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Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Methylen-steroiden Die Erfindung betrifft die Herstellung von neuen 3-Methylen-steroiden der allgemeinen Formel
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worin Rl Wasserstoff oder Methyl, R Wasserstoff oder die Gruppe RCO-, R Wasserstoff, Methyl oder Äthyl und R einen aliphatischen, cycloaliphatischen, olefinischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 - 12 Kohlenstoffatomen bedeuten.
Die Verbindungen der Formel I sind hochwirksame Anabolika mit einem besonders günstigen Index von anaboler zu androgener Wirkung.
Nach der Erfindung können die Verbindungen der Formel I hergestellt werden, indem man ein zugrunde liegendes 3-Keto-steroid der Formel
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worin Rl, R, und R die oben angegebene Bedeutung haben, unter den Bedingungen einer Wittig-Reaktion mit einem Triarylphosphinmethylen der Formel
Ar1Ar2Ar3P=CH2, worin Ar,,Ar und Ar3 Phenyl oder gleich oder verschieden substituierte Phenylreste bedeuten, in Gegenwart eines Lösungsmittels umsetzt.
Als Lösungsmittel für die Wittig-Reaktion werden vorzugsweise Äther, wie beispielsweise Diäthyl- äther, Tetrahydrofuran oder Dioxan oder Gemische derselben, verwendet, die auch durch ein anderes
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inertes Lösungsmittel verdünnt sein können. Die Umsetzung gelingt bereits bei Zimmertemperatur.
Zweckmässig wird die Reaktion jedoch durch Erwärmen beschleunigt. In Gegenwart niedrig siedender Lösungsmittel, z. B. Diäthyläther, kann man durch Verwendung von Druckgefássen die Reaktionstemperatur über die Siedetemperatur des Lösungsmittels bei Normaldruck steigern. Man kann auch die Reaktion in einem niedrig siedenden Lösungsmittel beginnen und dieses später durch ein höher siedendes ersetzen.
Die Reaktionsprodukte können in an sich bekannter Weise durch Extraktion, Chromatographie und/oder Kristallisation aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden.
Als Substituenten am Phenylring des verwendeten Triarylphosphinmethylens kommen vorzugsweise Alkylgruppen oder Dialkylaminogruppen in Frage. Die Triarylphosphinmethylene werden in an sich bekannter Weise durch Umsetzung eines Triarylphosphoniumsalzes, z. B. eines Triarylphosphoniumhalogenids, mit einer alkaliorganischen Verbindung, z. B. mit Lithium-n-butyl oder Lithiumphenyl, gewonnen (vgl. G. Wittig und U. Schöllkopf, Chemische Berichte, Bd. 87 [1954], S. 1318).
Nach der Erfindung ist es ferner möglich, solche Endprodukte der Formel I, worin R Wasserstoff bedeutet, durch Behandlung mit organischen Säuren oder deren zur Veresterung geeigneten Derivaten zu verestern. Für die Veresterung können beispielsweise die Halogenide oder Anhydride der folgenden Carbonsäuren oder diese Carbonsäuren selbst verwendet werden : Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Trimethylessigsäure, Cyclopentylpropionsäure, Cyclohexylpropionsäure, Phenylpropionsäure, Cyclopentylessigsäure, Cyclohexylessigsäure, Phenylessigsäure, Capronsäure, Önanthsäure, Caprylsäure, Undecylensäure, Benzoesäure und Hexahydrobenzoesäure.
Nach den erfindungsgemässen Verfahren können beispielsweise die folgenden Endprodukte erhalten
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: 3-Methylen-l-androsten-17ss-ol, 3-Methylen-l-methyl-l-androsten-17ss-ol,xyl- und Phenylpropionate dieser Verbindungen.
Die als Ausgangsmaterial benötigten Verbindungen der Formel n können, sofern sie in 1-Stellung eine Methylgruppe besitzen, nach den in den deutschen Patentschriften Nr. 1023 764 und Nr. 1117113 beschriebenen Verfahren erhalten werden. Die in l-Stellung nicht methylierten Verbindungen der Formel II werden in bekannter Weise aus den zugrunde liegenden, in 1, 2-Stellung gesättigten Steroiden durch Bromierung und folgende Dehydrobromierung erhalten.
Die nach der Erfindung erhaltenen neuen Verbindungen können im Gemisch mit üblichen Arzneimittelträgem in der Human- oder Veterinärmedizin eingesetzt werden.
Es war überraschend, dass die in 1, 2-Stellung ungesättigten 3-Methylen-steroide der Formel I eine so ausgezeichnete anabole Wirkung bei gleichzeitig günstigem Verhältnis von anaboler zu androgener Wirkung besitzen. Die entsprechenden 3-Methylen-steroide, die nur in 4,5-Stellung ungesättigt oder in 1, 2und 4,5-Stellung gesättigt sind, besitzen nämlich nur eine geringe anabole Wirksamkeit. Ähnlich schwach anabol wirksam sind die entsprechenden 2-Dehydro-3-methyl-und 3,5-Bis-dehydro-3-methyl- - steroide.
Als Trägersubstanzen für die pharmazeutischen Zubereitungen der neuen Verbindungen der Formel I kommen solche organische oder anorganische Stoffe in Frage, die für die parenterale oder enterale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Polyäthylenglykole, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin usw. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, sowie Suspensionen oder Emulsionen. Für die enterale Applikation können Tabletten oder Dragees, die gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen, wie Konservierungs-, Stabi- lisierungs-oder Netzmitteln oder Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes oder mit Puffersubstanzen versetzt sind, angewendet werden.
Beispiel l : a) Zu einer Suspension von 97 g Methyl-triphenylphosphoniumbromid in l, 35l absolutem Äther werden unter Einleiten von Stickstoff und Eiskühlung 232 cm3 l, 055n-Lithium-n-butyl-Iö- sung in Diäthyläther gegeben. Man rührt 2 h bei Raumtemperatur und gibt dann innerhalb 15 min eine Lösung von 15, 9 g 1-Androsten-3-on-17ss-ol in 1, 41 Tetrahydrofuranzu. Dann wird das Reaktionsge- misch 4 h bei Raumtemperatur gerührt, über Nacht stehen gelassen, anschliessend der Äther durch Tetrahydrofuran ersetzt und 6 h rückfliessend gekocht.
Man lässt abkühlen, giesst in 7, 5 l Wasser, extrahiert dreimal mit je 3 1 Äther, wäscht die vereinigten Extrakte dreimal mit je 1, 5 1 Wasser, trocknet sie mit Natriumsulfat und destilliert den Äther ab. Das Rohprodukt wird in Petroläther/Äther 1 : 1 an 450 g basi-
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b) 1, 2 g 3-Methylen-l-androsten-17ss-ol werden in 3, 5 cm'Pyridin und 5 cm'absolutem Benzol : gelöst und tropfenweise mit einer Lösung von 1, 2 g ss-Cyclohexylpropionsäurechlorid in 8 cm, Benzol versetzt. Man lässt über Nacht bei Raumtemperatur stehen und arbeitet mit Petroläther und Wasser wie
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(ss-cyclohexyl)-propionat- lösung in Äther gegeben.
Man rührt 2 h bei Raumtemperatur und drückt 420 cms der entstandenen Triphenylphosphinmethylen-Lösung durch ein Glasrohr in eine Lösung von 10 g 1-Androsten-3-on-17ss-ol-
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acetatgefahren. Das Rohprodukt wird in Petroläther/Äther 1 : 1 an 300 g neutralem Aluminiumoxyd chromatographiert. Dabei wird zunächst 3-Methylen-1-androsten-17ss-ol-17-acetat eluiert ; F. 84 - 860C (Petrol-
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Analog wird l-Methyl-l-androsten-3-on-17ss-ol-17-acetat in l-Methyl-3-methylen-l-androsten- - 17ss-ol und sein 17-Acetat übergeführt. Die beiden Verbindungen werden wie oben beschrieben chromatographisch getrennt.
An Stelle von Methyltriphenylphosphoniumbromid kann dabei auch Methyl-tri-(p-tolyl)-phosphoniumbromid oder Methyl-tri-(p-dimethylamino-phenyl)-phosphoniumbromid verwendet werden. Im letzten Fall wird bei der Aufarbeitung der Ätherextrakt zunächst mit verdünnter Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen. b) 1 g 3-Methylen-1-androsten-17ss-ol wird in 10 cm3 absolutem Pyridin und 10 cm Acetanhydrid
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17-Benzoat, das 17-Phenylpropionat und das 17-Undecylenat hergestellt werden.
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