Verfahren zur Herstellung von Pregnan-diol-(llss, 21)-dion-(3,20)-monoacetat-(21). Gegenstand vorliegender Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Pregnan-diol- (11ss,21) -dion- (3,20) -monoacetat- (21), eine bereits von Von Eüw, Lardon und Reichstein (Helv. Chim. Acta, Bd. 27, Seite 1287 [1944] ) beschriebene Verbindung,
die von den ge- nannten Autoren in Corticosteron übergeführt wurde.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird nachstehend durch die Formeln I bis VIII schematisch dargestellt.
EMI0001.0018
EMI0002.0001
Als Ausgangsmaterial dient beispielsweise Sarmentogenin (Formel I : R = X = H), oder Sarmentoeymarin (Fosrmel I : R = .Sarmentose- rest, X = H), oder Sarnovide (Formel I : R = d-Digitaloserest, X = H), oder deren Ester, z. B. das Acetat.
Das Öffnen der Doppelbindung im Ring E wird z. B. in der Weise durchgeführt, dass das Ausgangsmaterial in einem Lösungsmittel, zweckmässig bei einer Temperatur zwischen --80 und -20 C, mit wenigstens einem Mol Ozon behandelt wird. Das erhaltene Ozonid wird zersetzt, vorzugsweise durch Reduktion, und liefert ein Produkt, dem die Formel II zugesprochen werden kann.
Die Isolierung der reinen Substanz ist nicht nötig. Der Glyoxylsäure-ester wird durch milde Verseifung, z. B. mit Kaliumbikarbonat in wässerigem Methanol, oder mit Säuren, in ein freies Ketol der Formel III verwandelt. Wird als Ausgangsmaterial acetyliertes Sar- mentocymarin verwendet, so wird in dieser Stufe auch die Acetylgruppe des Sarmentose- restes weitgehend verseift.
Durch Erwärmen der Ketole (Formel III) oder einfacher direkt der Glyoxylsäure-ester (Formel II) mit ver dünnter Säure, wobei zweckmässig Alkohol zu- gesetzt wird, bildet sich ein ungesättigtes Ketol (Formel IV). Dieses kann ebenfalls im rohen Zustand weiter verarbeitet werden. Durch eine vorsichtige Acylierung wird in guter Ausbeute das Monoacylderivat (Formel V) erhalten.
Dieses Zwischenprodukt wird durch Be handlung mit Chromsäure dehydriert, wobei 21- Acyloxy - pregnen - (d14) - trion (3,11,20) entsprechend Formel VI erhalten wird. Diese Triketoverbindung wird durch energische Hydrierung unter Sättigung der Doppelbin dung übergeführt in Isomere des 21-Acyloxy- pregnan-triol (3,11,20). Die Dehydrierung z.
B. nach Oppenauer liefert das gewünschte Pregnan- diol;- (11ss,21) @- dion- (3,20) ,-monoace- tat-(21).
Gemäss bekannter Hydrolyseverfahren kann die Acylgruppe in die freie Hydroxyl- gruppe und diese gegebenenfalls in andere 21-Acylgruppen übergeführt werden.
Gegenstand des Patentes ist ein Verfahren zur Herstellung von Pregnan-diol-(11ss,21)- dion-(3,20)-monoacetat-(21), welches dadurch gekennzeichnet ist, dass im Ring E eines Pro duktes gemäss der Formel z zunächst die C,C-Doppelbindung durch oxydierende Mittel gesprengt, die Ketolgruppe am Kohlenstoff atom 17 durch Verseifung des Reaktionspro- duktes freigelegt, die Hydroxylgruppe am Kohlenstoffatom 14 durch Einwirkung eines wasserabspaltenden Mittels, unter Bildung einer C,
0-Doppelbindung beseitigt und die Ketolgruppe acetyliert wird, worauf das er haltene Monoacetylderivat zwecks Überfüh rung der Hydroxylgruppen an den Kohlen stoffatomen 3 und 11 in Oxogruppen durch Behandlung mit Chromsäure dehydriert, die erhaltene Triketoverbindung durch katalyti sche Hydrierung unter Sättigung der Doppel bindung in Isomere des 21-Acetoxy-pregnan- triol-(3,11,20)
übergeführt und das erhaltene rohe Gemisch durch Dehydrierung überge führt wird in Pregnan-diol-(11ss,21)-dion- (3,20)-monoacetat-(2l.), eine bereits bekannte Verbindung vom Schmelzpunkt 155-157 C.
<I>Beispiel:</I> 1. g Sarmentogenin (Schmelzpunkt 265 C) würde in der eben ausreichenden Menge heissem Äthylacetat aufgelöst und die Lösung rasch auf -80 C abgekühlt, worauf im Ver laufe von 20 Minuten etwa 400 cm3 trockener ozonisierter Sauerstoff (4,5 % Ozongehalt) durchgeleitet wurde. Die blauviolette Lösung blieb weitere 20 Minuten bei einer Tempera tur von -80 C stehen, wobei die Färbung der Lösung erhalten blieb, und wurde dann im Vakuum auf ein kleines Volumen einge engt.
Hier sowohl wie bei den folgenden Ar beitsstufen wurde sorgsam darauf geachtet, dass das Material nicht verunreinigt wurde, beispielsweise durch Gummipartikel.
Zur Zersetzung des gebildeten Ozonids wurde die eingeengte Lösung unter Umschüt- teln allmählich mit 10 cm3 Eisessig und klei nen Portionen Zinkstaub versetzt.
Hierbei wurde Wärme entwickelt, so dass die Tempe ratur des Reaktionsgutes durch äusserliches Kühlen auf 30-35 C gehalten wurde. So bald ein Tropfen der Lösung feuchtes Jod- kalium-Stärkepapier nicht mehr bläute, wurde sie abfiltriert, dann mit Chloroform nachge waschen und im Vakuuun eingedampft. Der Rückstand wurde in Chloroform aufgenom- men, einige Mal mit eiskaltem Wasser ausge waschen,
mit einer kalten N atriumkarbonat- lösung und sodann mit eiskaltem Wasser nach gewaschen und über entwässertem Natriuun- sulfat getrocknet und eingedampft. Als Rück stand wurde 0,9-1,0 g eines farblosen Harzes erhalten, das auf eine alkalische Silberdiamin- lösung stark reduzierend wirkte. Dieses Pro dukt erwies sich als der Glyoxylsäure-ester (Formel II).
Dieser Ester wurde am Rückflusskühler mit 20 ems konzentrierter Salzsäure erhitzt. Nach Zusatz von 10 cm3 Wasser wurde der Alkohol im Vakuum entfernt, die Lösung nochmals 10 Minuten auf etwa 70 C erhitzt, dann abgekühlt und wiederholt mit Chloro form ausgeschüttelt. Der Chloroformextrakt wurde mehrmals mit etwas gesättigter Kalium karbonatlösung bei einer Temperatur von 0 C ausgewaschen und dann im Vakuum vollstän dig eingedampft.
Als Rückstand wurde eine gelbliche glasige Masse in einer Ausbeute von ungefähr 0,7 g erhalten, das Rohprodukt ent sprechend der Formel IV.
Die partielle Acetylierung dieses Zwischen produktes erfolgte in der Weise, dass es in 2-3 em3 absolutem Dioxan aufgelöst und nach Zusatz von 0,4 em3 Pyridin und Ab kühlen auf -20 C mit 0,29 em3 Essigsäure anhydrid behandelt wurde. Das Gemisch blieb 1 Stunde bei -20 C, dann 16-24 Stunden bei 0 C und schliesslich noch eine Stunde bei einer Temperatur von 15-20 C unter Ausschluss von Feuchtigkeit stehen. Nach der üblichen Aufbereitung wurde das rohe Mono acetat (Formel V) in einer Ausbeute von 0,8 g erhalten.
Das genannte -Zwischenprodukt wurde in einer Mischung von 8 em3 Eisessig mit 1 cm3 Wasser aufgelöst und 0,4 g Chromsäurean- hydrid zugesetzt. Die Mischung blieb 4 Stun den ,bei Raumtemperatur stehen. Eine Probe zeigte die Gegenwart von freier Chromsäure. Die Lösung wurde im Vakuum zu einem Sirup eingedampft, etwas Wasser zugesetzt und mit viel Äther aasgeschüttelt. Der Ätherextrakt wurde mit etwas verdünnter Schwefelsäure gewaschen, mit Sodalösing nachgewaschen, und über entwässertem Natriumsulfat getrock net.
Nach Abdampfen des Äthers wurde als Rückstand ungefähr 0,65 g einer farblosen Masse erhalten. Diese wurde in Benzol-Petrol- äther aufgelöst. Nach Chromatographie über 20g Aluminiumoxyd wurden die mit absolu tem Benzol eluierbaren Anteile aus Äther, Petroläther umkristallisiert, wobei das 21- Acetoxy-pregnen-(d14)-trion-(3,11,20) ent sprechend der Formel VI erhalten wurde.
0,5 g des genannten Produktes wurden in 10 cm3 Eisessig aufgelöst und mit Platinoxyd katalytisch hydriert, bis 3 Mal Wasserstoff ab sorbiert waren und die Gasabsorption vollstän dig aufhörte. Es wurde eine Mischung von Isomeren gemäss Formel VII erhalten, welche mit 22 em3 absolutem Benzol, 4 cm3 trocke nem Aceton und 1,2 g reinem Aluminium- phenolat 30 Stunden auf 100 C erhitzt wurde.
Das Reaktionsprodukt würde sodann mit einer grossen Menge Äther verdünnt, wiederholt mit einer Lösung von Seignettesalz ausgewaschen, mit Sodalösung nachgewaschen und einge dampft. Durch vorsichtiges Erhitzen des Rückstandes in hohem Vakuum (etwa 0,1 mm Hg) wurde das Phenol entfernt.
Nach Chro- matographie über 15 g alkalifreiem Aliuni- niumoxyd, Eliüerung mit Benzol-Äther (bis 50 % Äther) und Umkristallisieren aus Äther wurde das Pregnan-diol-(llss,21)-dion-(3,20)- monoacetat-(21) gemäss Formel VIII in farb losen Nadeln vom Schmelzpunkt 155-157 C erhalten.
Aus dem oben erwähnten Zwischenprodukt (Formel II), dein rohen Glyoxylsäure-ester, kann das Pregnan-tetrol- (3,11,14,21) -on-20 (Formel III, Y = R = H) auch folgender massen hergestellt werden:
0,4 g des neu tralen Ozonisierungsproduktes (Formel II, X = R = H) werden in 20 em3 Methanol auf gelöst, eine kalte Lösung von 0,4 g Kalium bikarbonat in 10 .em3 Wasser zugesetzt, und die Mischung 16 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Methanol wird im Va- kurun entfernt, der Rückstand wiederholt mit je 50 cm3 Chloroform ausgezogen und der Chloroformextrakt über wasserfreiem Na triumsulfat getrocknet.
Nach Einengen bei vermindertem Druck wird als Rückstand das freie Ketol (Formel III) erhalten. Es kann aus wenig Aceton umkristallisiert werden, doch zeigt auch das gereinigte Produkt keinen scharfen Schmelzpunkt. Es wird daher wie oben beschrieben im rohen Zustand weiter verarbeitet.