Verfahren zur Herstellung von neuen Estern einer Pregnenverbindung Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der neuen 3ss,16a-Di- und 3ss- und 16a- Monoester von d5-Pregnen-3ss,16a-diol-20-on, wobei in den 3ss,16a-Di- und 3ss-Monoestern mindestens einer der Acylreste von Acetyl verschieden ist.
Die Verfahrensprodukte besitzen natriumausscheidende Wirkung und können therapeutisch zur Wieder herstellung des gestörten Natriumgleichgewichtes, be sonders bei Retention von Natrium, z. B. Ödemen, Kreislaufstörung-,n inkl. Hochdruck, Verwendung finden.
Die Esterreste sind z. B. solche von gesättigten oder ungesättigten aliphatischen oder cycloalipha- tischen, von aromatischen oder heterocyclischen Car- bonsäuren, beispielsweise der Ameisensäure, Essigsäure, Chloressigsäure, Trifluoressigsäure, Carbaminsäuren, Alkoxycarbonsäuren, Propionsäure, der Buttersäuren, Milchsäure, Valeriansäure, wie n-Valeriansäure oder Trimethylessigsäure,
Diäthylessigsäure, der Capronsäuren, wie ss-Trimethylpropionsäure, der önanth-, Capryl-, Pelargon-, Caprin-, Undecylsäuren, z. B. der Undecylensäure, der Laurin-, Myristin-, Pahnitin- oder Stearinsäuren, z.
B. der Ölsäure, der Crotonsäure, der Undecansäure, der Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Phenylessigsäuren oder -propionsäuren, der Hexahydrobenzoesäure, Benzoesäure, Phenoxyalkansäuren, wie Phenoxy-essigsäure, p-Chlor-phenoxy-essigsäure, 2,4-Dichlor-phenoxy-essigsäure, 4-tert.-Butyl-phenoxy-essigsäure, 3-Phenoxy-propionsäure,
4-Phenoxy-buttersäure, der Furan-2-carbonsäure, 5-tert.-Butyl-furan-2-carbonsäure, 5-Brom-furan-2-carbonsäure, der Nicotin-, Isonicotinsäure, ferner von Dicarbonsäuren, wie Oxal-, Bernstein-, Malein-, Glutar-, Dimethylglutar-, Pimelin-, Acetondicarbon-, Acetylendicarbon- säure, Phthal-, Tetrahydrophthal-,
Hexahydrophthal-, Endomethylen-tetrahydrophthal-, Endomethylen-hexahydrophthal-, Endoxy-hexahydrophthal-, Endoxy-tetrahydrophthalsäure, Camphersäure, Cyclopropandicarbonsäure, Cyclobutandicarbonsäure, Diglykolsäure, Äthylenbisglykolsäure, Polyäthylenbisglykolsäuren, Thiodiglykolsäure, Furan-, Dihydrofuran-,
Tetrahydrofuran-dicarbonsäure, Chinolin-, Cinchomeronsäure, sowie die Polyäthylenglykolmonoalkyläther-halbester der obigen Diearbonsäuren, von Ketocarbonsäuren, wie ss-Keto-carbonsäuren, z. B. der Acetessig-, Propionylessig-, Butyrylessig- oder Caprinoylessigsäure, von Aminosäuren, wie der Diäthylaminoessigsäure, Asparaginsäure usw.
Anstelle von Carbonsäureresten können auch solche von Sulfonsäuren, wie der Me- thansulfonsäure oder Toluolsulfonsäure, ferner von anorganischen Säuren wie von Phosphor- oder Schwefelsäuren, vorliegen.
Die neuen Verbindungen werden erfindungs gemäss durch Behandlung von d5-Pregnen-3ss,16a- diol-20-on oder seinem 3-Mono- oder 3,16-Diacetat mit acylierenden Mitteln hergestellt. Für die Gewin nung der Ester, ausgehend von 45-Pregnen-3ss,16a- diol-20-on oder seinem 3-Monoacetat dienen z. B.
die obengenannten Säuren, ihre Halogenide, An- hydride, Thiolderivate sowie Ketene; auch Umeste- rungsmethoden lassen sich anwenden.
Durch geeignete Wahl der Reaktionsbedingungen und Menge der Mittel gelingt es, das 45-Pregnen- 3f,16a-diol-20-on vollständig oder auch nur partiell zu verestern.
In erhaltenen Verbindungen lassen sich die funk tionell abgewandelten Hydroxygruppen teilweise in Freiheit setzen. Dies erfolgt z. B. durch chemische oder enzymatische Hydrolyse, beispielsweise unter Verwendung saurer oder basischer Mittel oder durch Umesterung. Aus den auf diese Weise oder auch direkt erhaltenen, nur partiell veresterten Derivaten lassen sich durch anschliessende Veresterung poly substituierte Derivate, insbesondere gemischte Ester, herstellen.
Für die Gewinnung der wasserlöslichen Salze werden die Halbester in an sich bekannter Weise, z. B. mit Alkalimetallhydroxiden-, -karbonaten, -bikarbonaten, insbesondere mit Natriumbikarbonat, ferner mit organischen Basen, wie Athanolamin, Di- äthanolamin, Triäthanolamin, Dibenzyläthylendi- amin, Ephedrin, oder a-1-Phenyl-2-methyl-amino- propan umgesetzt.
In den nachfolgenden Beispielen sind die Tempe raturen in Celsiusgraden angegeben. <I>Beispiel 1</I> 300 mg 45-Pregnen-3ss,16a-diol-20-on werden mit 12 cm3 Pyridin und 6 cm3 Propionsäureanhydrid kurze Zeit auf 50 erwärmt und dann 60 Stunden bei 20 stehengelassen.
Nach Abdestillieren des Pyri- dins und überschüssigen Säureanhydrids im Va kuum wird mit Wasser versetzt und ausgeäthert. Die ätherische Lösung wäscht man mit verdünnter Salz säure, verdünnter Natronlauge und Wasser neutral, trocknet über Natriumsulfat und destilliert das Lö sungsmittel ab.
Der Rückstand liefert, aus Methanol- Wasser umkristallisiert, das 45 - Pregnen - 3ss,16a- diol-20-on-3ss,16a-dipropionat. <I>Beispiel 2</I> 300 mg d5-Pregnen-3ss,16a-diol-20-on werden in 12 cm3 Pyridin gelöst und mit 6 cm3 Benzoyl- chlorid in 6 cm?, Benzol versetzt und nach kurzem Erwärmen auf 40 62 Stunden bei 20 stehengelas sen.
Nach Abdestillieren des Pyridins im Vakuum wird mit Wasser versetzt, ausgeäthert und wie in Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet. Das erhaltene A5-Pregnen-3ss,16a-diol-20-on-3ss,16a-dibenzoat kri stallisiert aus Methanol oder Benzol-Äther.
<I>Beispiel 3</I> 100 mg 45-Pregnen-3ss,16a-diol-20-on-3ss-mono- benzoat [erhalten durch Behandlung von d5-16a,17a- Epoxypregnen-3ss-ol-20-on-3-benzoat mit Chrom-(2)- acetat in Eisessig] werden in 1 cm3 Pyridin und 0,4 cm3 Acetanhydrid während 20 Stunden bei 20 stehengelassen.
Nach Zufügen von wenig Wasser, Abdampfen des Pyridins und der Essigsäure im Vakuum wird der Rückstand in Äther gelöst, mit Wasser, verdünnter Salzsäure und Natriumhydro- gencarbonatlösung neutral gewaschen.
Nach Ent fernen des Lösungsmittels liefert der aus Äther- Hexan umkristallisierte Rückstand reines J5-Pregnen- 3ss,16a-diol-20-on-3ss-benzoat-16a-acetat. <I>Beispiel 4</I> 100 mg J5-Pregnen-3ss,16a-diol-20-on-3ss-mono- trimethylacetat [erhalten durch Behandlung von "15-16a,17a-Epoxypregnen-3i;
-ol-20-on-3-trimethyl- acetat mit Chrom-(2)-acetat in Eisessig] werden in 0,5 cm3 Pyridin und 0,3 cm3 Acetanhydrid 36 Stunden bei 20 stehengelassen. Nach Zugabe von wenig Wasser und Abdampfen von Pyridin und Essigsäure wird der Rückstand in Äther aufgenom men, mit verdünnter Salzsäure, kalter Sodalösung und Wasser neutral gewaschen.
Der nach Trocknen und Abdestillieren erhaltene Rückstand liefert aus Äther-Hexan umkristallisiert J5-Pregnen-3ss,l6a- diol-20-on-3ss-trimethylacetat-16a-acetat.
<I>Beispiel 5</I> 50 mg 45-Pregnen-3ss,16a-diol-20-on werden in 2 cm3 Pyridin gelöst und mit 0,16 cm?- 10 % igem Acetanhydrid in Benzol 18 Stunden bei 20 stehen gelassen.
Der nach Aufarbeitung (wie in Beispiel 4) erhaltene, neutrale Rückstand von 53 mg wird an 50 Blatt Whatman-Papier Nr. 1 (Breite 19 cm, Länge 45 cm) mit dem System Petroläther-Benzol-Methanol- Wasser (33 :17:40:
10) bei 38 präparativ papier- chromatographiert, zur Abtrennung von unumgesetz- tem Ausgangsmaterial, von 3,16 - Diacetat und 3-Monoacetat. Die Zone mit dem Rf-Wert 0,40 bis 0,58 wird mit Methanol-Wasser eluiert, und nach Eindampfen erhält man das J5-Pregnen-3ss,
l6a-diol- 20-on-16-monoacetat in reiner Form durch Um kristallisieren aus Aceton-Äther. In dem angege benen System wandert diese Verbindung zwischen Cortexon und Progesteron, zeigt gelbe Antimon- trichlorid-Fluoreszenz (UV.) und gelbe Farbreaktion mit Dinitrophenylhydrazin.
<I>Beispiel 6</I> 3,3 g d5-Pregnen-3ss,16a-diol-20-on und 4,0 g Bernsteinsäure-anhydrid werden in 100 cm-- Pyridin während 4 Stunden unter Stickstoff zum Sieden er hitzt. Die klare Reaktionslösung wird gekühlt und im Vakuum das Pyridin weitgehend abdestilliert. Man löst den kristallinen Rückstand in Methylen- chlorid, wäscht den Extrakt zunächst mehrmals mit verdünnter Salzsäure, dann mit Wasser und zieht die sauren Reaktionsprodukte mit verdünnter Na triumbikarbonatlösung, die etwas Sodalösung bei gemischt enthält, aus.
Die alkalischen Extrakte wer den mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Chloroform ausgeschüttelt. Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat ge trocknet und eingedampft. Man erhält 4,2 g ,d5- Pregnen-3ss,16a-diol-20-on-3,16-di-hemisuccinat, das bei 166-167 resp. 180-181 schmilzt. Zur Herstellung des wasserlöslichen Natrium salzes werden 0,266 g d5-Pregnen-3ss,16a-diol-20- on-3,16-di-hemisuccinat in 11,0 cm3 0,1n Natrium- bicarbonatlösung gelöst.
Die Lösung wird filtriert und lyophilisiert. Man erhält 0,27 g Dinatriumsalz des d5-Pregnen - 3 ss,16a - diol - 20 - on-3,16-di-hemi- succinats. Das pH der 1 o/oigen wässrigen Lösung liegt bei 6,3, gemessen mit Lyphanpapier Nr. 670.
In analoger Weise erhält man aus :45-Pregnen- 3ss,16a - diol - 20 - on-3,16-di-hemisuccinat und Tri- äthanolamin das wasserlösliche Triäthanolaminsalz des d5 - Pregnen - 3ss,16a - diol-20-on-3,16-di-hemi- succinats. <I>Beispiel 7</I> 0,44 g des in Beispiel 3 beschriebenen d5- Pregnen-3ss,
16a-diol-20-on-3-monobenzoats werden in 5 cm3 Pyridin mit 2 g Bernsteinsäure-anhydrid unter Stickstoff 3 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen. Man giesst in Wasser, nimmt in Essigester auf und wäscht die Lösung mit verdünnter Salz säure und Wasser pyridinfrei. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man 0,54 g d5-Pregnen-3ss,16a-diol-20-on-3- benzoat-16-hemi-succinat. <I>Beispiel 8</I> 6,6 g d5 - Pregnen - 3ss,
16a - diol - 20 - on, 6,0 g Tetrahydrophthalsäure-anhydrid und<B>150</B> cm3 Pyridin werden zusammen unter Stickstoff während 4 Stun den zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen destilliert man im Vakuum bei 40-60 Badtemperatur das Pyri- din ab. Der Rückstand wird in Essigester aufgenom men, der etwas Methanol beigemischt enthält.
Man wäscht den Extrakt mit verdünnter Salzsäure und Wasser pyridinfrei und schüttelt dann die sauren Reaktionsprodukte mittels verdünnter Natriumbikar- bonatlösung aus. Die filtrierten Natriumbikarbonat- auszüge werden mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Das ausgefällte Reaktionsprodukt wird abgenutscht, mit Wasser gründlich ausgewaschen und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 12,2 g d5-Pregnen-3ss,16a- diol-20-on-3,16-di-hemitetrahydrophthalat.
Zur Herstellung des wasserlöslichen Dinatrium- salzes des d5 - Pregnen - 3 ss,16a - diol-20-on-3,16-di- hemitetrahydrophthalates werden 0,64 g d5-Pregnen- 3p,16cc - diol - 20 - on-3,16-di-hemitetrahy drophthalat, gelöst in 5 cm3 Feinsprit unter Eiskühlung mit 20 cm3 0,1n Natronlauge versetzt.
Die filtrierte Lö sung wird lyophilisiert nach bekannter Technik. Man erhält 0,69g Dinatriumsalz des d5-Pregnen-3ss,16a- diol-20-on-3,16-di-hemitetrahydrophthalates.
In analoger Weise erhält man aus d5-Pregnen- 3ss,16a - diol - 20 - on- 3,16-di-hemitetrahydrophthalat und Triäthanolamin das Triäthanolaminsalz des d5 Pregnen- 3ss,16a - diol-20-on-3,16-di-hemitetrahydro- phthalates.
<I>Beispiel 9</I> 3,34 g d5-Pregnen-3ss,16rc-diol-20-on, 2,2 g ss,ss-Dimethyl-glutarsäure-anhydrid und 100 cm3 Py- ridin werden unter Stickstoff 6 Stunden zum Sieden erhitzt. Man kühlt ab und dampft die Reaktions lösung im Vakuum bei 40-60 Badtemperatur ein. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen und der Extrakt mit verdünnter Salzsäure und Wasser pyridinfrei gewaschen.
Die sauren Reaktionsprodukte zieht man mit verdünnter, eiskalter Natriumbikarbo- natlösung aus. Die filtrierten Natriumbikarbonat- auszüge werden mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Das ausgefällte Reaktionsprodukt wird abgenutscht, mit Wasser ausgewaschen und getrocknet. Man er hält 6 g d5-Pregnen-3ss,16cx-diol-20-on-3,16-di- hemi-ss,ss-dimethylglutarat.
Zur Herstellung des wasserlöslichen Dinatrium- salzes löst man 6,19 g d5-Pregnen-3ss,16a-diol-20- on-3,16-di-hemi-ss,ss-dimethylglutarat in 50 cm3 Fein sprit und fügt eisgekühlte 222 cm3 0,1n Natronlauge hinzu. Die filtrierte Lösung wird nach bekannter Technik der Gefriertrocknung unterworfen. Man erhält 6,6 g Dinatriumsalz des d5-Pregnen-3ss,16a- diol-20-on-3,16-di-hemi-ss,ss-dimethylglutarates.
In analoger Weise erhält man aus Diäthanolamin und d5-Pregnen-3ss,16a-diol-20-on-3,16-di-hemi-ss,ss- dimethylglutarat das wasserlösliche Diäthanolamin- salz des d5-Pregnen-3ss,16a-diol-20-on-3,16-di-hemi- ss,ss-dimethylglutarates. <I>Beispiel 10</I> 3,34 g d5-Pregnen-3ss,16a-diol-20-on, 5 g Di- glykolsäureanhydrid und 100 cm3 Pyridin werden unter Stickstoff während 6 Stunden zum Sieden er hitzt.
Die Aufarbeitung erfolgt gemäss Beispiel 9. Man erhält 5,5 g d5-Pregnen-3ss,16a-diol-20-on- 3,16-di-hemidiglykolat.
Zur Herstellung des wasserlöslichen Dinatrium- salzes löst man 5,67 g d5-Pregnen-3ss,16a-diol-20- on-3,16-di-hemidiglykolat unter Kühlung in 22 cm3 0,1n Natriumbikarbonatlösung auf und lyophilisiert. Die Ausbeute beträgt 6 g Dinatriumsalz des d5- Pregnen-3 ss,16a-diol-20-on-3,16-di-hemidiglykolates.
In analoger Weise erhält man aus Ephedrin und d5-Pregnen-3ss,16a-diol-20-on-3,16-di-hemidiglykolat das Di-ephedrinsalz des d5-Pregnen-3ss,16a-diol-20- on-3,16-di-hemidiglykolates. <I>Beispiel 11</I> 0,33 g d5-Pregnen-3f,16a-diol-20-on und 0,6 g Camphersäure-anhydrid werden in 25 cm?, Pyridin, das 7 cm3 Triäthylamin beigemengt enthält,
unter Stickstoff während 5 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen dampft man die Lösungsmittel im Vakuum bei 40-60 Badtemperatur ab und nimmt den Rückstand in Essigester-Methanol 9: 1 auf. Die Essigesterlösung wird mit verdünnter Salz säure und Wasser gewaschen. Man extrahiert die sauren Reaktionsprodukte mittels eiskalter, verdünn ter Natriumbikarbonatlösung. Die Natriumbikarbo- natauszüge werden mit verdünnter Salzsäure ange säuert.
Das ausgefällte Reaktionsprodukt wird ab- genutscht, mit Wasser ausgewaschen und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 0,5g d5-Pregnen-3ss,16a-diol- 20-on-3,16-di-hemicamphorat. <I>Beispiel 12</I> 0,335 g d5-Pregnen-3f,16a-diol-20-on, 0,6 g Endoxy - tetrahydro - phthalsäure - anhydrid, 25 cm3 Collidin und 5 cm3 Diäthylamin werden unter Stick stoff während 6 Stunden auf 110-120 erhitzt.
Die weitere Aufarbeitung erfolgt nach Beispiel 11. Man erhält 0,6 g d5-Pregnen-3ss,16a-diol-20-on-3,16-di- hemi-endoxy-tetrahydrophthalat.
In analoger Weise erhält man aus d5-Pregnen- 3ss,16a-diol-20-on und Endoxy-hexahydro-phthal- säure-anhydrid mit 829/o Ausbeute d5-Pregnen- 3ss,16a - diol - 20-on-3,16-di-hemi-endoxy-hexahydro- phthalat.
<I>Beispiel 13</I> 0,335 g d5-Pregnen-3ss,16a-diol-20-on, 0,6 g Endomethylentetrahydro - phthalsäure - anhydrid und 25 cm3 Collidin werden unter Stickstoff während 8 Stunden auf 110-120 erhitzt. Die klare Reak tionslösung wird gekühlt und im Vakuum bei 40-70 Badtemperatur eingeengt. Man nimmt den Rückstand in Essigester-Methanol 9 : 1 auf und wäscht die Lö sung mit verdünnter Salzsäure und Wasser.
Die sauren Reaktionsprodukte werden mit verdünnter Natriumbikarbonatlösung ausgezogen und daraus nach Filtrieren mit verdünnter Salzsäure wieder aus gefällt. Man nutscht ab, wäscht mit Wasser und trocknet. Die Ausbeute beträgt 0,6 g d5-Pregnen 3ss,16a-diol-20-on-3,16-di-hemi-endomethylen-tetra- hydrophthalat.
In analoger Weise erhält man aus d5-Pregnen- 3ss,16a - diol - 20 - an und Endomethylen-hexahydro- phthalsäure-anhydrid mit 801/a Ausbeute d5-Pregnen 3ss,16a-diol-20-on-3,16-di-hemi-endomethylen-hexa- hydro-phthalat.
<I>Beispiel 14</I> 0,335 g d5-Pregnen-3ss,16a-diol-20-on und 0,64 g Äthylen-bis-glykolsäure-anhydrid werden in 20 em3 Pyridin gelöst und 9 Stunden unter Stickstoff zum Sieden erhitzt. Die klare, gekühlte Reaktionslösung konzentriert man im Vakuum bei 40-60 Badtempe- ratur. Der Rückstand wird in Essigester aufgenom men, die Lösung mit verdünnter Salzsäure und Wasser pyridinfrei gewaschen, getrocknet und ein gedampft.
Beim Umlösen aus Essigester oder Me- thylenchlorid-Petroläther kristallisiert d5-Pregnen- 3 ss,16a - diol-20-on-3,16-di-hemi-äthylen-bis-glykolat. <I>Beispiel 15</I> 0,7 g Polyäthylenglykolmonomethyläther mit einem mittleren Molekulargewicht von 350 werden während 11/2 Stunden im Vakuum bei 80 getrock net und mit 0,3 g Tetrahydro-phthalsäureanhydrid durch 4stündiges Erhitzen auf 170 unter Stickstoff umgesetzt,
wobei nahezu quantitativ Methoxypoly- äthylenglykol-350-hemisuccinat entsteht. Die Ester säure wird durch 1stündiges Kochen mit 1 g Thionyl- chlorid in das Säurechlorid übergeführt und das überschüssige Thionylchlorid vollständig entfernt.
Das erhaltene Säurechlorid wird in 50 cm- Benzol gelöst und bei 0 in eine Mischung von 0,3 g J5- Pregnen-3ss,16a-diol-20-on in 50 cm3 Benzol und 50 cm3 Pyridin eingetragen. Man erwärmt langsam auf Raumtemperatur und lässt das Reaktionsgemisch 20 Stunden stehen. Das ausgeschiedene Pyridinhydro- chlorid wird abgetrennt. Das Filtrat schüttelt man hintereinander mit 6 Portionen von je 1 g Alumi niumoxyd. Das Filtrat wird filtriert und vollständig eingedampft.
Nach Entfernung der Lösungsmittel reste im Hochvakuum weist das Produkt eine Rein heit von etwa 90 /a auf, wie sich aus vergleichender Papierchromatographie mit d5-Pregnen-3ss,l6a-diol- 20-on ergibt. Der erhaltene .d5-Pregnen-3ss,16a-diol- 20 - an - 3,16 -bis-methoxy-polyäthylenglykol- 350 - tetrahydrophthalat ist gut wasserlöslich.