AT226384B - Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxy-3-keto-4-androstenen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxy-3-keto-4-androstenenInfo
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Description
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Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxy-3-keto-4-androstenen
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxy-3-keto- - 4 - androstellen aus den entsprechenden 4, 5-Epoxy-3-keto-androstanen. Im einzelnen wird nachstehend die Anwendung der neuen Methode, Gegenstand der vorliegenden Erfindung, für die Herstellung der 4-Hydroxy-3-keto-4-androstene beschrieben, welche folgende Strukturformel haben :
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worin X = H oder CH3 und R = (H) BOH oder (CHJ BOH bedeuten.
Die Produkte der oben genannten allgemeinen Formel sind in der Literatur bekannt und sind wegen ihrer hormonalen Eigenschaften besonders nützlich in der Therapie. Einige von ihnen sind auch als Zwischenprodukte zur Herstellung der entsprechenden Ester nützlich, die die gleiche hormonale Aktivität jedoch mit verlängerter Wirkung haben.
Die 4-Hydroxy-testosterone, ihre entsprechenden Ester und deren hormonale Eigenschaften sind von H. Levy und Mitarbeiter (USA-Patentschrift Nr. 2,762, 818) beschrieben worden. B. Camerino und Mitarbeiter haben die chemischen und therapeutischen Eigenschaften des 4-Hydroxy-19-nortestosterons und seiner Ester (belgische Patentschrift Nr. 552153 und brit. Patentschrift Nr. 879, 622), des 4-Hydroxy-
EMI1.2
Soweit es bekannt ist, gibt es drei Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxy-3-keto-androsten (IV) aus den entsprechenden 3-Keto-4-androstenen (I) ; diese werden in Tabelle 1 erläutert.
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Tabelle 1
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1. Durch Dehydrierung mit Säuren, wie p-Toluolsulfonsäure und Salzsäure, der 4, 5-Dehydroxy- - 3-keto-androstane (III), welche aus den entsprechenden 3-Keto-4-androstenen (I) durch Dehydroxylierung in 4, 5-Stellung mit Osmiumtetroxyd und Wasserstoffperoxyd erhalten werden (H. Levy und Mitarbeiter, USA-Patentschrift Nr. 2,762, 818).
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mit Säuren, wie Schwefelsäure in Essigsäure oder Botrifluorid,arbeiter ; J. A. C. S., 78 [1956], S. 3540 und USA-Patentschrift Nr. 2, 842, 571).
3. Durch eine Synthese, wobei die 3-Keto-4-androstene (I) in 2,6-Stellung zu den 2,6-Dibrom- - 3-keto-4-androstenen (V) dibromiert werden, aus welchen man die 4-Keto-3-acyloxy-2, 5-androsta- diene (VI) durchDehydrobromierung erhält, welche durchHydrierung der Doppelbindungen A und A (VII), durch darauffolgende Hydrolyse der Acyloxygruppe in 3-Stellung (VIII) und schliesslich durch Oxydation mit Bi 0 in 4-Hydroxy-3-keto-4-androstene (IV) umgewandelt werden (P. L. Julian und Mitarbeiter :
USA-Patentschrift Nr. 2,900, 399).
Es ist bekannt, dass einige der vorhergenannten Vorgänge wie Bromierung mit Brom, katalytische
Hydrierung, Dehydrobromierung und der Gebrauch von Os & und BF3 vom industriellen Gesichtspunkt aus unerwünscht sind, da sie teuer und/oder gefährlich sind und/oder weil sie geringe Ausbeuten ergeben.
Ausserdem haben B. Camerino und Mitarbeiter kürzlich entdeckt, dass die Herstellung von 4-Hydroxy- - derivaten des 1 7a- Methyltestosterons und 17a- Methyl-19-nortestosterons durch Isomerisierung mit Säuren der entsprechenden 4, 5-Epoxy-3-keto-steroide unmöglich ist, da diese Bedingungen die gleichzeitige
Beseitigung der Hydroxygruppen in 17-Stellung verursachen.
Um diese Schwierigkeiten zu beseitigen, stellten B. Camerino und Mitarbeiter die genannten Derivate des 4-Hydroxy-17a-methyl-androstans durch Hydrierung mit verdünnter Essigsäure in Methanol des 4,5-Epoxy-3-keto-androstans (II) dar, aus welchen als Zwischenprodukte 4,5-Dihydroxyderivate (III) erhalten wurden, aus welchen dann durch Dehydrierung mit Alkali die 4-Hydroxy-3-keto-Derivate (IV) erhalten wurden.
Es wurde nun ein neuer Vorgang gefunden, der die direkte Herstellung der 4-Hydroxy-3-keto-androstene (IV), die 17a-Methylanaloge inbegriffen, aus den entsprechenden 4,5-Epoxysteroiden durch Reaktion mit geeigneten anorganischen und/oder organischen Basen bei besonderen Versuchsbedingungen ermöglicht.
Die Umwandlung der 4,5-Epoxy-3-keto-androstane in 4-Hydroxy-3-keto-4-androstene, Gegenstand der vorliegenden Erfindung, bildet ein neues und nützliches Verfahren, weil es die Herstellung therapeutisch nützlicher Produkte mit guten Ausbeuten (50-80%) durch einen einfachen und billigen Vorgang ermöglicht.
Nach der vorliegenden Erfindung werden die in tert.-aliphatischen Alkoholen, wie tert.-Butylalkohol und tert.-Amylalkohol, gelösten 4, 5-Epoxy-3-keto-androstane bei 50-150oC, vorzugsweise bei 70 bis 100 C, 0, 5-5 h, vorzugsweise 1 - 2 h lang, mit Alkalimetallhydroxyden, wie Natriumhydroxyd oder
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B. Tetramethyl- undzyltrimethylammoniumhydroxyd, Diäthylbenzyl-n-octylammoniumhydroxyd und Methyläthylbenzyl- - dodecylammoniumhydroxyd, in einem molekularen Verhältnis Hydroxyd/Steroid von 0, 5 bis 30, vorzugsweise 5 - 15, zu 4-Hydroxy-3-keto-4-androstenen isomerisiert und diese in an sich bekannter Weise gereinigt und isoliert.
Es wurde gefunden, dass als quaternäre Ammoniumhydroxyde auch andere quaternäre Ammoniumverbindungen, wie in Kirk-Othmer : Encycl. of Chemical Technology, Vol. XI S. 382 - 386, angegeben, ohne Unterschied verwendet werden können.
Am Schluss der Reaktion wird die Mischung mit Säuren, wie Essigsäure, neutralisiert und der Vorgang wird nach dem allgemein bekannten Verfahren bis zur Isolierung des gewünschten Produktes, welches entweder durch Kristallisieren oder durch Chromatographie und folgender Verdünnung und Kristallisieren aus organischen Lösungsmitteln gereinigt werden kann, durchgeführt.
Nach der vorliegenden Erfindung sind nicht nur die Produkte der vorhergenannten allgemeinen Formel wie 4-Hydroxy-testosteron, 4-Hydroxy-19-nortestosteron, 4-Hydroxy-17a-methyltestosteron und 4-Hydroxy-17ct-methyl-19-nortestosteron, sondern auch andere 4-Hydroxy-3-keto-4-androstene mit Ketongruppen und/oder Hydroxygruppen und/oder Alkylgruppen in andern Steroidstellungen hergestellt worden.
Die folgenden Beispiele dienen dazu, die Erfindung zu erläutern, ohne sie jedoch durch etwaige Einzelheiten darauf zu beschränken.
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Beispiel 1: 4-Hydroxy-17α-methyltestosteron (Methode mit KOH) Das Ausgangsprodukt 4,5-Epoxy-17α-methylandrostan-17ss-ol-3-on wird durch Epoxydierung mit alkalischem Wasserstoffperoxyd des 17a-Methyltestosterons entsprechend dem allgemeinen von B. Camerino und Mitarbeitern in J. A. C. S. 78 [1956], S. 3541 (10 g in 500 ml Methanol gelöstes 17a-Methyltestoste-
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den in Anwesenheit von 0, 5 g in 0, 5 ml Wasser gelöstem KOH beim Siedepunkt 2 h lang isomerisiert.
Die Lösung wird dann abgekühlt, mit 0,5 ml Essigsäure neutralisiert, in Salzwasser gegossen und das Steroid mit Äthylacetat extrahiert.
Der Extrakt wird mit wässerigem 10%igen NaHCO3 und zum Schluss mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen. Nach Verdampfen des Lösungsmittels bleibt ein Rückstand von 0, 5 g.
Durch Kristallisieren aus Methanol oder durch Chromatographie auf Florisil (Handelsname für Magnesiumsilikat) und darauffolgendes Kristallisieren der mit Petroläther (14: 1) verdünnten Fraktion erhält man 4-Hydroxy-17 < x-methyltestosteron.
Fp = 168-1700 ; krnax bei 277 my (e = 12, 800).
EMI4.2
0,5 g in 20 ml tert.-Butanol gelöstes rohes 4,5-Epoxy-17α-methylandrostan-17ss-ol-3-on werden in Anwesenheit von 8 ml eines wässerigen 25%igen Tetraäthylammoniumhydroxyds 2 h lang beim Siedepunkt isomerisiert. Die Isolierung des 4-Hydroxy-17a-methyltestosterons wird entsprechend der Beschreibung
EMI4.3
- 1700C ; Àmax0, 5 g in 20 ml tert. -Butanol gelöstes rohes 4,5-Epoxy-17α-methylandrostan-17ss-ol-3-on werden in Anwesenheit von 3, 5 g in 15 ml Wasser gelöstem Phenyltrimethylammoniumhydroxyd 1 h lang beim Siedepunkt isomerisiert.
Die Isolierung des 4-Hydroxy-17ct-methyltestosterons wird entsprechend der Beschreibung in Beispiel l durchgeführt.
Fp = 168 - 1700C ; Àmax bei 277 my (E = 12,680).
Beispiel 4: 4-Hydroxy-17α-methyltestosteron (Methode mit Methyläthylpiperidinhydroxyd)
Nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren, jedoch mit Äthylpiperidinhydroxyd anstatt Phenyltrimethylammoniumhydroxyd, erhält man 4-Hydroxy-17α-methyltestosteron.
Fp 168-170 C ; j bei 278 np (E = 12, 850).
Beispiel 5 : 4-Hydroxy-17ix-methyltestosteron (Methode mit Benzyltrimethylammoniumhydroxyd)
Nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren, jedoch mit Benzyltrimethylammoniumhydroxyd anstatt Phenyltrimethylammoniumhydroxyd, erhält man 4-Hydroxy-17α-methyltestosteron.
Fp = 168 - 1700C ; ^max bei 278 mus = 12,990).
Beispiel6 :4-Hydroxytestosteron
1 g in 40 ml tert.-Butanolgelöstes rohes 4,5-Epoxyandrostan-17ss-ol-3-on (hergestellt nach Beschreibung von B. Camerino und Mitarbeitern in J. A. C. S. 78 [1956], S. 3540) wird in Anwesenheit von 16 ml wässerigem 25%igem Tetraäthylammoniumhydroxyd 2 h lang beim Siedepunkt isomerisiert. Die Isolierung des Reaktionsproduktes wird nach der Beschreibung in Beispiel 1 ausgeführt ; man erhält so 4-Hydroxy- testosteron.
Fp = 221 - 223 C; #max bei 278 m (# = 11,920).
Beispiel 7 : 4-Hydroxy-19-nortestosteron
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5-Epoxy-11ss-Hydroxy-17α-methyltestosteron in Anwesenheit von 20 ml wässerigem 4n-NaOH und 34 ml wässerigem 34% eigen Wasserstoffperoxyd 3 h lang bei O C hergestellt) anstatt rohem4, 5-Epoxy-androstan-170- - ol-3-on erhält man 4,11ss-Dihyroxy-17α-methyltestosteron.
Fp = 183-185 C ; Xa bei 278 mp (E = 12, 250).
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxy-3-keto-4-androstenen aus den entsprechenden 4,5-Epoxy - 3-keto-androstanen, dadurch gekennzeichnet, dass man die in tert. aliphatischen Alkoholen, wie tert.Butylalkohol und tert.-Amylalkohol, gelösten 4, 5-Epoxy-3-keto-androstane bei 50-150 C, vorzugsweise bei 70-100 C, 0, 5-5 h, vorzugsweise 1 - 2 h lang, mit Alkalimetallhydroxyden, wie Natrium-
EMI5.2
B.0, 5 bis 30, vorzugsweise 5 - 15, zu 4-Hydroxy-3-keto-4-androstenen isomerisiert und diese in an sich bekannter Weise reinigt und isoliert.
Claims (1)
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 4,5-Epoxy-androstan-17ss-ol-3-on zu 4-Hydroxy-testosteron umsetzt. EMI5.3 5-Epoxy-19-norandrostan-. 17ss-androstan-17B-ol-3-on zu 4 Hydroxy-17a-methyl-19-nortestosteron umsetzt.6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 4, 5-Epoxy-17a-methylandrostan- - 1113, 17 B-diol-3-on zu 4, l1B-Dihydroxy-17a-methyltestosteron umsetzt.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT226384X | 1960-03-01 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| AT226384B true AT226384B (de) | 1963-03-11 |
Family
ID=11198704
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT156461A AT226384B (de) | 1960-03-01 | 1961-02-27 | Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxy-3-keto-4-androstenen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT226384B (de) |
-
1961
- 1961-02-27 AT AT156461A patent/AT226384B/de active
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