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Verfahren zur Darstellung von 11 -Monoestern des Sarmentogenins bzw.
des 3-Dehydrosarmentogenins Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Darstellung
der ii-Monoester des Sarmentogenins und des 3-Dehydrosarmentogenins. Als Ausgangsmaterial
verwendet man Polyester der Sarmentogeninglycoside, die z. B. aus dem Samen der
Strophantus sarmentosus-Arten durch Extraktion und chromatographische Trennung gewonnen
werden können. Es werden erforderlichenfalls nach Enzymeinwirkung unter anderem
Sarmentocymarin, Sarnovid und verschiedene als Sarmentoside bezeichnete Verbindungen
abgetrennt (vgl.z. B. J. SchmutzundT. Reichstein,Pharmac. Acta Helv., Bd. 22, r947,
S. 167 und Helv. Chim. Acta, Bd. 34, 1951, S. 264r). Die Sarmentoside können verhältnismäßig
einfach aus den Extrakten der genannten Samen in Form ihrer Ester, die leicht kristallisieren
und in denen nicht nur die ii-ständige Hydroxylgruppe, sondern auch eine oder mehrere
Hydroxylgruppen des in 3-Stellung befindlichen Zuckerrestes verestert sind, erhalten
werden.
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Das Sarmentocymarin als solches ist leicht aus den Extrakten zu gewinnen
und kann durch Veresterung in einen Diester übergeführt werden.
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Es wurde nun gefunden, daß die vorstehend genannten Sarmentogeninglycosidester
zu den entsprechenden ii-Monoestern gespalten und weiterhin in bekannter Weise zu
den entsprechenden 3-Ketoverbindungen oxydiert werden können.
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Auf diese Weise ist es möglich, z. B. durch oxydative Spaltung des
Lactonrings unter Bildung einer freien 17-ständigen Ketolgruppe (vgl. das Verfahren
des deutschen Patents Nr. 823 883), Abspaltung der 14-ständigen Hydroxylgruppe,
Hydrierung der entstandenen
Doppelbindung und Einführung einer
Doppelbindung in die 4(5)-Stellung eine neue Reihe von in iia-Stellung substituierten
Steroiden herzustellen. Das auf diesem Wege gewonnene iia-Corticosteron ist biologisch
wirksam.
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Die vorstehend beschriebenen Reaktionen verlaufen bei der Anwendung
von Sarmentocymarin, das zunächst zu einem Diester verestert wurde, als Ausgangsmaterial
besonders glatt. Bei den Sarmentosiden, die einen Diglucosidrest in der 3-Stellung
tragen, kann die Acylierung zur Bildung verschiedener Ester führen, die man vor
der Weiterverarbeitung zweckmäßig abtrennt.
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Als Ausgangsprodukte für das erfindungsgemäße Verfahren seien z. B.
die Ester der niedermolekularen Fettsäuren, die Benzoylester und die durch Carbomethoxy-,
Carbäthoxy-, Carbobenzoxy- und Trifluor-. acetoxygruppen substituierten Sarmentogeninglycoside
genannt.
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Die Spaltung findet unter milden Bedingungen, z. B. bei niedrigen
Temperaturen und einer kurzen Reaktionsdauer, statt; sie kann mit den üblichen Mitteln,
z. B. Säuren, wie Schwefelsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure in alkoholischer Lösung,
durchgeführt werden. Unter allen Umständen muß die Spaltung vorsichtig durchgeführt
werden, damit der Zuckerrest abgespalten, die ii-ständige Estergruppe jedoch erhalten
bleibt.
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Die Oxydation des Sarmentogeninesters zum 3-Dehydrosarmentogeninester
kann insbesondere mit Chromtrioxyd in Eisessig durchgeführt werden. Die ii-Monoester
des Sarmentogenins und des 3-Dehydrosarmentogenins sind, soweit bekannt, neue Verbindungen.
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Das folgende Beispiel erläutert das erfindungsgemäße Verfahren. Die
römischen Ziffern beziehen sich auf das nachstehende Formelschema. Beispiel i Sarmentocymarindiacetat
(II) 500 mg Sarmentocymarin (I) vom F. = Zoo bis 2i0° werden in 3 ccm absolutem
Pyridin und 2 ccm Essigsäureanhydrid 14 Stunden auf 32° erwärmt. Nach dem Eindampfen
im Vakuum und dem Lösen des Rückstandes in Chloroform wird die Lösung mit verdünnter
Salzsäure, Sodalösung und Wasser gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet und
schließlich eingedampft. Es werden 645 mg einer unreinen Substanz, die nicht kristallisiert,
erhalten. Hiervon werden 317 mg in i ccm Methanol gelöst, sodann werden 2
ccm Wasser zugefügt und das Methanol abdestilliert. Die Lösung reagiert nun sauer.
Sie wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und weiter bei 0,o2 Torr. getrocknet.
Die erhaltene Substanz (30q. mg) wird wieder in Methanol gelöst, mit Wasser verdünnt
und erhitzt, wobei die Kristallisation einsetzt. Das Gemisch ist nun nicht mehr
sauer. Nach dem Abkühlen und Absaugen wird eine Substanz erhalten, die nach dem
Umkristallisieren aus Methanol-Wasser kleine Prismen vom F. = 221 bis 222° ergibt.
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Die spezifische Drehung [a]D = - i2,0° ± i° (c = 1,9,25 in Aceton);
das Ultraviolettabsorptionsspektrum zeigt ein Maximum bei 217 m,u, log E = 4,23.
Die Verbindung kristallisiert, auch aus einer wasserhaltigen Methanol-Äthermischung,
sehr langsam.
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Sarmentogenin-iz-monoacetat (III) Zu einer Lösung aus 26o mg Sarmentocymarindiacetat
(II) vom F. = 221 bis 222° in i2 ccm Methanol gibt man 12 ccm o,i n Schwefelsäure.
Nach 30minütigem Erhitzen am Rückflußkühler erhält man 226 mg eines neutralen Produktes,
das aus wasserhaltigem Methanoläther kristallisiert. Es werden 1o3 mg einer kristallinen
Substanz vom F. = i36 bis z38° erhalten. Diese Verbindung zeigt eine spezifische
Drehung [a] 16 = -f- 7,2° ± 1° (c = 2,0893 in Aceton). Beispiel
e 3-Dehydrosarmentogenin-ii-monoacetat (IV) Zu einer Lösung aus 134 mg des nach
Beispiel i erhaltenen rohen Sarmentogenin-ii-monoacetates (III) in 2 ccm reinstem
Eisessig gibt man i ccm einer 2 °/oigen Chromtrioxyd-Eisessiglösung (= 2o mg Chromtrioxyd),
die nach 35 Minuten verbraucht ist. Es werden weitere 0,25 ccm dieser Lösung
hinzugefügt, so daß nach 3 Stunden noch Chromtrioxyd nachweisbar ist. Nach Zugabe
von 2 Tropfen Methanol läßt man das Reaktionsgemisch 12 Stunden stehen. Nach der
üblichen Aufarbeitung erhält man 125 mg einer Substanz, die aus Methanoläther leicht
kristallisiert. Aus Acetonäther kristallisiert die Verbindung in Form von Nadeln,
die unter Zersetzung bei 25o bis 253° schmelzen. Die spezifische Drehung beträgt
[ a]D 11 = -I- i9,6° :L 2° (c = 1,0223 in Aceton).
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Zum Nachweis der 3-ständigen Ketogruppe gibt man zu einer Lösung aus
18 mg 3-Dehydrosarmentogeninacetat (IV) in 0,5 ccm Methanol o,¢5 ccm
Semicarbazidacetatlösung, läßt die Mischung 15 Stunden bei 30° stehen, fügt etwas
Wasser zu und dampft die Mischung ein. Dabei erhält man Kristalle, die nach dem
Waschen mit Wasser bei 252 bis 255° schmelzen und in Methanol fast unlöslich sind.
Nach dem aus Chloroform-Alkohol und Eindampfen erhält man farblose Prismen, die
bei 255 bis 257° unter Zersetzung schmelzen.