AT271747B - Verfahren zur Herstellung neuer 9β, 10α Steroide - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung neuer   9ss, 10a-Steroide   
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer   9B.   10 oc-Steroideder allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 in welcher Formel   R   eine 3-Keto-4-dehydro-,
3-Keto-4, 6-bisdehydro-, 
 EMI1.2 
 
3-Keto-l, 4,6-trisdehydro-Gruppe bezeichnet, das dadurch gekennzeichnet ist, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel 
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 in welcher Formel   R   die obige Bedeutung hat und OR eine gegebenenfalls mit einem Alkohol mit 1 bis 6 C-Atomen verätherte oder mit einer Carbonsäure mit 1 bis 6 C-Atomen veresterte Hydroxygruppe ist, mit Säuren oder Basen behandelt wird. 



   Es sei bemerkt, dass die stereochemische Konfiguration des Steroidskelettes der Verbindungen nach der Erfindung an den Kohlenstoffatomen 8, 9, 10. 13 und 14 gleich der von Dihydroisolumisteron an den entsprechenden Kohlenstoffatomen ist. Castells u. a. (Proc. of the Chem. Soc. [1958]. S. 7) 

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 haben nachgewiesen, dass Dihydroisolumisteron die Konfiguration   8ss, 9ss, 10 o, 13ss, 14a   hat. Normale Steroide haben die Konfiguration 8ss,   9 < x, 10ss, 13ss, 14 < x.   



   Die Steroide nach der Erfindung werden mit dem   Präfix "98, 10a" bezeichnet,   um anzudeuten, an welchen Kohlenstoffatomen (9 und 10) die Konfiguration von der der normalen Steroide abweicht und in welchem Sinne   (90 :, 108   an Stelle von 9ss,   10a).   



   Die Verfindungen nach der Erfindung haben eine auffällige Hormonalwirkung. 



   Im allgemeinen haben die Verbindungen eine gonadotropinhemmende Wirkung. Vor allem ist   9ss,     10a-Pregna-4,   6, 16-trien-3, 20-dion antigonadotrop und hemmt die Wirkung von FSH. Diese Verbindung ist weiter schwach progestativ, nicht androgen und nicht östrogen.   Die Verbindung 9ss,10&alpha;-Pregna-   4, 16-dien-3, 20-dion ist gonadotropinhemmend und antiöstrogen und schwach progestativ. Die Verbindung 9ss,   1Oca-Pregna-1,   4,6, 16-tetraen-3. 20-dion ist auch gonadotropinhemmend und weiter schwach antiöstrogen. 



   Wichtige gemäss der Erfindung erhältliche Verbindungen sind : 
 EMI2.1 
 vollzieht sich mit sehr gutem Erfolg bei   16a-Hydroxy-96.   10a-steroiden oder bestimmten Esternderselben, z. B. dem p-Toluolsulfonsäureester oder dem Methansulfonsäureester. 



   Die Abtrennung der freien Hydroxylgruppe aus den 16 a-Hydroxyverbindungen vollzieht sich sehr gut, wenn eine Lösung der Verbindung, z. B. eines niedrigeren aliphatischen Alkohols, wie Methanol, Äthanol, Propanol oder Propanol-2, mit einer verdünnten Lösung eines Alkalihydroxyds, insbesondere Natriumhydroxyds oder Kaliumhydroxyds, behandelt wird. Das Hydroxyd wird vorzugsweise in Form einer solchen Lösung der Lösung der 16-Hydroxyverbindung zugesetzt, dass die Dehydratisierung in einem homogenen Mittel erfolgt. Ist die 16-Hydroxyverbindung in einem niedrigeren aliphatischen Alkohol gelöst, so kann das Hydroxyd-sehr gut in Form einer verdünnten, wässerigen Lösung dieser Lösung zugesetzt werden. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen etwa 10 und 600 C. 



   Sehr gute Resultate werden erzielt, wenn ein 16-Hydroxyester, vorzugsweise in Form des Paratoluolsulfonsäureesters oder des Methanolsulfonsäureesters, mit einer Base behandelt wird. Die Ausgangsprodukte hiefür, nämlich die Ester, können dadurch hergestellt werden, dass eine Lösung der 16-Hydroxyverbindung mit dem entsprechenden Sulfonsäurechlorid in Anwesenheit eines Salzsäurebindemittels zur Reaktion gebracht wird. Es eignen sich dazu im allgemeinen Basen, wie Natriumhydroxyd, oder organische Basen, wie pyridin oder Collidin oder Diäthyl- oder Dimethylanilin. Die Herstellung des Methanolsulfonsäureesters erfolgt vorzugsweise durch Reaktion der 16-Hydroxyverbindung mit Dimethylformamid in Anwesenheit einer Base und von Schwefeldioxyd. 



   Für die Abspaltung der OH-Gruppe in 16-Stellung werden als Säuren vorzugsweise p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure oder Kaliumbisulfat verwendet. Diese Mittel werden vorzugsweise in verhältnis- 
 EMI2.2 
 



   Die Ausgangsprodukte der allgemeinen Formel II, in denen OR in a-Stellung steht, lassen sich verhältnismässig leicht, insbesondere durch mikrobiologische Hydroxylierung und gegebenenfalls darauffolgende Veresterung   oder Verätherung herstellen.   Für die mikrobiologische Hydroxylierung kann z. B. einer der Mikroorganismen, der Sporen oder eines der Enzymsysteme derselben nach der belgischen Patentschrift   Nr. 638 760   oder   Nr. 638 635 benutzt werden. Die Verätherung   der   16a-Hydroxylgruppekannin   üblicher Weise, z. B. durch die Reaktion der 16a-Hydroxyverbindung mit einem aliphatischen Alkohol mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in einem Säuremedium oder mit Dialkylsulfat, erfolgen. Für die Veresterung von 16 a-Hydroxyverbindungen können die üblichen Veresterungsverfahren verwendet werden. 



  Es seien beispielsweise erwähnt : Säurechloride in Anwesenheit einer organischen Base. wie Pyridin oder Collidin. 



   Es sei noch bemerkt, dass man zur Herstellung der Ausgangsprodukte der allgemeinen Formel II nach Wahl die 16-Hydroxygruppe in 3   Keto-4-dehydro- oder 3-Keto-1, 4-bisdehydro-   oder   3-Keto-4, 6-bis-     dehydro- oder 3-Keto-1,4,6-trisdehydro-9ss, 10a-steroide   oder umgekehrt die 1,   2-Dehydro-und/oder   

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   6,7-Dehydrobindung in 9ss,10&alpha;-Steroide einführen kann in denen eine 16-Hydroxylgruppe bereits   vor-   handen ist,   welche, wenn gewünscht, geschützt sein kann. 



   Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen lassen sich in üblicher Weise zu pharmazeutischen Präparaten verarbeiten. Injektionsflüssigkeiten werden dadurch hergestellt, dass solche Verbindungen in Methylenchlorid gelöst, diese Lösung in Arachidöl gelöst und darauf das Methylenchlorid abgedampft wird. Zäpfchen können durch innige Mischung einer wirksamen Verbindung mit einem Ester eines höheren aliphatischen Alkohols und einer höheren aliphatischen Carbonsäure, z. B. Carbowachsen oder Kakaobutter oder mit einem Gemisch aus Gelatine und Glyzerin hergestellt werden. Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen lassen sich weiter in Tabletten mit den üblichen Füllmitteln, wie Stärke, oder Bindemitteln oder Gleitmitteln, z. B. Magnesiumstearat, Carboxymethylcellulose u. dgl. aufarbeiten. 



   Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne dass diese jedoch hierauf beschränkt sein soll. 
 EMI3.1 
   l : Herstellung von 9ss, 10 a-Pregna-4, 16-dien-3. 20-dion aus 16 < x-Hydroxy-9ss, 10 cx-pregn-- 4-en-3, 20-dion   
5 g   16&alpha;-Hydroxy-9ss,10&alpha;-pregn-4-en-3,20-dion   wurden in 500 ml Benzol   gelöst. Nach Zusatz von   100 mg p-Toluolsulfonsäure wurde die Lösung während 1 h an einem Rückflusskühler gekocht. Darauf wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, und der Rückstand wurde in Methylenchlorid   ge-   löst. Nach Waschen mit Natriumbicarbonat und Wasser und nach Trocknen wurde die Lösung trockengedampft und der Rückstand (4,9 g) wurde über Silikagel chromatographiert.

   Es wurden schliesslich 3, 8 g einer reinen Fraktion erhalten, die nach Kristallisierung aus Methanol bei 165 bis 1670 C schmolz. Im Infrarot gab sie unter anderem folgende Banden: 1663, 1616, 1579, 1368, 1233, 947, 862 und 824   cm -1.   
 EMI3.2 
    240) =25 300.9ss,10&alpha;-pregna-4,   6-dien-3, 20-dion :
10 g   16&alpha;-Hydroxy-9ss,10&alpha;-pregna-4,6-dien-3,20-dion   wurden in 200 ml Alkohol gelöst. Dieser Lösung wurden 50 ml einer 2 N Lösung von Natriumhydroxyd in Wasser zugesetzt. Nach einer Reaktionsdauer von 2 h bei Zimmertemperatur wurde die Lösung durch Zusatz von 1/2 N Schwefelsäure in Wasser neutralisiert. Darauf wurden 500 ml Wasser zugesetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, auf Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.

   Der Rückstand wurde über Silikagel chromatographiert. Ausbeute 5, 1 g reinen Stoffes, der nach Umkristalli- 
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 EMI3.5 
 

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Claims (1)

1. <Desc/Clms Page number 4> EMI4.1 in welcher Formel R die obige Bedeutung hat und OR eine gegebenenfalls mit einem Alkohol mit 1 bis 6 C-Atomen verätherte oder mit einer Carbonsäure mit 1 bis 6 C-Atomen veresterte Hydroxygruppe ist, mit Säuren oder Basen behandelt wird. EMI4.2 gruppe ist und als Base eine Lösung eines Alkalihydroxyds, vorzugsweise Natriumhydroxyd, verwendet wird. EMI4.3 dadurch gekennzeichnet,wässerige Lösung eines Alkalihydroxyds in Gegenwart eines niedrigeren aliphatischen Alkohols, z. B.

   Äthanol, verwendet wird. EMI4.4 Hydroxygruppezeichnet, dass ein 9ss, 10a-Steroid der Formel EMI4.5 worin OR die obige Bedeutung hat, als Ausgangsprodukt verwendet wird.

   8. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass ein 9ss,10&alpha;-Steroid der Fromel EMI4.6 worin OR die obige Bedeutung hat, als Ausgangsprodukt verwendet wird.