DE2403985A1 - Verfahren zur herstellung von racemischem 13beta-aethyl-3-methoxy-8,14-secogona1,3,5(10),8-tetraen-17beta-ol-14-on - Google Patents

Verfahren zur herstellung von racemischem 13beta-aethyl-3-methoxy-8,14-secogona1,3,5(10),8-tetraen-17beta-ol-14-on

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Description

DR. STEPHAN G. BESZEDES 806 DACHAU be! MÖNCHEN
PATENTANWALT
TELEPHON: DACHAU 4371
Postscheckkonto München 136871 Bankkonto Nr. 90 637 bei der Kreis- und Stadtsparkasse Dachau-Indersdorf
Beschreibung zur Patentanmeldung
RICHTER GEDEON VEGrESZETI Gy/r R.T. Budapest, Ungarn
betreffend
Verfahren zur Herstellung von racemischem 13ß-Äthyl-3- -methoyy-8,14—secogona-1,3*5(10)%8-tetraen-17ß-ol-14— on
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von racemischem 13ß-Äthyl-3-methoxy-8,14--secogona-1,3,5(10) ,8- -tetraen-17ß-ol-14—on. Diese im Schrifttum bisher noch nicht beschriebene, also neue Verbindung ist bei der Totalsynthese von bestimmten Gonanderivaten vorteilhaft anwendbar.
Bekanntlich kann eine der Oxogruppen des 13-Äthyl-3- -methoxy-8,14—secogona-1,3,5(10) ,9-tetraen-i4-,17-<liones mittels Natriumborhydrid selektiv zu einer sekundären Alkoholgruppe reduziert werden (US-Patentschrift 3 54-9 673). Nach dieser Patentschrift (Spalte 3, Zeilen 39 bis 4-5 und Spalte 4-, Zeilen 1 bis 23) bildet sich bei dieser Reaktion ausschließlich das racemische 13ß-lthyl-3-methoxy-8,14--secogona-1,3,5(10) ,9- ~te traen-17c^-ol-14—on ·
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Es ist auch, "bekannt, daß sich, bei der Reduktion des 1 3-Xthyl-3-me thoxy-8,14-s ecogona-1,3,5(10), 9-t e traen-14, 17- -diones mit Lithium- tr i-(tert. but oxy) -aluminiumhydrid außer dem Hauptprodukt, nämlich dem racemischen 13ß-Äthyl-3-methoxy- -8,14-secogona-i ,3|5(10),9-tetraen-17i<-ol-14-on auch ein diastereomeres Nebenprodukt, nämlich das racemische 13B-Athyl*- -3-methoxy-8,14-secogona-1,3,5(10),9-tetraen-17ß-ol-14-on bildet (J. Med. Chem. ^, 360. [1972]). In der !Praxis ist jedoch weder dieses Gemisch noch das durch Acylierung dieses Gemisches und durch Ringschluß der acylierten Produkte erhaltene diastereomere Gemisch aus dem racemischen 13ß-Äthyl-3-methoxygona-1,3,5(1O),8,14—pentaen-17ot-ola c etat und der entsprechenden 17ß-ol-Verbindung zur Durchführung weiterer stereospezifischer Reaktionen geeignet und die Trennung der ein Steroidgerüst aufweisenden Diastereomere voneinander ist mit Schwierigkeiten verbunden (J. Med. Chem. Ij?, 360 β972])..
Die Erfindung beruht auf der Feststellung, daß, wenn das 13-Ä" thy 1-3-me thoxy-8,14-secogona-1,3,5(10),9-tetraen-14,17- -dion mit einer nur zur Reduktion einer der Oxogruppen ausreichenden Menge Natriumborhydrid in Gegenwart eines Alkalimet al lhydroxydes und/oder eines Alkalimetallalkoholates reduziert wird, ein das racemische 13ß-Äthy1-3-methoxy-8,14- -secogona-1,3»5("O),9-tetraen-17ß-ol-14—on als Hauptprodukt enthaltendes diastereomeres Gemisch erhalten wird und, wenn dieses rohe diastereomere Gemisch mit einer organischen Säure behandelt wird, das als Nebenprodukt vorliegende racemische 13ß-Äthyl-3-methoxy-8,14-secogona-1,3,5(10) ,9-tetraen-17<*-ol- -14-on quantitativ in das bekannte racemische 13ß-A"thyl-3- -methoxy-8,14-seco-9^J14e<-epoxygona-1,3,5(10)-trien-17-on überführt wird, während aus dem Hauptprodukt, das heißt aus der 17ß-Hydroxy-14-onverbindung sich das neue racemische 13ß-Äthyl-3-methoxy-8,14-secogona-1,3,5(10),8-tetraen-17ß-ol- -14-on bildet. Die so erhaltenen Verbindungen unterscheiden sich voneinander hinsichtlich ihrer Polaritäten bedeutend und
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sind daher voneinander leicht zu trennen. Ein solcher Typ der Isomerisierung einer Doppelbindung von 9 —> 8(9) war bisher in der Reihe der Secosteroide unbekannt.
Außerdem wurde festgestellt, daß, falls das racemische ^ß-Äthyl^-metnoxy-e^-secogona-i,3,5(10),8-tetraen-17ß-ol- -14—on acetyliert und das Reaktionsgemisch mit einer Säure behandelt wird, das bekannte racemische 13ß-Äthyl-3-methoxygona-1,3,5(10),8,14—pentaen-17ß-olacetat in vorzüglicher Ausbeute zu erhalten ist. Die letztere Verbindung ist bei der Herstellung von 13ß-Äthylgonanderivaten ein wichtiges Ausgangsmaterial .
Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von racemisehern 13ß-Äthyl-3-metho:xy-8,14—secogona- -1,3,5(10),8-tetraen-17ß-ol-14— on durch Reduktion von 13- -A"thyl-3-methoxy-8,14-secogona-1,3,5(10) ,9-tetraen-14,17- -dion mit Natriumborhydrid, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß die Reduktion einer der Oxogruppen von 13-Äthyl-3- -methoxy-8,14~secogona-1,3,5(10),9-tetraen-14-,17-dion mit Natriumborhydrid in einer nur zur Reduktion einer der Oxogruppen ausreichenden Menge in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxydes und/oder -alkoholates durchgeführt wird, das erhaltene vorwiegend aus racemischem 13ß-A*thyl-3~methoxy-8,14— -secogona-1,3*5(10),9-tetraen-17ß-ol-14—on bestehende diastereomere Gemisch mit einer organischen Säure versetzt wird und das gebildete racemische 13ß-Xthyl-3-methoxy-8,14— -secogona-1,3,5(10),8-tetraen-17ß-ol-14—on aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt wird.
Dabei wird vorteilhafterweise als organische Säure eine solche mit einem Gehalt an 5 bis 15% Wasser verwendet.
Als organische Säure wird vorzugsweise eine aliphatische Carbonsäure mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen verwendet; besonders
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"bevorzugt ist Essigsäure.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird zweckmäßigerweise wie folgt durchgeführt» Das in einer methanolischen 0,1 η Natriumhydroxydlösung gelöste 13-Äthyl-3-nietho2qy-8,14-secogona- -1,3,5(10) ,9-tetraen-14,17-dion wird mit einer solchen Menge Natriumborhydrid reduziert, welche zur Reduktion von nur einer der Oxogruppen ausreicht. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei einer Temperatur von 20 bis 600C durchgeführt; in diesem Temperaturbereich ist Zimmertemperatur am besten geeignet. Das nach Aufarbeiten des Reaktionsgemisches erhaltene diastereomere Gemisch aus den 17ß-Hydroxy-14-on- und 17<x.-Hydroxy-14~ -onverbindungen wird bei Zimmertemperatur mit 5 bis 15% Wasser enthaltender Essigsäure behandelt und dann wird das Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft. Aus dem Rückstand wird durch Säulenchromatographie das sirupartige racemische 13ß-A"thyl-3- -methoxy-8,14-secogona-1,3»5(10),8-tetraen-1?ß-ol-14—on erhalten.
Die wichtigsten Vorteile des erfindungsgemäßen Verfahrens sind wie folgt:
a) Bei Durchführung der erfindungsgemäß festgelegten Reduktion mit Natriumborhydrid wird aus dem 13-Äthyl-3-methoxy-8,14-secogona- -1,3,5(10), 9-tetraen-14-, 17-dion das 13ß-lthyl- -3-methoxy-8,14-secogona-1,3,5(10),9-tetraen- -17ß-ol-14-on als Hauptprodukt erhalten.
b) Beim Umsetzen des diastereomeren Gemisches aus den 17ß- und 17o<-Hydroxy-14—onverbindungen mit einer organischen Säure werden die beiden Isomere in die jeweiligen voneinander verschiedenen Produkte überführt, die auf Grund ihrer sehr verschiedenen Polaritäten leicht
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voneinander getrennt werden können. In der letzteren Reaktion wird die 17ß-Hydroxy-/l4- -onverbindung in ein neues Derivat, nämlich das racemische 13ß-Äthyl-3-metho:xy-8,14·- -secogona-1,3»5(1O),8-tetraen-17ß-ol-14-on überführt, welches ein wertvolles Zwischenprodukt darstellt, indem es sogar in rohem Zustand in vorzüglichen Ausbeuten zum bei der Totalsynthese von 13ß-Äthylgonanderivaten vorteilhaft anwendbaren racemischen 13ß-Äthyl- -3-methoxygona-1,3*5(10),8,14~pentaen-17ß- -olacetat umgesetzt werden kann.
Die Erfindung wird an Hand des folgenden nicht als Beschränkung aufzufassenden Beispieles näher erläutert.
Beispiel
Herstellung des racemischen 13ß-Ä^hyl-3-methoxy-8,14· -secogona-1,3»5(10),8-tetraen-17ß-ol-14-ones
Es wurden 50 g (nach dem in J. Org. Chem. £2, 3 [1968J beschriebenen Verfahren hergestelltes) 13-Ithyl-3- -metho3q5r-8,14-secogona-1,3,5(10) ,9-tetraen-14,17-dion in 2,5 1 einer methanolischen 0,1 η Natriumhydroxydlösung gelöst und der Lösung wurden bei 200C 2,5 g Natriumborhydrid zugesetzt. Nach 4 Stunde langem Rühren wurde das Gemisch mit Eisessig neutralisiert und dann zur Trockene eingedampft. Der Trockenrückstand wurde in einem Gemisch von Wasser und Äthylacetat gelöst, worauf die organische Phase abgetrennt und zur Trockene eingedampft wurde. Der so erhaltene aus racemischem 13ß-lthyl-3-methoxy-8,14~secogona-1,3»5(10),9-tetraen-17ß- -ol-14-on und racemischem 13ß-Äthyl-3-methoxy-8,14-secogona- -1»3,5(10)J,9-tetraen-17t*-ol-14-on bestehende Rückstand
. 409832/1084 - 6 -
(50 g) wurde in 2,5 1 eines Gemisches von Essigsäure und Wasser im Verhältnis von 9 : 1 gelöst und die erhaltene Lösung wurde bei Zimmertemperatur 72 Stunden lang stehengelassen. Danach wurde das Reaktionsgemisch bei 3O0C unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der erhaltene ölige Rückstand (4-9 g) in Benzol gelöst und einer Chromatographie auf einer Silicagelsäule unterworfen· Das Eluieren wurde mit Benzol, das 2,5% üithylacetat enthielt, begonnen. Durch Einengen der erhaltenen Lösung wurde das racemische 13ß-A'thyl-3-methoxy- -8,14—seco-9£,14-<K-epoxygona-1,3,5(10)-trien-17-on als Nebenprodukt erhalten. Das Eluieren wurde dann mit 5% Äthylacetat enthaltendem Benzol fortgesetzt. Durch Einengen der Lösung wurden 30 g eines sirupartigen Rückstandes, der aus rohem racemischem 13ß-A'thyl-3-methoxy-8,14—secogona-1,3,5(10),8- -tetraen-17ß-ol-14—on bestand, erhalten.
Zur Analyse wurde ein geringer Teil dieses Produktes chromatographisch gereinigt, wobei als Adsorbens ein Gemisch von Kieselgel ^ραι,^-ζαα (Merck) und Kieselgel G (Merck) in einem Verhältnis .von 1 : 1 diente und das Entwickeln mit einem Gemisch von Chloroform, Aceton und Methanol in einem Verhältnis von 98 : 1 : 1 durchgeführt wurde. Der bei R~ = 0,31 erschienene Fleck wurde eluiert und das Eluat wurde eingedampft, wodurch das reine, sirupartige und homogene 13ß-A'thyl-3- -methoxy-8,14—secogona-1,3»5(10),8-tetraen-17ß-ol-14—on erhalten wurde.
- 7 -409832/1084
\ Äthanol max
Ultrarotspektrum (Film):
Magnetisches Kernresonanzspektrum (NME):
270 mil ( ί = 10 500)
cm*"1 (OH), 1 720 cm"1 (C = 0) und 1 602 cm"1, 1 565 cm"
—/I
und 1 496 cm (aromatisches
C - C).
0,90 ppm (t, GH5/GH2), 3$77 ppm (s, CH5O), 4,24 ppEi (t, C-17 H, J = 5,5 Hz), 5,74 ppm (t, G-8 H1 J = 4 Hz), 6,6 "bis 6,8 ppm (m, C-4 H und 0-2 H,
Jmeta - 2^ HzV Jortho und 7,15 ppm (d., 0-1 H,
J = 9,5 Hz).
Hz)
Herstellung des racemischen 13ß-Äthyl-3-methoxygona-1,3,5(10),8,14-pentaen-17ß-olacetates
Es wurden 30 g wie oben beschrieben hergestelltes rohes racemisches 13ß-Äthyl-3-methoxy-8,14-secogona-1,3,5(10),8- -tetraen-17ß-ol-14-on 12 Stunden lang in einem Gemisch von 270 cur absolutem Benzol, 35 cnr Pyridin und 30 cm* Essigsäureanhydrid zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 3 χ 100 cnr einer 2,506-igen wäßrigen Salzsäure, dann mit 2 χ 100 cnr einer 5%-igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung
7.
und schließlich mit 100 cnr Wasser extrahiert. Die Benzollösung wurde durch Abdestillieren von 80 cnr Benzol getrocknet , danach wurden dem Rückstand 1,4 g p-Toluolsulfonsäure
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zugesetzt und das Gemisch wurde 5 Stunden lang unter einem Wasserabscheider zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, bis zum Erreichen der neutralen Reaktion mit 190 cnr einer 5%-igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und dann mit 100 cnr Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der ölige Rückstand (29,5 g) wurde mit Methanol zu 22,0 g eines homogenen kristallinen Produktes aufbereitet. Das so erhaltene 13ß-Äthyl-3-methoxygona-1,3,5(1O),8,14- -pentaen-17ß-olacetat hatte einen Schmelzpunkt von 87 bis 890C und einen i^hanol-Wert von 314 mu (fc - 28 950).
Patentansprüche 409832/1084

Claims (3)

Patentansprüche
1.) Verfahren zur Herstellung von racemischem 13ß-Ä'thyl-3- -methoxy-8,14~secogona-1,3,5(10),8-tetraen-17ß-ol-14~ -on durch Reduktion von 13-Ä'thyl-3-methoxy--8,14- -secogona-1,3,5(10),9-tetraen-14,17-dion mit Natriumborhydrid, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion einer der Oxogruppen von 13-Äthyl-3-methoxy-8,14-secogona-1,3,5(10),9-tetraen-14-,17-dion mit Natriumborhydrid in einer nur zur Reduktion einer der Oxogruppen ausreichenden Menge in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxydes und/oder -alkoholates durchführt, das erhaltene vorwiegend aus racemischem 13ß-Äthyl-3-methoxy- -8,14-secogona-1,3,5(10),9-tetraen-17ß-ol-14~on bestehende diastereomere Gemisch mit einer organischen Säure versetzt und das gebildete racemische 13ß-&thyl- -3-methoxy-8,14-secogona-1,3,5(10),8-tetraen-17ß-ol- -14-on aus dem Reaktionsgemxsch abtrennt.
2o) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als organische Säure eine aliphatische Garbonsäure mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen verwendet.
3.) Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als organische Garbonsäure Essigsäure verwendet .
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DE2403985A 1973-01-31 1974-01-29 Verfahren zur Herstellung von racemischem 13&beta;-Äthyl-3-methoxy-8,14-secogona-1,3,5(10),8-tetraen-17&beta;-ol-14-on Expired DE2403985C2 (de)

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