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Verfahren zur Herstellung von d ','-Estern von Steroidsapogeninen
mit einer 3-Oxygruppe und einer Spiroketalseitenkette in 16,17-Stellung Die Erfindung
betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Steroidsapogenine, die eine spiroketale
Seitenkette und eine 3-Oxy-d5' 7-,diengruppe in den Ringen A und B des Cyclopentanophenanthrenkernes
enthalten. Die genannten neuen Verbindungen sind wichtige Zwischenprodukte für die
Herstellung von synthetischen Hormonen, und sie besitzen eine dem Provitamin D ähnliche
Konstitution, so daß man durch Bestrahlung Verbindungen mit antirachitischer Wirksamkeit
erhält.
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Es ist bereits bekannt, verschiedene Sapogenine in geeigneter Lösung,
wie Kohlenstofftetrachlorid, mit Bromierun.gsmitteln, einschließlich N-Bromsuccinimid,
zu behandeln. Die Spiroketalseitenkette der Sapogenine reagiert jedoch leicht mit
diesen Bromierungsmitteln zu 23-Bromsapogeninen, die als solche praktisch keine
Verwendung haben.
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Gemäß der Erfindung wurde nun überraschender--weise gefunden, daß
Sapogenine bei der Behand.-Jung mit N-Bromsuccinimid in Gegenwart eines geeigneten
Lösungsmittels und unter kräftiger Bestrahlung mit künstlichem Licht selektiv bromiert
werden, und zwar in 7-Stellung, jedoch nicht in z3-Stellung. Die erhaltenen 7-Bromverbindungen
können nun leicht dehy,drobro:miert werden, indem man diese Verbindungen kurze Zeit
unter Rückfluß mit einem tertiären Amin erhitzt, wodurch das entsprechende d5, 7-S,apogenin
erhalten wird.
Die folgenden Gleichungen veranschaulichen in allgemeiner
Weise das Verfahren gemäß vorliegender Erfindung
In den obigen Formeln kann R der Rest einergeeigneten Fettsäure, beispielsweise
einer niedermolekularen Fettsäure, wie Essig- oder Propionsäure, oder der Rest einer
aromatischen Säure, wie Benzoesäure, sein, und R1 kann entweder Wasserstoff oder
irgendeiner der für R genannten Säurereste sein.
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Obgleich in den obigen Formeln das, Verfahren der vorliegenden Erfindung
in der Anwendung auf die 22-Isoverbindungen veranschaulicht worden ist, so kann
das vorliegende Verfahren doch auch auf die 22-n-Verbindungen angewendet wenden.
Die Ausgangsprodukte können in dem Ring auch in anderer Weise substituiert sein,
und zwar in einer Weise, wie sie für die natürlich vorkommenden Sapogenine charakteristisch
ist.
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Zur Durchführung des Verfahrens der vorliegenden Erfindung ;können
Steroids.apogenine, die sowohl die A5-3-Oxygruppe als auch die Spiroketalseitenkette
in 16, 17-Stellung besitzen, wie beispielsweise Diosgenin,- Yuccagenin, Botogenin,
Yamogenin, Kamogenin,- Pennogenin und andere ähnliche Verbindungen benutzt werden
(vgl. Natural Products Related to Phenanthrene; Fieser & Fieser, 3. Aufl. 1949,
Kap. 8, S. 578 bis 596,
Verlag: Reinhold Publishing Corp.).
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Das Sapogenin wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Kohlenstofftetrachlorid,
gelöst und dann vorzugsweise ein Teil -des Lösungsmittels abdestilliert, um etwaig
vorhandenes Wasser vollständig zu entfernen. Darauf wird das N-Bromsuccinlimid zugesetzt
und das Gemisch unter Bestrahlung mit einer kräftigen elektrischen Lampe zum Sieden
erhitzt; vorzugsweise wird noch eine zweite Lampe benutzt, um die Belichtung zu
verstärken. Nach kurzem Erhitzen unter Rückfluß steigt das gebildete Succinimid
an die Oberfläche, das Gemisch wird dann abgekühlt, das gebildete Succinimid abfiltriert,
mit Äther gewaschen und die Waschflüssigkeit der Hauptfraktion zuggesetzt. Die Lösung
wird in einem Scheidetrichter mit Wasser gewaschen, abgetrennt, dann mit wasserfreiem
Natriumsulfat 'getrocknet, mit Holzkohle entfärbt, filtriert und zur Trockne eingedampft,
wodurch nach der Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äther,
das gewünschte 7-Broms.teroidsapogenin erhalten wird.
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Das 7-Bromsteroidsapogenin wird dann dehydrobromiert, indem man es
kurze Zeit mit einem tert. Amin, wie Dimethyläniliii, Pyridin oder Kolli-
(Iiri,unter
Rückfluß erhitzt, vorzugsweise jedoch mit Iiollidin in Gegenwart eines geeigneten
Lösungsmittels, wie Xylol. Nachdem das Gemisch kurze Zeit, beispielsweise 9o Minuten,
unter Rückfluß erhitzt wurde, wird es abgekühlt, das gebildete Kollidinhydrobromi,d
abfiltriert, das mit Äther gewaschen wird. Wenn die Menge des erhaltenen Kollidinhy,drobroniid,s
zu gering ist und beispielsweise keine goo/o der theoretischen 'Menge beträgt, wird
unter Rückfluß, beispielsweise 3 0 Minuten, «-eitererhitzt. Die vereinigten
Fraktionen, d.h. die Hauptfraktion und .der zum Waschen des Hydrobromids benutzte
Äther, werden zuerst mit verdünnter Schwefelsäure gewaschen, um .das überschüssige
Kollidin zu entfernen, .dann mit Wasser und schließlich mit wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet. Der Äther wird dann abdestilliert und darauf das Xylol finit Wasserdampf
abgetrieben. Der zurückbleibende braune Niederschlag wird ab -filtriert, zweianal
mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, verrührt und dann aus einem geeigneten
Lösungsmittel umkristallisiert, wodurch das entsprechende 7-Dehydro-, d. h. das
J5, 7-Steroidsapogenin erhalten wird. Die hergestellten Ester können mitalkoholischemAlkali
zu den entsprechenden 3-Oxyverbindungen verseift werden. Die erhaltenen J5, 7-Verbindungen
können dann in üblicher Weise bestrahlt werden, wie es :durch die vorstehend angegebene
Gleichung gezeigt wurde.
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Das Verfahren der Erfindung wird in den folgenden Ausführungsbeispielen
näher beschrieben. Beispiel a) 7-Brolndios.geninacetat 13,65g Diosgeninacetat wurden
in io5 ccm Iiohlenstofftetrachlorid gelöst und, um etwaige Feuchtigkeit vollständig
zu entfernen, wurden 3o ccm abdestilliert. Es wurden dann 6,3g Bromsucciniini@d
zugesetzt und das Gemisch unter Verwendung einer elektrischen Lampe zum Sieden erhitzt,
durch die gleichzeitig das Reaktionsgemisch kräftig belichtet wurde. Um die Belichtung
,zu verstärken, wurde zusätzlich noch eine zweite Lampe benutzt. Nachdem das Gemisch
d. bis 51 Minuten unter Rückfluß erhitzt worden Zwar, stieg der Niederschlag an
die Oberfläche, und die Reaktion war dann beendet. Das Gemisch wurde abgekühlt und
filtriert, um das während der Reaktion gebildete Succiniini:d zu entfernen. Das
Succinimi.d. wurde mit Äther gewaschen und der Äther der Hauptfraktion zugesetzt.
Die organische Schicht wurde in einem Scheidetrichter mit Wasser gewaschen, mit
wasserfreiem N.atriums,ulfat getrocknet, mit Holzkohle entfärbt, filtriert und unter
verringertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus Äther umkristallisiert,
-vvodurch 8,5 g 7-Bromd.iosgeninacetat . erhalten wurden, F. = 165 bis 167°; [a]
ö = - 3o3° (in Chloroform).
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b) J7-Dehv drodiosgeninacetat 5,26 g ,der Bromverbindulrg wurden in
einem Gemisch aus 21 ccm Kolliidin und 2i0 ccin Xylol gelöst. Das Gemisch würde
9o Minuten unter Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt, das Kollidinhyd.robromid abfiltriert
und mit Äther gewaschen. Der zum Waschen benutzte Äther wurde für sich aufbewahrt.
Das Kollidi.nhydrobromid wurde gewogen und, wenn dessen Gewicht nicht wenigstens
9o% der theoretischen Menge betrug, wurde das Erhitzen unter Rückfluß noch
30 Minuten fortgesetzt. Der zum Waschen benutzte Äther wurde der Hauptfraktion
zugesetzt und mit verdünnter Scli:@v°felsäure gewaschen, um das überschüssige Kollidin
vollständig zu entfernen, .dann mit Wasser und schließlich über wasserfreiem i@?atriumsulfat
getrocknet. Der Äther wurde abdestilliert und dann das Xylol mit Wasserdampf abgetrieben.
Der zurückbleibende braune Niederschlag wurde abfiltriert, zweimal mit Methanol
verrührt und aus Pentan umkristallisiert. Es wurden 2,d. g _17-Dehydrodios:genmacetat
in Form von. Nadeln erhalten; F. = 195,5 bis 1c98°; [a] ö = -i27° (in Chloroform).
c) d7-Dehydrodiosgenin 5 g 17-Dehydrodiosgerninacetat wurden in einer Stickstoffatmosphäre
unter Rückfluß mit ioo ccin einer io/oigen alkoholischen Kaliumhydroxydlösung erhitzt.
Nach i Stunde wurde das Gemisch in Wasser gegossen und der Niederschlag mit Äther
extrahiert. Der Äther wurde mit Wasser neutral gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus Hexan umkristallisiert,
wodurch 4,79 J7-Dehydrodiosgeilin in Form von Nadeln erhalten wurden; F.
= i,,o bis iS.f°; [2]D = - 16o° (in Chloroform). d) J7-D.ehydrodiosgeilinbenzoat
1 g J7-Dehydrodiosgeninwurde in 5 ccm wasserfreiem Pyridin gelöst und, dann 3 ccm
Benzoylchlorid zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur 2,4 Stunden stehengelassen
und dann in Wasser gegossen. Der ölige Niederschlag wurde mit Chloroform ausgezogen
und der Auszug mit verdünnter Salzsäure und, Natriumcarbonat und schließlich mit
Wasser gewaschen, bis er neutral war, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet
und zur Trockne eingedampft. Bei Zusatz von Methanol wurde 1 g J7-Dehydrodio.sgeninbellzo.at
in Form weißer Nadeln vom F. = 203 bis 2o4° erhalten.
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Durch Umkristallisation aus Äthylacetat-Metlianol wurden Nadeln vom
F. = 2o6 bis 20c9° erhalten: [a]D --9i° (in Chloroform). e) J7-Dehydrodiosgenin-p-nitrobenzoat
i g J7-Dehydrodiosgeni:n wurde in 5 ccm-wasserfreiein Pyridin gelöst und dann i
g p-Nitrobenzoylchlorid zugesetzt. Das, Gemisch wurde i Stunde auf einem Dampfbad
erhitzt und dann in Wasser gegossen. Das erhaltene kristalline Produkt wurde abfiltriert,
mit Wasser gewaschen, in Chlorform gelöst und zweimal mit 5o/oiger Natriumcarbonatlösung
geschüttelt, um die =bei der Reaktion gebildete
p-Nitrobenzoesäure
zu entfernen. Es wurde mit Wasser neutral gewaschen und (dann über Natriumsulfat
getrocknet. Die Chloroformläsung wurde konzentriert. Beim Verdünnen der Lösung mit
Methanol wunden 1,2, g zitronengelbe Nadeln von d7-Dehydrodiosgenin-p-nitrobenzoat
vom F. = 221 bis 223' erhalten. Durch Umkristallisation aizs Chloroform-Methanol
stieg der F. = auf 223°; [a] D = - 93,5° (in Chloroform). f) d7-Dehydrodiosgenin-3,
5-dinitrobenizo.at i g d7-Dehydrddiosgenin wunde in 5 ccm wasserfreiem Pyrildin
gelöst -und dann i g frisch hergestelltes 3, 5-Dinitrobenzoylchlorid zugesetzt.
Durch weiteres Aufarbeiten; wie unter e), und Umkristallisation aus. Chloroform-Methanol
wurden gelbe Nadeln von 47-Dehydrodiosgenin,3, 5-dinitrobenzoat vom F. =:223 bis
225° erhalten; [a] D
=-89,6° (in Chloroform).