 2 :
1^-jl S T-Bromacetylaminocephalosporansäure werden
in 72 ml Methanol unter Zugabe von 6,1 ml Ν,Ν-Diisopropyläthylamin
gelöst. Man gibt 3j39 S meta-Aminopyridin zu
und lässt die Lösung bei Raumtemperatur stehen. Gegen Ende der Reaktion scheidet sich ein bräunliches Harz ab. Nach
l7 Stunden dekantiert man die gelbgefärbte Lösung. Dann wird das Harz in einem Gemisch aus 10 ml Wasser und 10 ml
Methanol gelöst und unter Rühren langsam mit 80 ml Methanol versetzt. Nach kurzem Stehen filtriert man den dabei
gebildeten Niederschlag ( 5.» 6 g) ab. Das Piltrat gibt man zum oben beschriebenen Dekantat. Die vereinigten Lösungen
versetzt man mit 300 ml Essigester. Dabei bildet sich ein feines, nahezu farbloses Präcipitat, welches sich durch
Filtration und Waschen mit Essigester isolieren lässt (8,66 g).
Dieses wird an einer Säule νoh Sephadex G 10, wie folgt,
weiter gereinigt: f
86o mg Substanz werden in ca. 5 nil Wasser gelöst,
auf die Säule {0 2 cm, Höhe ^O cm) gegeben und mit Wasser
eluiert. Die ersten 20 ml Eluat bestehen grösstenteils aus
gelblich gefärbten, stärker, polaren Substanzen. Mit den
nächsten Ko ml Lösung wird die gewünschte Verbindung eluiert.'
Dieses Eluat wird im Vakuum auf ca. 3 - 5 ml Volumen eingeengt
und mit dem zehnfachen Volumen Aethanol und anschiiessend
mit dem dreissigfachen Volumen Essiges.ter versetzt. Nach'ein-
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stündigem Stehen bei O wird das Präcipitat abfiltriert,
und man erhält die 1J-I (rneta-Aminopyridiniura)s-cetylamino]-cephalosporansäure
als farbloses Pulver. Im UV-Spektrum (in Wasser) sind ^ = 256 nm (£ = I55OO) und
= 3450).
- Λ. Λ ΚΛ° U. 1 ° I η -
Die optische Drehung, [α]on = + 150°+ 1° ( c =0,79
in Wasser).
Im. Dünnschichtchromatogramm auf.Silicagel (mit Jodspray) erhält man folgende Rf-Werte:
Rf52A = 0>°7 ^fÜr BroroacetyW-ACA ist Rf , = 0,39);
Rf101 = 0,35 (für Cephaloridin ist Rf1 = 0,39);
= 0,43 (für Cephaloridin ist
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Claims (1)
- . . -I9- 204843gPatentansprüche . ·1, . Verfahren zur Herstellung neuer Derivate der 7-Aminocephalosporansäure, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I-CO-HItJ /COOHworin R^ einen Amlnopyridiniumrest bedeutet und R^ Wasserstoff oder eine freie oder durch eine Carbonsäure veresterte Hydroxylgruppe, in der Estersauerstoffatome durch Schwefelatome ersetzt sein können, oder eine gegebenenfalls N-sub,.-stituierte Carbamoyloxygruppe oder Thiocarbamoylmereaptogruppe, ist, nach an sich bekannten Methoden herstellt.2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass mana) eine Verbindung der Formel IIy*\mR3-NH-CH- i1 I-H C-CH-R2 2OHCOOH 1 098 1 9/2241in der FL, die Gruppe Z-CHp-CO- ist, worin Z für eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe steht und in der R2 die angegebene Bedeutung hat, mit einem Aminopyridin umsetzt; oderb) eine Verbindung der Formel II, worin R-, für ein Wasserstoffatom steht und R? die angegebene Bedeutung hat, durch die Gruppe R,-CHp-CO- , worin R, die angegebene Bedeutung hat, acyliert; odere) aus Verbindungen der Formel I, worin R und R_ die angegebene Bedeutung haben und worin die freie Aminogruppe in R, und/oder die 4-Carboxylgruppe geschützt sind, die Schutzgruppe(n) abspaltet;und, wenn erwünscht, erhaltene Verbindungen, in denen Rp für die Acetoxygruppe steht, in Verbindungen, welche statt der Acetoxygruppe ein Wasserstöffatom, eine freie Hydroxylgruppe oder eine gegebenenfalls N-substituierte Thiocarbamoylmercaptogruppe enthalten, und Verbindungen mit freier Hydroxylgruppe R^ in Verbindungen, welche eine andere Estergruppe als die Acetoxygruppe enthalten (in der gegebenenfalls Sauerstoffatome durch Schwefelatome ersetzt sein können), oder'· in eine gegebenenfalls N-substituierte Carbamoyloxygruppe, überführt.109819/22413· ' Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel II ausgeht, worin Z für ein Halogenatom steht. "h. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel II ausgeht, worin Z für ein Bromatom steht.5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, worin R, der para-Aminopyridiniumrest isfc und Rp die angegebene Bedeutung hat.6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, worin R, der meta-Aminopyridiniumrest ist und g Rp die angegebene Bedeutung hat.7· Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass' man eine Verbindung der Formel I herstellt, worin R, die angegebene Bedeutung hat und Rp für die Acetoxygruppe steht.109819/2241-22- 70484368. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 - 1J, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-[(para-Aminopyridinium)aeetylarnino]· cephalosporansäure herstellt.9« Verfahren nach einem der Ansprüche 1-7* dadurch gekennzeichnet, dass man 7-[(meta-Aminopyridinium)acetylamino]-cephalosporansäure herstellt.10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, worin R, die angegebene Bedeutung hat und R3 für eine Niederalkylcarbamoyloxygruppe steht.11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, worin R1. die angegebene Bedeutung hat und R0 eine-Carbamoyloxygruppe der Formel --0 -CO-NH -R
ist, worin R-, ein durch ein oder mehrere Niederalkoxy-gruppen oder Halogenatome substituierter Niederalkylrest ist.109819/224112. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass .man eine Verbindung der Formel I herstellt, worin R1 die angegebene Bedeutung hat und Rg eine C arbamoyloxygruppe der Formel ...- ■ -O-CO-NH-R, " " 'ist, worin R ein durch ein oder mehrere Chloratome substituierter Niederalkylresfc ist.. ··13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 - 6, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, worin R, die angegebene Bedeutung hat und Rp die ß-Chloräthylcarbamoyloxygruppe ist.Ik. Verfahren zur Herstellung von 7-Aminopyridinium- g acetylamino)-cephalosporansäuren wie in den Beispielen beschrieben.109819/224115. Verbindungen der Formel ICOOHworin R, einen Aminopyridiniumrest bedeutet und PU Wasserstoff oder eine freie oder durch eine Carbonsäure veresterte Hydroxylgruppe, in der Estersauerstoffatome . durch Schwefelatome ersetzt sein können, oder eine gegebenenfalls N-substituierte Carbamoyloxygruppe oder Thiocarbamoylmercaptogruppe ist.16. Verbindungen der Formel I wie in Anspruch 15 gezeigt, worin R, die dort angegebene Bedeutung hat und R2 für die Acetoxygruppe steht.17. Verbindungen der Formel I wie in Anspruch I5 gezeigt, worin R, der para-Aminopyridiniumrest ist und R2 für die Acetoxygruppe. steht.109819/224118. Verbindungen der Formel I wie in Anspruch 15, gezeigt, worin R, der meta-Aminopyridxniumrest ist und R_ für die Acetoxygruppe steht.19. Verbindungen der Formel I wie in Anspruch I5 gezeigt, worin R, die dort angegebene Bedeutung hat und R_ für eine Niederalkylcarbamoyloxygruppe steht.. Verbindungen der Formel I wie in Anspruch gezeigt, worin R, die dort angegebene Bedeutung hat und Rp eine Carbamoyloxygruppe der Formel-0-CO-M-R-. ' ' J ·ist, worin R^, ein durch ein oder mehrere Niederalkoxygruppen oder Halogenatome substituierter Niederalkylresfc ist. . ""'·" : '■■'.■-21. Verbindungen der Formel I wie in Anspruch gezeigt, worin R, die dort angegebene Bedeutung hat und Rp eine Carbamoyloxygruppe der Formelist, worin R^, ein durch ein oder mehrere Chloratome sub stituierter Niederalkylrest ist.109819/224122. Verbindungen der Formel I wie in Anspruch 15 gezeigt, worin R, die dort angegebene Bedeutung hat und Rp die β-ChIoräthylcarbamoyloxygruppe ist.23. Pharmazeutische Präparate enthaltend Cephalosporansaurederivate gemäss den Ansprüchen 15 - 22.24. Tierfutter- und Zusatzmittel enthaltend Verbindungen gemäss den Ansprüchen 15 - 22.109819/2241
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