DE2057188C3 - Erythromycyl-B-amin und Verfahren zu dessen Herstellung - Google Patents

Erythromycyl-B-amin und Verfahren zu dessen Herstellung

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erythromycyl
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins

Description

Die Erfindung betriiTt das Erythromycyl-B-amin der Formel 3>
CH3
HO
CH, I CH3
OH
N(CH3),
und ein Verfahren zu dessen Herstellung.
Es ist bekannt, daß Erythromycin hauptsächlich gegen grampositive Mikroorganismen wirksam ist, und es wird klinisch seit einer Reihe von Jahren in weitem Umfang angewandt. Seine Hauptanwendung hat es jedoch in Form von bestimmten Erythromycinderivaten oder unlöslichen Salzen, z. B. Propionylerythromycin oder Erythromycinstearat, gefunden. Erythromycin selbst hat den Nachteil, daß es die Motilität des Intestinaltrakts bei manchen Menschen zu erhöhen vermag, besonders wenn es auf oralem Wege verabreicht wird. Die Verwendung von Erythromycin in Form seiner Ester oder besonderer Salze ist zum Teil durch die Unbeständigkeit des Antibioticums selbst in saurem Milieu bedingt, wie es im Magen bei oraler Verabreichung vorliegt. Das aus der britischen Patentschrift 1 084 830 bekannte Erythromycinglutamat liefert zwar höhere Blutspiegel, ist etwas stabiler und führt daher zu etwas besseren Ergebnissen als Erythromycin oder Propionylerythromycin, weist aber als Salz des Erythromycins grundsätzlich die gleichen Eigenschaften und Mängel wie dieses auf.
Es wurde nun gefunden, daß das Erythromycyl-B-amin in vitro sowohl gegen gramnegative als auch grampositive Bakterien wirksam ist. Erythromycyl-B-amin zeigt ferner ausgeprägte Hemmwirkung in vitro gegen verschiedene Mikroorganismen wie
S. aureus PS-3055, B. subtilis ATCC 6633, Sarcina lutea PCI 1001, Mycobacterium avium ATCC 7992, Salmonella galinarium und E. coli ATCC 4157.
Ein weiterer Vorteil des Erythromycyl-B-amins gegenüber dem Erythromycin besteht darin, daß ihm praktisch jede Neigung fehlt, eine abnorme Leberfunktion zu induzieren. Außerdem besitzt das Erythromycyl-B-amin die vorteilh*Ae Eigenschaft, keine Erhöhung der Motilität des Intestinaltrakts zu verursachen, wie sie bei Verabreichung von Erythromycin beobachtet wurde. Dies ist auf seine bessere Beständigkeit bei sauren pH-Werten zurückzuführen. In der folgenden Tabelle sind die Ergebnisse zusammengestellt, die bei den nach dem Agardiffusionsverfahren (vgl. Brunner, Die Antibiotica, Verlag Hans Carl, Nürnberg, 1962, Bd. I/i, S. 234) durchgeführten Plattenprüfungen der antibiotischen Wirkungsstärken von Erythromycin und Erythromycyl-B-amin gegenüber vier verschiedenen Testorganismen bei verschiedenen pH-Werten erhalten wurden.
Pseudomonas
solanacearum
Erythromycin
Erythromycyl-B-amin
Erythromycin
Erythromycyl-B-amin
Kontrolle
!neutraler
pH I
19
22
20
pH I pH
5.0 3.4
13 21
Mycobacterium avium
Kontrolle
(neutraler
pH)
PH
0
18
24 Stunden 24 19
48 Stunden
B. subtilis
Kontrolle
(neutraler
pH)
26
18
pH
5.0
20
16
pH
3.4
10
12
Sarcina lutea
Kontrolle
(neutraler
pH)
20 17
22
18
31 28
27
pH
5.0
28
25
19 10 0 24 17 0 26 20 Spuren 32 28 18
26 25
Alle Versuche wurden bei einer Verdünnung von 100 mg/ml durchgeführt. Die angegebenen Zahlen werte sind Zonendurchmesser in Millimeter.
5 ' 6
Erythromycyl-B-amin hat bei pH 3,4 eine beträchtlich stärkere antibiotische Wirkung als Erythromycin, wie sich aus den höheren Werten für die Größe der damit erzeugten Hemmzonen ergibt.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Erythromycyl-B-amin der oben angegebenen Formel ist dadurch gekennzeichnet, daß man Erythromycin-B-oxim der Formel
CH
HO
O { y-N(CH3)2
CH3
mit Wasserstoff bei einem Druck von 35 bis 140 kg/cm2 in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels und eines iPlatinkatalysators hydriert.
Zwar stellt die Umwandlung eines Oxims in das entsprechende Amin durch katalytische Hydrierung eine übliche Methode dar, jedoch war der Reaktionsverlauf infolge der besonderen Struktur des Erythromycin-B-oxims, das eine Anzahl labiler Gruppen wie eine cyclische Lactongruppierung enthält, nicht ohne weiteres voraussehbar, so daß das Ergebnis des erfindungsgemäßen Verfahrens überraschend ist.
Das Erythromycyl-B-amin wird in guter Ausbeute erhalten.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich saure Lösungsmittel wie Essigsäure. Man kann bei Temperaturen von Raumtemperatur bis etwa 10O0C arbeiten. Als Katalysator kann Platin als Metall oder vorzugsweise als Oxid verwendet werden.
Das als Ausgangsmaterial zu verwendende Erythromycin-B-oxim wird in üblicher Weise durch Umsetzung von Erythromycin B mit Hydroxylaminhydrochlorid in Methanol oder einem anderen geeigneten Lösungsmittel erhalten.
Das Erythromycyl-B-amin wird aus der Hydriermischung nach Abnitrieren des Katalysators durch übliche Methoden isoliert.
Die stereochemische Konfiguration des Erythromacin-B-amins ist die folgende:
N(CHj)2
OH CH
H2Nn
CH
OH
Das Erythromycyl-B-amin kann zur Bekämpfung der Populationen von Staphylococcen oder Streptococcen verwendet werden, die auf Geräten, Einrichtungsgegenständen, Wänden und Böden in der Praxis von Zahnärzten und Ärzten und in Krankenhäusern vorhanden sind. Ferner kann das Erythromycyl-
B-amin zur Behandlung von Infektionen bei Säugetieren, die durch verschiedene Mikroorganismen verursacht werden, verwendet werden, beispielsweise von Infektionen, die durch Staphylococcen, Pneumococcen, Streptococcen (einschließlich hämolytische Streptococcen) und auch Stämme von Neisseria, Hämphilus, Coryneb.acterium, Bruceila und Clostridium, verursacht werden. Das Erythromycyl-B-amin kann hierfür in Dosen von 0,5 bis 2 g pro Tag, die in unterteilten Dosen verabreicht werden, verwendet werden.
Das Erythromycyl-B-amin wird Säugetieren gewöhnlich auf oralem Wege entweder in Form von Kapseln oder von Tabletten verabreicht.
Beispiel
8 g Erythromycin-B-oxim werden in 100 ml Eisessig gelöst, und die Mischung wird bei einem Druck von 49 kg/cm2 18 Stunden unter Verwendung von 3 g Platinoxid als Katalysator hydriert. Der Katalysator wird dann durch Filtration entfernt, und die Essigsäure wird im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird hierauf in 300 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird mit 10%iger Natronlauge auf einen pH-Wert von 5,0 eingestellt und mit 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die verbleibende wäßrige Phase wird nacheinander mit 10%iger Natronlauge auf pH-Werte von 6,0, 7,0 und 7,5 gebracht und mit jeweils 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Beim Eindampfen dieser Extrakte werden kleine Mengen von nichtumgesetztern Eryihromycin-B-oxim zurückgewonnen. Durch weitere Extraktionen der wäßrigen Lösung mil je 100 m! Methylenchlorid bei pH-Werten von 8,0, 8,5 und 9,0 und Eindampfen der Extrakte wird Erylhromycyl-B-amin isoliert.
Das Erythromycyl-B-amin stellt eine weiße amorphe Substanz dar, die einen pKa-Wert in Dimethylformamid von 9,7 für die neu entstandene primäre Aminogruppe und von 8,3 für die bereits vorhandene Dimethylaminogruppe aufweist. Aus massenspektrographischen Daten ergibt sich ein Molekülion mit einem m/e-Wert von 718 (berechnetes Molekulargewicht = 718,95).
Gewichtsanalyse in Prozent für C37H70N2O11:
Berechnet ... C61,80, H 9,81, N3,89;
gefunden .... C 61,63, H 10,33, N 4,35.
Das oben als Ausgangsmaterial verwendete Erythromycin-B-oxim ist wie folgt hergestellt worden:
Eine Reaktionsmischung, die aus 10 g Erythromycin B (vgl. die USA.-Patentschrift 380b024), 4,8 g Hydroxylaminhydrochlorid, 8,1 g Bariumcarbonat und 50 ml Methanol besteht, wird über Nacht unter Rühren zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Dann werden 250 ml Methanol zugesetzt, und die erhaltene Mischung wird zur Entfernung anorganischer Stoffe filtriert. Hierauf wird das Filtrat zur Trockne eingedampft, der Rückstand in Chloroform gelöst, die Chloroformlösung nacheinander mit 10%iger Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen und dann abgetrennt und getrocknet. Nach dem Verdampfen des Chloroforms wurden 8 g gereinigtes Erythromycin-B-oxim erhalten.

Claims (2)

L· Patentansprüche:
1. Erythromycyl-B-amin der Formel
CH
HO CH3 I CH3
OH
0-Y^S-N(CH3J2
CH3 CHs
2. Verfahren zur Herstellung von Erythromycyl-B-amin, dadurch gekennzeichnet, daß man Erythromycin-B-oxim der Formel
CH
OH
OH
mit Wasserstoff bei eiiiiim Druck von 35 bis 140 kg cm2 in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels und eines Piatinkatalysators hydriert.
DE2057188A 1969-11-21 1970-11-20 Erythromycyl-B-amin und Verfahren zu dessen Herstellung Expired DE2057188C3 (de)

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