Verfahren zur Herstellung von Pregnan-diol-(llss,21)-dion-(3,20).monoacetat-(21). Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Pregnan- diol- (11ss,21) -dion- (3,20)-monoacetat- (21), einer bereits von Von Euw, Lardan und Reichstein (Helv. Chim. Acta.,
Bd. 27, Seite 1287 (1944) hergestellten Verbindung, die, wie von genannten Autoren beschrieben; in Corticosteron übergeführt werden kann.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird nachstehend durch die Formeln I bis X sche matisch dargestellt
EMI0001.0023
EMI0002.0001
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<tb> XI <SEP> Corticosteron
<tb> 0 Als Ausgangsmaterial dient beispielsweise Sarmentogenin (Formel I: R=X=H) oder Sarmentocymarin (Formel I: R = Sarmentose- rest, X = H) oder Sarnowid (Formel I : R = d-Digitaloserest X = H) oder deren-Ester, bei- spielsweise das Acetat.
Das Öffnen der Doppelbindung im Ring E wird z. B. in der Weise durchgeführt, dass das A-Lwgangsmaterial in einem Lösungsmit tel aufgelöst und dann zweckmässig bei einer Temperatur zwischen -80 und -20 C mit einem Mol Ozon behandelt wird. Das erhal tene Ozonid wird zersetzt., vorzugsweise mit Hilfe eines Reduktionsmittels, und liefert ein Produkt, dem die Formel II zugesprochen werden kann. Eine Isolierung der reinen Sub stanz ist nicht notwendig.
Das Reaktionspro- dukt (Glyoxylsäure-ester) wird durch Versei- finmg, z. B. mit Kaliumbikarbonat, in wässeri gem Methanol oder mit Säuren in das freie Ketol der Formel III verwandelt. Wird vom acetylierten Sarinentocymarin ausgegangen, so wird in dieser Stufe auch die Acetylgruppe des Sarmentoserestes weit gehend verseift.
Durch Erwärmen der Ketole (Formel III) oder einfacher der Glyoxylsäure-ester (For mel II) direkt mit verdünnter Säure, wobei zweckmässig Alkohol zugesetzt wird, bildet sich ein ungesättigtes Ketol (Formel IV). Dieses kann ebenfalls im rohen Zustand ver arbeitet werden.
Durch eine vorsichtige Acy- lierung wird das Monoacylderivat Formel V ) erhalten, welches ebenfalls keiner Isolierung bedarf. Genanntes Produkt wird in Eisessig mit Platin als Katalysator zur Beseitigung der C,C-Doppelbindung hydriert, wobei die Hy drierung ohne Schaden so lange fortgesetzt werden kann, bis bei einem Teil des der Hy drierung unterworfenen Produktes die Keto- gruppe am Kohlenstoffatom 20 in eine sekun däre Alkoholgruppe übergeführt ist.
Je nach den Umständen werden die Produkte gemäss Formel VI oder VII oder eine Mischung von beiden erhalten, die ohne Isolierung mit einem Überschuss von Chromsäure zu der Triketover- bindung dehydriert werden können. Hierbei wird, wie sich zeigte, in guter Ausbeute das Monoaeylat der Formel VIII erhalten.
Ausgehend von der Triketoverbindung VIII wird durch Hydrierung und Reoxyda- tion der am Kohlenstoffatom 3 vorhandenen Hydroxylgruppe nach der Niethode von Oppenauer (vergl#-,iehe Recueil des Traveaux Chimiques des Pays-Bas, Bd. 56, Seite 137 (1937) die bekannte Verbindung X (Pregnan- d'iol-(11ss,21)-dion-(3,20)-monoacetat-(21)
er halten. Auffallenderweise gelang es nicht, die Verbindung X statt aus der Verbindung IX aus der Verbindung VI direkt durch Oxy dation nach der Oppenauer-Methode herzustel len. Vermutlich ist in der Verbindung VI die Hydroxylgruppe a-ständig am Kohlenstoff- atom 11, also umgekehrt wie im Corticosteron, wo genannte Hydroxlygruppe ss-ständig.
Das Endprodukt des erfindungsgemässen Verfahrens (Verbindung X) kann nach be- kannten Methoden in Corticosteron (Verbin= Jung XI) übergeführt werden.
Gegenstand des Patentes ist ein Verfahren zur Herstellung von Pregnan-diol-(11ss,21)- dion-(3,20)-monoacetat-(21), welches dadurch gekennzeichnet ist, dass im Ring E des Sarrnentogenins oder Sarmentocymarins oder Sarnovides oder deren Ester zunächst die C,C-Doppelbindung durch oxydierende Mittel gesprengt,
die getolgruppe am Kohlenstoff atom 17 durch Verseifimg des Reaktionspro- duktes freigelegt, die Hydroxylgruppe am Kohlenstoffatom 14 durch Einwirkung eines wasserabspaltenden Mittels unter Bildung einer C,C-Doppelbindung beseitigt und die Ketol'gruppe acetyliert wird,
darauf das er haltene Monoacetylderivat in Eisessig mit Platin als Katalysator hydriert wird, wobei die C,C-Doppelbindiung beseitigt und die Ketogruppe am Kohlenstoffatom 20 bei einem Teil des der Hydrierung unterworfenen Pro- duktes in eine sekundäre Alkoholgruppe um gewandelt wird,
das als Reaktionsprodukt er haltene Gemisch durch Behandlung mit einem Überschuss von Chromsäure dehydriert und das erhaltene 21-Acetoxy-pregnan-trion-(3,11, 20) durch energische Hydrierung und Reoxy- d'ation nach der Oppenauer-Methode (Erhit zen mit einem Aluminiumalkoholat) sodann übergeführt wird in Pregnan-diol-(llss,21)- dion-(3,20)-monoacetat-(21),
eine bereits be kannte Verbindung vom Schmelzpunkt 155 bis 157 C. Durch Hydrolyse kann die Acetylgruppe in die freie Hydroxylgruppe und diese in an dere Acylgruppen übergeführt werden. <I>Beispiel:</I> 1 g Sarmentogenin (Schmelzpunkt 265 C) wurde in der eben erforderlichen Menge heissem Äthylacetat aufgelöst und die Lösung rasch auf -80 C abgekühlt. Im Verlaufe von 20 Minuten wurden ungefähr 400 ems trockener ozonisierter Sauerstoff (4,5 /o Ozongehalt) durchgeleitet.
Die blauviolette Lösung blieb weitere 20 Minuten bei einer Temperatur von -80 C stehen, wobei die Färbung erhalten blieb, und wurde dann im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt. Hier, sowohl wie bei den folgenden Arbeitsstufen, wurde sorg sam darauf geachtet, dass das Material nicht mit Gummipartikel usw. verunreinigt wurde.
Die eingeengte Lösung wurde zur Zer setzung des gebildeten Ozonids mit 10 cm3 Eisessig und unter Umsehütteln allmählich mit Zinkstaub in kleinen Portionen versetzt. Hierbei wurde Wärme entwickelt, daher wurde die Temperatur durch äusserliches Küh len auf 30-35 C gehalten.
Sobald ein Trop fen der Lösung feuchtes Jodkalium-Stärke- papier nicht mehr bläute, wurde sie filtriert, mit Chloroform nachgewaschen und im Va- kuiun eingedampft. Der Rückstand wurde in Chloroform aufgenommen, einige Mal mit Eiswasser in sehr geringer Menge nachge waschen, dann über entwässertem Natrium sulfat getrocknet und zur Trockne einge dampft.
Als Rückstand wurde 0,9 bis 1,0 g eines farblosen Harzes erhalten, welches auf eine alkalische Silberdiaminlösung stark re duzierend wirkte. Dieses Produkt ist der Gly- oxylsäureester (Formel 1I).
Genanntes Produkt wurde am Rückfluss- kühler mit 20 cms konzentrierter Salzsäure er hitzt, dann 10 em3 Wasser zugesetzt, der Al kohol im Vakuum entfernt., die Lösung noch mals 10 Minunten auf 70 C erhitzt, dann abgekühlt und wiederholt mit Chloroform ausgeschüttelt.
Der Chloroformextrakt wurde mehrmals mit kleinen Portionen gesättigter KaliumbikarbonatlösLung bei einer Tempera tur von 0 C behandelt und dann im Vakuum vollständig eingedampft. Als Rückstand wurde eine gelbliche glasige Masse in einer Ausbeute von etwa 0,7 g erhalten, das Rohprodukt ent sprechend der Formel IV.
Die partielle Acetylierumg des genannten Produktes erfolgte durch Auflösen in 2-3 cm3 absolutem Dioxan, Zusatz von 10,4 em3 Pyri- din, und nach Abkühlen der Mischung auf -20 C von 0,29 cm3 Essigsäureanhydrid. Die Mischung wurde 1 Stunde bei -20 C,
dann 16-24 Stunden bei 0 C Lind schliesslich noch- ma.% 1 Stunde bei Zimmertemperatur unter Ausschluss von Feuchtigkeit stehengelassen. Nach der üblichen ALüarbeitung wurde in einer Ausbeute von 0,8 g das rohe Monoacetat der Formel V erhalten.
Dieses Produkt wurde in 10 em3 reinstem Eisessig aufgelöst. Zwecks Entfernung von Katalysatorgiften wurde die Lösung über Aktivkohle filtriert, die vorher wiederholt mit heissem Wasser und mit Eisessig ausgewa schen worden war. Nach Zusatz von 0,2 g Platinoxyd wurde die Lösung in einer Wasser stoffatmosphäre so lange geschüttelt, bis 1 Mol H2 angelagert und der Katalysator redu ziert war.
Die Mischung wurde filtriert, mit etwas Eisessig nachgewaschen und dem Filtrat eine Lösung von 0,4 g Chron-isä,ureanhydrid in 1 ems Wasser sowie 8 cms Eisessig zuge setzt. Die Mischung blieb 4 Stunden bei einer Temperatur von 15-20 C stehen.
Eine Probe auf freie Chromsäure wurde in der Weise gemacht, dass 1 Tropfen der Lö sung mit 2 Tropfen verdünnter Schwefel säure, etwas Äther und 1 Tropfen einer 10o/oigen Lösung von Wasserstoffsuperoxyd geschüttelt wurde. Es wurde eine Blaufär bung erhalten. Sollte keine freie Chromsäure nachweisbar sein, so muss etwas mehr Chrom- säuLrelösung zugegeben werden, bis nach 4 Stunden eben noch freie Chromsäure nach weisbar ist.
Die Lösung wurde im Vakuum zu einem Sirup eingedampft, etwas Wasser zugesetzt und dann mit viel Äther ausgeschüttelt. Der Extrakt wurde mit verdünnter Schwefelsäure gewaschen, mit Sodalösung nachgewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrock net. Nach Abdunsten des Äthers wurde als Rückstand ungefähr 0,65 g einer farblosen Masse erhalten. Diese wurde in Benzol-Petrol- äther aufgelöst.
Nach Chromatographie über 20 g Aluminiumoxyd wurden die mit absolu tem Benzol eluierbaren Anteile aus Äther- Petroläther umkristallisiert und lieferten das '@>1-Acetoxy-pregnantrion-(3,11,20) der Formel VIII in Gestalt farbloser Nadeln mit dem Schmelzpunkt<B>151-1530</B> C. Genanntes Produkt ist identisch, mit der bereits von A. Lardon und T.
Reichstein (Helv. Chim. Acta, Bd. 26, Seite 747 [1943]) auf anderem Wege erhaltenen und in 11-Dehydro-corticosteron-acetat über geführten Verbindung.
0,5 g der Triketoverbindung wurden in 10 cm3 Eisessig aufgelöst und mit Platinoxyd als Katalysator hydriert bis zur Aufnahme von 3 Mol Wasserstoff und eine weitere Gas absorption nicht mehr erfolgte.
Die Reduk tion liefert als Rohprodukt eine Mischung der Isomeren. Diese wurde mit 22 cm3 absolutem Benzol, 4 em3 trockenem Aceton und 1,2 g reinem Aluminiumphenolat während 30 Stun den auf 100 C erhitzt, das Reaktionsprodi & t mit einer grossen Menge Äther verdünnt, mehrmals mit einer Lösung von Seignettesalz ausgewaschen, mit Sodalösung nachgewaschen und eingedampft. Das.
Phenol wurde durch vorsichtiges Erhitzen im hohen Vakuum (etwa 0,1. mm Hg) entfernt und der Rückstand über 15 g alkalifreiem Aliuniniumoxyd chromato- graphiert. Nach Elutierung mit Benzoläther (bis 50 % Äther) und Umkristallisieren aus Äther wurde das Pregnan-diol-(11ss,21)-dion- (3,20)-monoacetat-(21)
in farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 155-157 C erhalten.
Das Pregnan-tetrol (3,11,14,21)-on-20 (For mel III, X= =H) kann bei Verwendung von Sarmentogenin aus dem rohen Glyoxyl- säure-ester (Formel II) auch folgendermassen hergestellt werden 0,4 g des neutralen Ozonisierungsproduk- tes (Formel II, X=R=H) werden in 20 cm3 Methanol aufgelöst, eine kalte Lösung von 0,
4 g Kaliumbikarbonat in 10 ems Wasser zu gesetzt und die Mischung 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das Me thanol wird im Vakuum entfernt, der Rück stand wiederholt mit je 50 em3 Chloroform ausgezogen und der Chloroformextrakt über wasserfreiem Natritunsulfat getrocknet. Nach Einengen bei vermindertem Druck wird als Rückstand das freie Ketol (Formel III) er halten.
Es kann aus wenig Aceton umkristal4 listert werden, doch zeigt auch das gereinigte Produkt keinen scharfen Schmelzpunkt und wird daher wie öben beschrieben in rohem Zu stand weiter verarbeitet.