DE1943781C3 - Erythromycylamin und Verfahren zu seiner Herstellung - Google Patents
Erythromycylamin und Verfahren zu seiner HerstellungInfo
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Description
15
Die Erfindung betrifft das Erythromycylamin und ein Verfahren zu seiner Herstellung.
In Croatica Chemica Acta, 39,273 (Tabelle II auf Seite
276), Tetrahedron Letters (1967), 1645-1647 und der GB-PS 11 00504, die der DE-PS 15 93 961 entspricht,
wird bereits eine als Erythromycylamin bezeichnete Verbindung zusammen mit entsprechenden physikalisehen
Daten beschrieben. In Wirklichkeit handelt es sich hierbei jedoch nicht um Erythromycylamin sondern um
Erythromycinoxim. Bei der Nacharbeitung von Beispiel 2 der GB-PS 11 00 504 wird nämlich zwar zunächst ein
Stoff isoliert, der die dort angegebenen Eigenschaften hat, jedoch nach weiterer Reinigung beispielsweise den
gleichen Schmelzpunkt und das gleiche Röntgenbeugungsdiagramm aufweist wie eine durch Behandlung
von Erythromycin mit Hydroxylamin in trockenem Methanol bei Raumtemperatur erhaltene und als
Erythromycinoxim identifizierte Substanz, die im Gegensatz zum tatsächlichen Erythromycylamin bei
Behandlung mit überschüssigem Acetanhydrid in Methanol kein Acetylderivat mit den oben erwähnten
charakteristischen IR-Absorptionen ergibt Die DE-PS 15 93 961 wurde daher auf obiger Basis zwischenzeitlich
auch für nichtig erklärt
In Houben — W-eyl, Methoden der organischen
Chemie, 4. Auflage Band XI/1 (1957), Seite 495 bis 509
und 536 bis 538 werden bereits allgemein Methoden zur katalytischen Reduktion von Oximen und Hydrazonen
beschrieben, deren Struktur jedoch so einfach ist, daß das Auftreten von Nebenreaktionen, die das Ausgangsmaterial
an anderen Stellen als an der des Oximrestes angreifen würden, ausgeschlossen ist Eine Übertragung
dieser allgemeinen Lehre auf die Reduktion sehr kompliziert gebauter Verbindungen, wie sie beispielsweise
Erythromycinverbindungen darstellen, ist daher nicht ohne weiteres möglich. Bei der Reduktion sind
daher auch hydrolytische oder reduktive Spaltungen anderer vorhandener Gruppen solcher Verbindungen
zu erwarten, und solche Reduktionen treten in der Tat auch auf.
Neben der Schaffung eines neuen Erythromycinderivats mit besonders ausgeprägter antibiotischer Aktivitat
nämlich des in GB-PS 11 00504 (DE-PS 15 93 961) aus den dargelegten Gründen nicht beschriebenen
Erythromycylamins, liegt der Erfindung daher auch die
Aufgabe zugrunde, ein neues Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung durch Hydrierung entsprechender
Oxim- oder Hydrazonverbindungen von Erythromycin bereitzustellen, das speziell auf die besondere Empfindlichkeit
solcher Verbindungen ausgelegt ist.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Erythromycylamin ist demnach nun dadurch
gekennzeichnet, daß man Erythromycinoxim oder ein Salz derselben, oder Erythromyrinhydrazon oder das
N'-Isopropylidenderivat von Erythromycinhydrazon bei einem Wasserstoffdruck im Bereich von
3,5—140 kg/cm2 in wäßriger Lösung, die 1 bis 2%
<5 Gluconolacton enthält, oder in Eisessig in Gegenwart von Platinoxid als Katalysator hydriert
Die Hydrierung wird entweder in einer Hochdruckhydrierbombe bei dein angegebenen Druck oder im Fall
des Isopropylidenderivats von Erythromycinhydrazon bei den niederen Drücken und bei Temperaturen von
Raumtemperatur bis etwa 100° C durchgeführt
Erythromycylamin wird nach Abnitrieren des Katalysators aus der Hydrierungsmischung durch übliche
Maßnahmen isoliert Die Verbindung stellt einen weißen kristallinen Stoff dar, der nach Umkristallisieren
aus Äther bei 125-127°Cschmilzt
Erythromycylamin zeichnet sich durch ausgeprägte antibiotische Aktivität aus, deren Größenordnung der
des Stammantibioticums entspricht Es ist oral zur Behandlung von Infektionen bei Mäusen durch verschiedene
grampositive Organismen wirksam. Die folgende Tabelle I enthält Angaben über die antibiotische
Aktivität von Erythromycylamin in vivo. In Spalte 1 der Tabelle I ist die Bezeichnung das zum Infizieren der
Mäuse verwendete Organismus, in Spalte 2 die ED50 (Dosis, die 50% der infizierten Tiere heilt) für
Erythromycylamin in mg/kg · 2 bei subkutaner Verabreichung und in Spalte 3 der entsprechende Wert bei
oraler Verabreichung angegeben.
ED50 mg/kg · 2
subcutan
subcutan
ED50 mg/kg-2
oral
S. pyogenes
S. aureus
2,6
10,4
10,4
10,4
10,4
26
93
62,3
93
62,3
Erythromycylamin ist zur Bekämpfung der durch Streptococcus pyogenes verursachten Infektion ebenso
wirksam wie Propionylerythromycin oder Erythromycinbase und überraschenderweise wirksamer als jede
dieser Verbindungen gegen Staphylococcus aureus oder Diplococcus pneumoniae. Daraus geht hervor, daß
Erythromycylamin selbst antibakteriell wirksam ist, d. h. daß keine chemischen oder enzymatischen Veränderungen
erforderlich sind, um Erythromycylamin in eine antibiotisch aktive Form überzuführen.
Erythromycylamin ist in vitro gegen gramnegative und grampositive Bakterien wirksam. Tabelle II zeigt
sein antibiotisches Spektrum in vitro gegenüber verschiedenen Mikroorganismen aufgrund von Bestimmungen
nach der Scheibenmethode unter Verwendung von Trypticase-Soja-Agar als Kulturmedium. In Spalte 1
der Tabelle II ist die Bezeichnung des Testorganismus, in Spalte 2 die minimale Hemmkonzentration (in
Mikrogramm pro Milliliter), bei der Erythromycylamin das Wachstum des in Spalte 1 angegebenen Organismus
hemmt, und in Spalte 3 der entsprechende Wert für Erythromycin (in Form des Glucoheptonatsalzes)
angegeben.
Tabelle Π
Organismus | MIC in | MIC in |
mcg/ml | mcg/ml für | |
für Erythromy- | Erytliromycin- 5 | |
cylamin | Glucoheptonat |
E. coli EC-0127 6,25 12,5
E.coliEC-14 6,25 12,5
S.aureusPS-3055 0,2 0,2
S.aureusMR-3130 3,13 1,56
S.typhosaT-36 6,25 25,00
Erythromycylamin zeichnet sich also in vitro und in
vivo durch antibiotische Aktivität gegen grampositive
und gramnegative Organismen aus. Erythromycylamin kann daher zur Bekämpfung von Staphylococcen oder
Streptococcen, die auf Geräten, Einrichtungen, Wänden
und Böden in zahnärztlichen und ärztlichen Praxisräumen und in Krankenhäusern vorkommen, angewandt
werden. Erythromycylamin kann ferner zur Behandlung von Infektionen bei Tieren und Menschen angewandt
werden, die durch pathogene Mikroorganismen, zum
Beispiel Staphylococcen, Pneumococcen, Streptococcen
(einschließlich hämolytische Streptococcen) sowie Stämme von Neisseria, Hemphilus, Cornyebacterium,
Bruceila und Clostridium verursacht werden. Wenn Erythromycylamin zur Behandlung von Infektionen bei
Säugetieren verwendet wird, kann es in mehreren Dosen in Mengen von 0,5 bis 2 g pro Tag verabreicht
werden.
Erythromycylamin wird an Säugetiere gewöhnlich auf oralem Wege entweder in Form von Kapseln oder
Tabletten verabreicht
Der Vorteil der Verwendung von Erythromycylamin liegt nicht nur darin, daß jede Gefahr, daß eine
abnormale Leberfunktion induziert wird, praktisch vermieden wird, sondern auch darin, daß es im Vergleich
zu Erythromycin die Darmbewegung nicht oder nur wenig erhöht
Die verringerte Darmbewegung bei Verabreichung von Erythromycylamin im Vergleich zu Erythromycin
zeigt der folgende Versuch, bei dem Erythromycin und
Erythromycylamin an Hunde mit dauerimplantierten Induktionsspulen an den Darmwänden verabreicht
werden. In Spalte 1 der Tabelle III ist die Dosis des verwendeten Amiobioticums, in Spalte 2 der Verabreichungsweg,
in Spalte 3 und 4 die Stärke der Reaktion auf Erythromycin, in Spalte 5 die Zahl der mit
Erythromycin getesteten Hunde, die sich voa der getesteten Anzahl erbrechen, in Spalte 6 und 7 das
Ausmaß und die Stärke der Reaktion auf Verabreichung von Erythromycylamin und in Spalte 8 die Zahl der
Tiere, die sich von den getesteten Tieren erbrechen, angegeben.
Dosis
mg/kg
mg/kg
Erythromycin Weg Stärke
Dauer
Erythromycylamin
Erbrechen Stärke Dauer Erbrechen
Erbrechen Stärke Dauer Erbrechen
10 oral
2-4 iv
5-8 iv
5-8 iv
++f
2 Stdn.
3/3
1/2
1/2
0/6
0/3
0/3
Die vorstehenden Ergebnisse zeigen, daß Erythromycylamin
den Darm nicht annähernd so reizt wie Erythromycin selbst
Erythromycylamin ist ferner beständiger gegen Säure als Erythromycin. Diese erhöhte Beständigkeit zeigt
sich, wenn man Erythromycylamin in Experiment angesammeltem menschlichen Magensaft (pH= 1,2)
aussetzt In der ersten Spalte von Tabelle IV ist das getestete Antibioticum, in Spalte 2 der Anteil des
Antibioticums in Prozent, der nach 5 Minuten langer
Einwirkung von angesammeltem menschlichem Magensaft noch vorhanden ist, und in Spalte 3 die nach 10
Minuten langer Einwirkung noch vorhandene Menge angegeben.
Tabelle IV | Nach 5 Min. | Nach 10 Min. |
Geprüfte Verbindung | 3% 67% |
* 47% |
Erythromycin Erythromacylamin * nicht gemessen. |
||
Wie daraus zu ersehen ist, bleibt Erythromycylamin unter sauren Bedingungen wesentlich länger erhalten
als Erythromycin.
B e i s ρ i e 1 1
8 g Erythromycinoxim werden in 350 ml einer wäßrigen Lösung suspendiert, die 4,2 g o-Gluconolacton
enthält. Nach Zusatz von 2,5 g Platinoxid wird die Mischung in einer Hydrierbombe 16 Stunden bei etwa
28° C in einer Wasserstoffatmosphäre mit 49 kg/cm2 gehalten. Die Reaktionsmischung wird aus der Hydrierbombe
entnommen, und der Katalysator wird abfiltriert Das Filtrat wird mit 25 ml 1-n wäßriger Natriumhydro-
bo xidlösung versetzt und dann viermal mit 100 ml Methylenchlorid extrahiert Die organischen Schichten
werden vereinigt, getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Nach Umkristallisieren des Rückstands aus Äther werden 5,5 g (71% Ausbeute) weißes kristallines
Erythromycylamin erhalten, das bei etwa 125° C schmilzt.
Das hergestellte Erythromycylamin ergibt bei der Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von
25% Dimethylformamid in Methanol als Eluiermittel und Kieselsäuregel F als Adsorbens einen einzigen
Fleck. In diesem System hat die Verbindung einen
Rf-Wert von 0,Z). Bei elektrometrischer Titration in
66%igem DMF wird ein pKa-Wert von 9,8 für die neu
entstandene primäre Aminogruppen außer dem bekannten
ρ Ka- Wert von 8,7 für die Dimethylaminogruppe des Desosaminteils gefunden. Das Vorliegen einer primären
Aminogruppe wird eindeutig durch Behandlung von Erythromycylamin in Methanollösung mit Acetanhydrid
nachgewiesen, wodurch es in das entsprechende Acetamid übergeführt wird, das sehr charakteristische
Infrarotabsorptionsbanden bei 1525 cm-1 und 1660 ecm-1 aufweist Das Massenspektrum von Erythromycylamin
zeigt ein Molekülion mit einem m/e-Wert von 734 (berechnetes Molekulargewicht
734,7). Gewichtsanalyse in %:
Ben: C 60,46, H 9,60, N 3,01.
gef.: C 60,50, H 9,73, N 3,78.
Alle diese Werte stützen die Schlußfolgerung, daß das Reduktionsprodukt aus Erythromycylamin (9S-Amino-9-deoxy-9-dihydroerythromycin
A) besteht Die stereochemische Konfiguration und der ungefähre räumliche Bau von Erythromycylamin wird durch die folgende
Formel veranschaulicht:
OH
CH
N(CH3),
CH3 CH3
Erythromycinoximsalze, zum Beispiel das Bicarbonat oder Thiocyanat, können unter den gleichen Bedingungen
hydriert und in Erythromycylamin übergeführt werden.
Die Arbeitsweise von Beispiel 1 wird mit der Ausnahme wiederholt daß das nach Sigal und
Mitarbeitern gemäß Journal of American Chemical Society, Bd. 78, S. 388 (1956) hergestelltes Erythromycinhydrazon
in Eisessig hydriert wird. Nach Abfiltrieren des Katalysators und Entfernen des Lösungsmittels im
Vakuum wird ein Rückstand erhalten, der in Äther gelöst wird. Die Ätherlösung wird mit 10%iger
Natriumhydroxidlösung und Wasser gewaschen und dann getrocknet Durch Einengen und Abkühlen der
Lösung fällt das Erythromycylamin aus.
Wasserstoffdruck von 4,2 kg/cm2 40 Stunden bei 28° C in
Gegenwart von PtO2 hydriert
Die Reduktion verläuft über ein intermediäres Dihydroderivat, nämlich über das N'-lsopropylhydrazon
von Erythromycin. Das gebildete Erythromycylamin wird nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 aus der
Reaktionsmischung isoliert
Das als Ausgangsmaterial verwendete N'-Isopropylidenderivat
von Erythromycinhydrazon ist wie folgt hergestellt worden:
5 g Erythromycinhydrazon werden in Aceton gelöst und etwa 4 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen.
Nach Abkühlen wird das N'-Isopropylidenderivat von Erythromycinhydrazon in kristalliner Form von F.
145 -147° C erhalten und durch Abfiltrieren isoliert Das
kristalline Produkt liefert bei Dünnschichtchromatographie einen einzigen Fleck. Durch elektrometrische
so Titration, Röntgenbeugung und Spektralanalyse im Infrarot- und Ultraviolettgebiet wird nachgewiesen, daß
die Verbindung die gewünschte Struktur hat
40 g N'-Isopropylidenderivat von Erythromycinhydrazon werden in 150 ml Eisessig gelöst und bei einem
Ber.: C 60,96, H 9,34, N 533.
gef.: C 60,99, H 9,46, N 5,20.
gef.: C 60,99, H 9,46, N 5,20.
Claims (1)
1. Erythromycylamin.
Z Verfahren zur Herstellung von Erythromycylamin,
dadurch gekennzeichnet, daß man Erythromycinoxim oder ein Salz derselben oder Erythromycinhydrazon
oder das N'-Isopropylidenderivat von Erythromydnhydrazon bei einem Wassecstoffdruck
im Bereich von 3,5—140 kg/cm2 in wäßriger Lösung,
die 1 bis 2% Ö-Gluconolacton enthält, oder in
Eisessig in Gegenwart von Platinoxid als Katalysator hydriert
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