DE1921633C3 - I5',16'-Diacetylierte Derivate von Digoxin, Digitoxin und Gitoxin sowie Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
I5',16'-Diacetylierte Derivate von Digoxin, Digitoxin und Gitoxin sowie Verfahren zu deren HerstellungInfo
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Description
Die Erfindung betrifft 15',16'-diacetylierte Derivate der Herzglycoside Digoxin, Digitoxin und Gitoxin sowie
das Verfahren zu deren Herstellung.
Die Veresterung von herzwirksamen Glycosiden ist seit langem bekannt, sie wurde aber früher ausschließlich
zur Gewinnung gut kristallisierter Derivate benutzt, die zur Identifizierung und Konstitutionsaufklärung
dienen sollten. Nachdem bekannt wurde, daß aus dem oral praktisch nicht resorbierbaren Gitoxin durch
Veresterung gut resorbierbare Derivate gewonnen werden können, wurden verschiedene synthetische
Abwandlungen natürlicher Glycoside beschrieben (vgl. DAS 10 63 160,12 52 202 und 12 61 849).
Vom Digoxin sind als Diacetate nur das I6',12-Diacetat(G.
H a b e r 1 a η d, Arzneimittelforschung 15 [1965], Seite 481) und ein als I5',12-Diacetat formulierter Stoff
bekannt (H.-W. Voigtländer und G. Balsam,
Archiv der Pharmazie 301 [1968], Seite 208).
Ein Diacetat vom Digitoxin wurde von Baumgarten beschrieben (G. Baumgarten »Die her7wirksamen
Glykoside«, Edition Leipzig, 1963, Seite 160), jedoch ohne Angabe der Konstitution und der
Darstellung. Ein weiteres Diacetyldigitoxin wurde von Y. Sasakawa undT. Kamiya in Yakugaku Zasshi
81, 1007 (1961) (Chemical Abstracts 55, 27404 g [1961])
beschrieben, für das eine 3- und «-Stellung der Acetylgruppen angenommen wird. Nach der verwendeten
Bezifferung der Kohlenstoffatome der Zuckerkette (vgl. »Constantes selectionees, pouvoir rotatoire naturel,
la. Steroides«, Pergamon Press, London, Paris, New York 1965) kann damit nur die 3'-, 9'- bzw. 15'-, nicht
aber die 16'-Stellung gemeint sein.
Von den Diacetaten des Gitoxins sind nur das 15',16- und das I6',16-Diacetat bekannt (M egg es und
R e ρ k e. Monatsber. Deut. Akad. Wiss. Berlin 7 [1965],
Seite 744 bis 747).
Mit den bekannten Glycosid-Derivaten werden die für die Herztherapie gewünschten Eigenschaften nicht
optimal erreicht. Außer einer sicheren Herzwirkung sollen eine annähernd vollständige Resorption sowie
eine mittlere, nicht zu kurze und nicht zu lange Wirkungsdauer vorhanden sein, wobei möglichst wenig
Nebenwirkungen auftreten dürfen.
Es wurde nun gefunden, daß diese Forderungen bevorzugt von solchen Glycosid-Derivaten erfüllt
werden, bei denen die am Steroidgerüst befindlichen Hydroxylgruppen frei bleiben, während sie an der
endständigen Digitoxose in 15'- und 16'-Steilung acetyliert sind.
Gemäß der Erfindung lassen sich derartige, selektiv
nur an der endständigen Digitoxose in 15', 16'-Stellung acetylierten Glycoside von Digoxin, Digitoxin und
Gitoxin gewinnen, wenn man von den in 15'-Stellung acetylierten Glycosiden (oc-Acetylglycosiden) ausgeht
ίο und diese mit 1 bis 1,25 Mol, insbesondere wenig mehr
als 1 Mol, Acetylierungsmittel umsetzt Die Umsetzung erfolgt nach den an sich bekannten Methoden der
Acetylierung für empfindliche Stoffe. Als Acetylierungsmittel kann vorzugsweise Essigsäureanhydrid verwendet
werden. Als Lösungsmittel können beispielsweise Chloroform, Pyridin, Dimethylformamid, und als Säurefänger
können tertiäre Basen, wie Pyridin, Triäthylamin oderTriäthylendiamin verwendet werden.
Es kann auch das Gemisch aus den a-Mono-acetylverbindungen
des Digitoxins, Gitoxins und Digoxins, das aus Dig. lanata nach Fermentation in Form der
15'-Acetylderivate anfällt, unmittelbar acetyliert werden. Das hierbei entstehende Gemisch von Diacetyl-Verbindungen
kann nach bekannten Methoden der Chromatographie bzw. Lösungsmittelverteilung und
Kristallisation getrennt werden.
Mittels magnetischer Kernresonanzspektren wurde gezeigt, daß die neu eintretende Acetylgruppe die
16'-Stellung besetzt.
}o Die neuen Diacetylderivate der Herzglycoside sind
hochwirksam und werden wesentlich besser resorbiert als Digoxin und seine Monoacetylderivate.
Für das I5',16'-Diaceiat des Digoxins ergeben sich
z. B. im Tierversuch folgende Werte
LDw zeitlos
i. v.
i. v.
oral
15',16'Diacetyl- 0,26 mg/kg Katze 0,4 mg/kg
digoxin Katze
digoxin Katze
16'-Acetyldigoxin 0,22 mg/kg Katze 0,63 mg/kg
Katze
Digoxin 0,18 mg/kg Katze 0,8 mg/kg
Digoxin 0,18 mg/kg Katze 0,8 mg/kg
Katze
Die Herstellung der neuen Diacetylderivate der Herzglykoside wird nachstehend beispielsweise näher
erläutert.
Herstellung von Digoxin-15',16'-diacetat
1 g Λ-Acetyldigoxin wird in 10 ml Dimethylformamid
gelöst und es wurden 200 mg Triäthylendiamin und 140 mg Acetanhydrid zugesetzt. Die Lösung bleibt etwa
20 Stdn. bei Zimmertemperatur (etwa 200C) stehen und wird dann in 20 ml Wasser gegossen. Die entstandene
Fällung wird abgesaugt, gewaschen und aus 70%igem Methanol umkristallisiert.
Ausbeute: 550 mg, Schmelzpunkt: 260 bis 262°C,
(α) ' + 24,8° (Pyridin);
Acetylgehalt 2 Estergruppen;
Ausbeute: 550 mg, Schmelzpunkt: 260 bis 262°C,
(α) ' + 24,8° (Pyridin);
Acetylgehalt 2 Estergruppen;
fts gefunden 1,9 Estergruppen (Hydroxamsäuremethode);
NMR-Signale:
NMR-Signale:
Chemische Verschiebungen ό (ppm) bezogen auf
Tetramethylsilan als inneren Standard = 0.
15'-Acetyl: 2,07 (0,2 m in Dimethylsulfoxyd-d6); 2,11
(0,2 m in Pyridin)
16'-Acetyl: 1,96 (0,2 m in Dimethylsulfoxyd-d6); 2,02
16'-Acetyl: 1,96 (0,2 m in Dimethylsulfoxyd-d6); 2,02
(0,2 m in Pyridin).
Beispiel 2 Herstellung von Digitoxin-15',16'-diacetat
Man erhält diese Verbindung aus 15'-Acetyldigitoxin entsprechend der im Beispiel 1 beschriebenen Weise.
Schmelzpunkt: 255 bis 257° C;
(α) +8,6° (Pyridin);
Acetylgehalt 2 Estergruppen;
(α) +8,6° (Pyridin);
Acetylgehalt 2 Estergruppen;
gefunden 1,93 Estergruppen (Hydroxamsäuremethode); NMR-Signale:
15'-Acetyl: 2,07 (0,2 m in Dimethylsulfoxyd-d6); 2,10
(0,2 m in Pyridin)
I6'-Acetyl: 1,96 (0,2 m in Dimethylsulfoxyd-d6); 2,01
I6'-Acetyl: 1,96 (0,2 m in Dimethylsulfoxyd-d6); 2,01
(0,2 m in Pyridin).
Beispiel 3
Acetylierung im Gemisch
Acetylierung im Gemisch
500 g eines Gemisches von Λ-Acetyldigitoxin und
a-Acetyldigoxin, das noch geringe Mengen «-Acetylgitoxin
enthält, werden in 250 ml Dimethylformamid gelöst. Nach Zusatz von 20 g Triäthylendiamin und
15 ml Acetanhydrid wird die Lösung 20 Stdn. bei Zimmertemperatur (etwa 20° C) stehen gelassen. Danach
wird sie in 0,751 Wasser und 10 ml Eisessig gegossen; die entstandene Fällung wird abgesaugt,
gewaschen und getrocknet Durch wiederholtes Umlösen aus gleichen Teilen Chloroform und Toluol erhält
man in der durch Toluol hervorgerufenen Fällung weitgehend angereichertes Diacetyldigoxin, in der
Chloroform-Toluol-Lösung weitgehend angereichertes Diacetyldigitoxin. Durch Kristallisation aus wäßrig
alkoholischer Lösung lassen sich beide Stoffe rein gewinnen.
Claims (3)
- Patentansprüche:). I5',16'-Diacetylierte Derivate der Herzglycoside Digoxin, Digitoxin und Gitoxin.
- 2. Verfahren zur Herstellung von 15',16'-diacetylierten Derivaten der Herzglycoside Digoxin, Digitoxin und Gitoxin, dadurch gekennzeichnet, daß man die 15'-monoacetylierten Glycoside mit 1 bis 1,25 Mol Acetylierungsmittel in an sich bekannter Weise umsetzt
- 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Gemisch aus 15'-Mono-acetylverbindungen von Digoxin, Digitoxin und Gitoxin mit 1 bis 1,25 Mol Acetylierungsmittel in an sich bekannter Weise umsetzt und die erhaltenen Produkte auftrennt.
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