DE1921633B2 - 15',16'-diacetylierte derivate von digoxin, digitoxin und gitoxin sowie verfahren zu deren herstellung - Google Patents

15',16'-diacetylierte derivate von digoxin, digitoxin und gitoxin sowie verfahren zu deren herstellung

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DE1921633B2 DE19691921633 DE1921633A DE1921633B2 DE 1921633 B2 DE1921633 B2 DE 1921633B2 DE 19691921633 DE19691921633 DE 19691921633 DE 1921633 A DE1921633 A DE 1921633A DE 1921633 B2 DE1921633 B2 DE 1921633B2
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    • C07J—STEROIDS
    • C07J19/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 by a lactone ring

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Description

Die Erfindung betrifft 15',16'-diacetylierte Derivate der Herzglycoside Digoxin, Digitoxin und Gitoxin sowie das Verfahren zu deren Herstellung.
Die Veresterung von herzwirksamen Glycosiden ist seit langem bekannt, sie wurde aber früher ausschließlich zur Gewinnung gut kristallisierter Derivate benutzt, die zur Identifizierung und Konstitutionsaufklärung dienen sollten. Nachdem bekannt wurde, daß aus dem oral praktisch nicht resorbierbaren Gitoxin durch Veresterung gut resorbierbare Derivate gewonnen werde:n können, wurden verschiedene synthetische Abwandlungen natürlicher Glycoside beschrieben (vgl. DAS 10 63 160,12 52 202 und 12 61 849).
Vom Digoxin sind als Diacetate nur das 16',12-Diacetat (G. H a b e r I a η d, Arzneimittelforschung 15 [1965], Seite 481) und ein als I5',12-Diacetat formulierter Stoff bekannt (H.-W. Vc igt! and er und G. Baisair., Archiv der Pharmazie 301 [1968], Seite 208).
Ein Diacetat vom Digitoxin wurde von Baumgarten beschrieben (G. Baumgarten »Die herzwirksamen Glykoside«, Edition Leipzig, 1963, Seite 160), jedoch ohne Angabe der Konstitution und der Darstellung. Ein weiteres Diacetyldigitoxin wurde von Y. Sasakawa undT. Kamiy a in Yakugaku Zasshi 81, 1007 (1961) (Chemical Abstracts 55, 27404 g [1961]) beschrieben, für das eine 3- und α-Stellung der Acetylgruppen angenommen wird. Nach der verwendeten Bezifferung der Kohlenstoffatome der Zuckerkette (vgl. »Constantes selectionees, pouvoir rotatoire naturel, Ia. Steroides«, Pergamon Press, London, Paris, New York 1965) kann damit nur die 3'-, 9'- bzw. 15'-, nicht aber die 16'-Stellung gemeint sein.
Von den Diacetaten des Gitoxins sind nur das 15', 16- und das I6',16-Diacetat bekannt (Megges und R e ρ k e, Monatsber. Deut. Akad. Wiss. Berlin 7 [1965], Seite 744 bis 747).
Mit den bekannten Glycosid-Derivaten werden die für die Herztherapie gewünschten Eigenschaften nicht optimail erreicht. Außer einer sicheren Herzwirkung sollen eine annähernd vollständige Resorption sowie eine mittlere, nicht zu kurze und nicht zu lange Wirkungsdauer vorhanden sein, wobei möglichst wenig Nebenwirkungen auftreten dürfen.
Es wurde nun gefunden, daß diese Forderungen bevorzugt von solchen Glycosid-Derivaten erfüllt werden, bei denen die am Steroidgerüst befindlichem Hydroxylgruppen frei bleiben, während sie an der endständigen Digitoxose in 15'- und 16'-Stellung acetyliertsind.
Gemäß der Erfindung lassen sich derartige, selektiv nur an der endständigen Digitoxose in 15', 16'-Stellung acetylierten Glycoside von Digoxin, Digitoxin und Gitoxin gewinnen, wenn man von den in 15'-Stellung acetylierten Glycosiden (a-Acetylglycosiden) ausgeht
ίο und diese mit 1 bis 1,25 Mol, insbesondere wenig mehr als 1 Mol, Acetylierungsmittel umsetzt Die Umsetzung erfolgt nach den an sich bekannten Methoden der Acetylierung für empfindliche Stoffe. Als Acetylierungsmittel kann vorzugsweise Essigsäureanhydrid verwendet werden. Als Lösungsmittel können beispielsweise Chloroform, Pyridin, Dimethylformamid, und als Säurefänger können tertiäre Basen, wie Pyridin, Triäthylamin oder Triäthylendiamin verwendet werden.
Es kann auch das Gemisch aus den «-Mono-acetylverbindungen des Digitoxins, Gitoxins und Digoxins, das aus Dig. lanata nach Fermentation in Form der ί 5'-Acetylderivate anfällt, unmittelbar acetyliert werden. Das hierbei entstehende Gemisch von Diacetyl-Verbindungen kann nach bekannten Methoden der Chromatographie bzw. Lösungsmittelverteilung und Kristallisation getrennt werden.
Mittels magnetischer Kernresonanzspektren wurde gezeigt, daß die neu eintretende Acetylgruppe die 16'-Stellung besetzt.
Die neuen Diacetylderivate der Herzglycoside sind hochwirksam und werden wesentlich besser resorbiert als Digoxin und seine Monoacetylderivate.
Für das I5',16'-Diacetat des Digoxins ergeben sich z. B. im Tierversuch folgende Werte
LDso zeitlos
oral
15,16'-Diacetyl- 0,26 mg/kg Katze 0,4 mg/kg
digoxin Katze
16'-Acetyldigoxin 0,22 mg/kg Katze 0,63 mg/kg
Katze
Digoxin 0,18 mg/kg Katze 0,8 mg/kg
Katze
Die Herstellung der neuen Diacetylderivate der Herzglykoside wird nachstehend beispielsweise näher erläutert.
50
Beispiel 1
Herstellung von Digoxin-15',16'-diacetat
1 g Ä-Acetyldigoxin wird in 10 m! Dimethylformamid gelöst und es wurden 200 mg Triäthylendiamin und 140 mg Acetanhydrid zugesetzt Die Lösung bleibt etwa 20 Stdn. bei Zimmertemperatur (etwa 2O0C) stehen und wird dann in 20 ml Wasser gegossen. Die entstandene Fällung wird abgesaugt, gewaschen und aus 7O°/oigem Methanol umkristallisiert.
Ausbeute: 550 mg, Schmelzpunkt: 260 bis 262°C,
(χ) ? + 24,8° (Pyridin);
Acetylgehalt 2 Estergruppen;
gefunden 1,9 Estergruppen (Hydroxamsäuremethode);
NMR-Signale:
Chemische Verschiebungen δ (ppm) bezogen auf Tetramethvlsilan als inneren Standard = 0.
15'-Acetyl: 2,07 (0,2 m in Dimethylsulfoxyd-de); 2,11
(0,2minPyridin)
16'-Acetyl: 1,96 (0,2 m in Dimethylsulfoxyd-de); 2,02
(02minPyridin).
Beispiel 2 Herstellung von Digitoxin-i5',16'-diacetat
Man erhält diese Verbindung aus 15'-Acetyldigitoxin entsprechend der im Beispiel 1 beschriebenen Weise. Schmelzpunkt: 255 bis 257°C;
(«)?+8,6°(Pyridin);
Acetylgehalt 2 Estergruppen;
gefunden 1,93 Estergruppen (Hydroxamsäuremethode); NMR-Signale: ,5
15'Acetyl: 2,07 (0,2 m in Dimethylsulfoxyd-d6); 2,10
(O^mmPyridin)
to'-Acetyi: 1,96 (0,2 m in Dimethylsulfoxyd-d6); 2,0t
(0,2 m in Pyridin). 20 gewinnen.
Beispiel 3
Acetylierung im Gemisch
100 g eines Gemisches von a-Acetyldigitoxin und a-Acetyldigoxin, das noch geringe Mengen a-Acetylgitoxin enthält, werden in 250 ml Dimethylformamid gelöst Nach Zusatz von 20 g Triäthylendiamin und 15 ml Acetanhydrid wird die Lösung 20 Stda bei Zimmertemperatur (etwa 20rC) stehen gelassen. Danach wird sie in 0,751 Wasser und 10 ml Eisessig gegossen; die entstandene Fällung wird abgesaugt, gewaschen und getrocknet Durch wiederholtes Umlösen aus gleichen Teilen Chloroform und Toluol erhält man in der durch Toluol hervorgerufenen Fällung weitgehend angereichertes Diacetyldigoxin, in der Chloroform-Toluol-Lösung weitgehend angereichertes Diacetyldigitoxin. Durch Kristallisation aus wäßrig alkoholischer Lösung lassen sich beide Stoffe rein

Claims (3)

Patentansprüche:
1. I5',16'-Diacetylierte Derivate der Herzglycoside Digoxin, Digitoxin und Gitoxin.
2. Verfahren zur Herstellung von 15',16'-diacetylierten Derivaten der Herzglycoside Digoxin, Digitoxin und Gitoxin, dadurch gekennzeichnet, daß man die 15'-monoacetylierten Glycoside mit 1 bis 1,25 Mol Acetylierungsmittel in an sich bekannter Weise umsetzt :
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Gemisch aus 15'-Mono-acetylverbindungen von Digoxin, Digitoxin und Gitoxin mit 1 bis 1,25 Mol Acetylierungsmittel in an sich bekannter Weise umsetzt und die erhaltenen Produkte auftrennt
DE19691921633 1969-04-28 1969-04-28 I5',16'-Diacetylierte Derivate von Digoxin, Digitoxin und Gitoxin sowie Verfahren zu deren Herstellung Expired DE1921633C3 (de)

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CH635570A CH527810A (de) 1969-04-28 1970-04-28 Verfahren zur Herstellung von diacetylierten Derivaten der Herzglycoside Digoxin, Digitoxin und Gitoxin
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DK214770A DK123525B (da) 1969-04-28 1970-04-28 Fremgangsmåde til fremstilling af et diacetyleret derivat af hjerteglycosidet digoxin.
AT385970A AT300204B (de) 1969-04-28 1970-04-28 Verfahren zur Herstellung des neuen 15',16'-Diacetyldigoxins
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