Verfahren zur Herstellung von Laktonen der Steroidreihe Es ist bereits bekannt, dass die Aglucone der meisten pflanzlichen Herzgifte als charakteristisches Merkmal am Koh lenstoffatom 17 des Steringerüstes eine ungesättigte a"B-Lakton-Gruppierung aufweisen, die durch nachstehende Teilformel I veranschaulicht wird.
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Es ist nun zwar gelungen [siehe z.
B. Ruzicka, Reichstein & Fürst, Helv. Chim. Acta 24 (1941), 76, Torrey, Kuck und Elderfield, J.
Org. Chem. 6 (1941), 289] verschiedene Steroide mit a,ss-ungesättigter Lak- ton-Gruppierung (I) zu synthetisieren, doch konnten physiologisch, das heisst cardiovaskulär, wirksame Substanzen nicht erhalten werden [vergleiche Fieser and Fieser, Natural Products related toi Phenanthrene, 3''d Edt (194.9), S.
559, Zeile 7 von unten, ferner Burger, Medicinal Chemistry Vol. I (1951), S.231, Zeile 3/4 von. oben].
Es wurde nun gefunden, dass man entsprechende, in a-Stellung des Laktonringes substituierte Laktone der Steroidreihe in technisch einfacher Weise und mit guten Ausbeuten herstellen kann.
Das. erfindungs gemässe Verfahren zur Herstellung von Laktonen der Steroidreihe mit der Teilformel
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worin R eine Hydroxylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine Aminogruppe bedeutet, ist dadurch gekennzeichnet, dass man Steroide der C-21-Reihe,
welche in 20-Stel- lung eine Ketogruppe und in 21-Stellung eine Hydroxylgruppe tragen, an dieser Hydroxylgruppe mit Säuren der Formel HOOC-CH,- CO R, oder mit deren reaktionsfähigen funktionellen Derivaten verestert und die erhaltenen Ester mit basischen Kondensationsmitteln behandelt.
Die Umsetzung verläuft beispielsweise im Sinne nachstehenden Formelschemas:
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Als Steroide der C-21-Reihe, welche in 20-Stel- lung eine Ketogruppe und in 21-Stellung eines Hy- droxylgruppe tragen, kommen solche gesättigten und ungesättigten Charakters in Frage, die weiterhin noch Substituenten, wie Hydroxyl- und bzw. oder Keto- gruppen enthalten können.
Insbesondere sind solche Verbindungen geeignet, die der Allopregnan-, Pregnan- und Pregnenreihe angehören. Beispielsweise seien genannt: d4-Pregnen-dion-(3,20)-ol-(21), Allopregnan dion-(3,20)-ol-(21), 45 Pregnen-on-(20)-diol-(3,21), Pregnan-on-(20)-diol-(3,21), Allo-pregnan-on-(20)-diol-(3,21), 44 Pregnen-trion-(3,11,20)-diol-(17a,21), d4 Pregnen-dion-(3,20)-triol-(11,17a,21), d1,
4 Pregnadien-trion-(3,11,20)-diol-(17a,21), 41,4-Pregnadien-dion-(3,20)-triol-(11,17a,21), Pregnan-trion-(3,11,20)-diol-(17a,21), Pregnan-dion-(i,20)-triol-(11,17a,21), Allo-pregnan-trion-(3,11,20)-diol-(17a,21), Allo-pregnan-dion-(3,20)-triol-(11,17a,21), d"- Pregnen-dion-(3,20)-diol-(17a,21), 45 Pregnen-on-(20)-triol-(3,17a,21), Pregnan-dion-(3,20)-diol-(17a,21), Allo-pregnan-dion-(3,20)-diol-(17a,21), Pregnan-on-(20)-triol-(3,17a,21),
Allo-pregnan-on-(20)-triol-(3,17a,21), 44 Pregnen-trion-(3,11,20)-ol-(21), 45 Pregnen-dion-(1 1,20)-diol-(3,21), 44 Pregnen-dion-(3,20)-diol-(11,21), Pregnan-trion-(3,11,20)-ol-(21), Allo-pregnan-trion-(3,11,20)-ol-(21), Pregnan-dion-(11,20)-diol-(3,21), Allo-pregnan-dion-(11,20)-diol-(3,21), Pregnan-dion-(3,20)-diol-(11,21), Allo-pregnan-dion-(3,20)-diol-(11,21).
Ausser in 3-, 11- oder 17-Stellung des Steringerüstes können sich Hydroxylgruppen auch in 5- und bzw. oder 14-Stellung von 21-Oxy-20-ketosteroiden be finden.
Als Säuren der angegebenen allgemeinen Formel kommen solche Verbindungen in Frage, die in a-Stel- lung zur Carboxylgruppe eine aktive Methylengruppe enthalten. An die Methylengruppe müssen solche Reste gebunden sein, die imstande sind, Wasser stoffatome der Methylengruppe zu aktivieren. Die Alkylreste R können sowohl geradkettig als auch ver zweigt sein und auch weitere Substituenten, wie Halo genatome und Hydroxylgruppen, enthalten.
Vorzugs weise werden Säuren mit niedrigmolekularen Alkyl- gruppen eingesetzt, jedoch können auch solche mit höheren Resten herangezogen werden. Als Alkylreste seien beispielsweise genannt: Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl usw. Als Arylrest kommt vorzugsweise der Phenyl-, als Aralkylrest vorzugsweise der Benzylrest in Frage.
In den Ausgangsstoffen gegebenenfalls vorhan dene Alkoxy- oder Carbalkoxygruppen werden im Verlauf der Reaktion zu Oxy- bzw. Carboxygruppen verseift.
Beispielsweise seien als derartige Säuren erwähnt Acetessigsäure, Malonsäure, Acetondicarbonsäure, Oxalessigsäure, Butyrylessigsäure und Benzoylessi5 säure. Anstelle der freien Säure werden zweckmässig die entsprechenden Ester oder auch die Säure anhydride, Ha-logenide, Azide und andere funk tionelle Derivate eingesetzt.
Die in erster Stufe vorzunehmende Veresterung wird in üblicher Weise, beispielsweise durch Umeste- rung, Behandeln des Steroid-Alkohols mit Säure chloriden oder Säureanhydriden sowohl in Anwesen heit als auch in Abwesenheit von tertiären orga nischen Basen oder mit Diketen durchgeführt.
Der in zweiter Stufe erfolgende Ringschluss zum Lakton stellt eine eigenartige und bisher nicht be kannte Reaktion dar. Es war in Anbetracht der kom plizierten sterischen Verhältnisse und der möglichen Substituenten bzw. ungesättigten Bindungen vor allem der Steroide für den Fachmann überraschend, dass die Reaktion gelingt und derart glatt verläuft. Der Ringschluss wird durch Einwirkung basischer Kon densationsmittel vorgenommen. Als solche werden vorzugsweise Metalfalkoholate, Metallhydroxyde und Metalloxyde verwendet.
Zweckmässig arbeitet man in Gegenwart organischer Lösungsmittel, wobei als solche vorzugsweise Alkohole oder Gemische aus Alkoholen und Wasser in Frage kommen. Als Um setzungstemperaturen sind sowohl Zimmertemperatur als auch erhöhte Temperaturen geeignet. Vorteilhaft werden Temperaturen zwischen 20 und 100 ange wendet. Man kann die Umsetzung in der Weise durchführen, dass man den Steroidester, beispielsweise in alkoholischer Lösung oder Suspension, zu einer Lösung oder Suspension des Kondensationsmittels gibt. Umgekehrt kann das Kondensationsmittel auch in eine Lösung oder Suspension des Steroidesters ein gerührt werden.
Das Reaktionsgemisch kann mit oder ohne Rückfluss zum Sieden erwärmt werden. Es ge nügt aber auch Stehenlassen des Reaktionsgemisches bei niedrigen Temperaturen. In manchen Fällen tritt der Ringschluss bereits in Berührung mit Aluminium oxyd ein (z. B. beim Chromatographieren des Esters über Aluminiumoxyd).
Das Gelingen des Ringschlusses wird durch Sub- stituenten oder Doppelbindungen im Steringerüst nicht beeinflusst. Weitere vorhandene Hydroxyl- oder Aminogruppen werden bei der Darstellung der Ester ebenfalls mitverestert bzw. amidiert, können aber, wenn sie nicht bereits beim Ringschluss zum Lakton verseift werden, nachträglich hydrolysiert werden, ohne dass dabei der ungesättigte Laktonring ver ändert wird.
Das Verfahren gemäss der Erfindung vermittelt die Lehre, in technischem Massstab und in glatter Reaktion Steroide darzustellen, die am Kohlenstoff atom 17 des Steringerüstes eine in a-Stellung substi tuierte a,ss-ungesättigte Butenolidgruppe tragen, und die im Gegensatz zu den bisher synthetisierten, in a-Stellung nicht substituierten Steroid-butenoliden eine starke,
den natürlichen Digitalisglycosiden und Digi- taloiden gleichkommende cardio-vaskuläre Wirkung zeigen. Beispielsweise besitzt das d4-Androsten-on- (3)-da,ss-(a-acetyl)-butenolid-(17) am isolierten Ka ninchen- und Meerschweinchenvorhof des Herzens in einer Verdünnung von 5-10 ;# auf 40 cm3 Tyrode- Lösung eine positiv inotrope Wirkung.
Die Frequenz wird entweder nicht verändert oder nimmt leicht ab. Digitoxin ist in einer Verdünnung von 5 y auf 40 cm3 gleich wirksam.
Die Toxizität von d4 Androsten-on-(3)-da,ss- (a-acetyl)-butenolid-(17) ist geringer als die von Digitoxin.
<I>Beispiel l</I> d4 Androsten-on-(3)-da,ss-(a-acetyl)-butenolid-(17) a) 20g d4-Pregnen-dion-(3,20)-ol-(21) werden mit 140 cm3 frisch destilliertem Acetessigester am absteigenden Kühler bei einem Druck von etwa<B>100</B> bis 150 mm 61 2 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch im Vakuum, zum Schluss im Hochvakuum, auf dem Dampfbad zur Trockne eingeengt. Das zurückbleibende Öl wird noch heiss mit wenig Aceton verrieben und durch Zugabe von Äther und Petroläther zur Kristallisation ge bracht.
Es werden so 20,25 g d4 Pregnen-dion-(3,20)- ol-(21)-acetoacetat-(21) vom Schmelzpunkt 103 bis 106 (hängt von der Schnelligkeit) der Erwärmung ab) erhalten.
20,15 g d4 Pregnen-dion-(3,20)-ol-(21)-aceto- acetat-(21) werden in 60 cm3 absolutem Methanol heiss gelöst, auf 30 abgekühlt und sofort mit 11,7 cm3 Natriummethylatlösung (96 mg Natrium pro cm3) versetzt. Hierbei tritt spontane Erwärmung des Reak tionsgemisches ein. Nach neunminütigem Stehen wird mit 25 cm3 2n Salzsäure versetzt und in 1,5 Liter Wasser eingegossen.
Der hierbei ausfallende Nieder schlag wird abgesaugt und aus einer Mischung von Methylenchlorid und Methanol umkristallisiert. Die Ausbeute an d4 And'rosten-on-(3)-da,ss-(a-acetyl)- butenolid-(17) beträgt 16 g. Schmelzpunkt 235 .
b) Eine Lösung von 3 g d4 Pregnen-dion-(3,20)- ol-(21) in 10 cm3 Benzol wird mit 0,5 cm3 Triäthyl- amin versetzt. Die Mischung wird bei 60 unter Rühren innerhalb von 20 Minuten mit einer Lösung von 1,2 em3 Diketen in 15 cm3 Benzol versetzt. Nach weiteren 10 Minuten langem Rühren des Reaktions gemisches bei 60 wird abgekühlt und mit 2n Salz säure und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt.
Der ölige Rückstand (rohes Acetoacetat) wird ohne weitere Reinigung mit 9 cm3 absolutem Methanol und 2,93 cm- Natriummethylatlösung, die 71,3 mg Na trium pro cm3 enthält, versetzt und unter Rühren 10 Minuten lang auf 50 erwärmt. Nach kurzer Zeit ist alles in Lösung gegangen. Dann wird mit 2n Salz säure versetzt, abfiltriert und aus Methylenchlorid/ Methanol umkristallisiert.
Die Ausbeute an d4 Androsten-on-(3)-da,ss- (a-acetyl)-butenolid-(17) beträgt 3,15 g. Schmelz punkt 235 (Koffer Schmelzbank).
<I>Beispiel 2</I> d5- Androsten-ol-(3)-da,ss-(a-acetyl)-butenolid-(17) 5,19 .g d" Pregnen-diol-(3,21)-on-(20) werden mit 64 cm3 frisch destilliertem Acetessigester übergossen und am absteigenden Kühler vier Stunden im Nutsch- vakuum auf dem Dampfbad erhitzt. Dann wird im Vakuum und zum Schluss im Hochvakuum bei 70 Badtemperatur zur Trockne eingeengt (Dauer eine Stunde).
Der Rückstand wird in etwa 25 cm3 Aceton heiss suspendiert, abgekühlt und die Kristalle abge saugt. Das Rohprodukt von d5 Pregnen-diol-(3,21)- on-(20)-acetoacetat (21) wird aus der geringen Menge einer Mischung von Methylenchlorid und Aceton um kristallisiert. Schmelzpunkt 190 (Koffer Schmelz bank).
a) 4,1 .g 45 Pregnen-d@iol-(3,21)-on-(20)-aceto- acetat-(21) werden in 20 cm3 absolutem Methanol suspendiert und mit 7,4 cm3 Natriummethylatlösung (74,3 mg Natrium pro cm3) vermischt. Hierbei tritt sofort Lösung ein. Das Reaktionsgemisch wird noch 25 Minuten unter Rückfluss zum Sieden erhitzt.
Nach dem Abkühlen wird mit 12,5 cm3 2n Salzsäure ange säuert, die hierbei ausfallenden Kristalle werden abge saugt, im Vakuum getrocknet und aus einer Mischung von Aceton und Äther umkristallisiert. Die Ausbeute an d5 And'rosten-ol-(3)-da,ss-(a-acetyl)-butenolid-(17) beträgt 3,1 g. Schmelzpunkt bei langsamem Erhitzen 174 (Koffer Schmelzbank).
b) 0,35 g 45 Pregnen-diol-(3,21)-on-(20)-aceto- acetat-(21) werden mit 5 cm3 Methanol übergossen. Nach Zugabe von 5 cm3 2n Natronlauge tritt Lösung ein. Diese wird 25 Minuten auf dem Dampfbad unter Rückffuss zum Sieden erhitzt. Dann wird mit 5,5 cm3 2n Salzsäure angesäuert. Der hierbei ausfallende Niederschlag kristallisiert alsbald und wird abfiltriert.
Nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Aceton und Äther werden 250 mg des d5 Androsten-ol-(3)-da,ss-(a-acetyl)-butenolid-(17) vom Schmelzpunkt 174 (Koffer Schmelzbank) erhalten. Der Mischschmelzpunkt mit der nach Absatz a) er haltenen Verbindung zeigt keine Depression.
<I>Beispiel 3</I> Androstan-on-(3)-da,ss-(a-acetyl)-butenolid-(17) 4 g Pregnandion-(3,20)-ol-(21) werden mit 25 cm3 Acetessiges:ter .im Ölbad 20 Stunden auf 110-115 erhitzt. Anschliessend wird im Hochvakuum zur Trockne eingeengt. Das erhaltene Pregnan-dion- (3,20)-0l-(21)-acetoacetat-(21) wird in 10 cm3 Methanol gelöst und mit einer Natriummethylat- lösung, die 197 mg Natrium enthält, versetzt.
Nach einigem Stehen wird in 100 cm3 Wasser eingegossen. Die klare Lösung wird mit 2n Essigsäure auf pH 5 eingestellt. Der hierbei ausfallende voluminöse Nieder schlag wird abfiltriert und aus Aceton umkristallisiert. Ausbeute: 2,5 g Andros:tan-on-(3)-dä,ss-(a-acetyl)- butenolid-(17); Schmelzpunkt 250-252 .
<I>Beispiel 4</I> d4 Androsten-dion-(3,11)-ol-(17a)-da,ss-(a-acetyl)- butenolid-(17) 3,7g d4 Pregnen-trion-(3,11,20)-diol-(17a,21) werden in einer Mischung aus 52 em3 Benzol und 52 cm3 frisch destilliertem Acetessigester heiss gelöst und auf dem Dampfbad mit absteigendem Kühler unter einem Stickstoffstrom vier Stunden zum gelinden Sieden erhitzt. Dann wird das Benzol im Vakuum bei 70 abgedampft (Dauer etwa eine Stunde). Der Rückstand wird in die 17fache Menge Wasser einge tragen.
Mit Hilfe eines Vibromischers geht der über schüssige Acetessigester in Lösung und das rohe A4 P'regnen-trion-(3,11,20)-diol-(17a,21)-acetoacetat- (21) kristallisiert aus. Die Verbindung wird abgesaugt und im Hochvakuum bei 56 getrocknet. Die Aus beute beträgt 3,99 g; Schmelzpunkt 134-136 (Koffer Schmelzbank).
3,99 g 44 Pregnen-trion-(3,11,20)-diol-(17a,21)- acetoacetat-(21) werden in 90 cm3 absolutem Metha nol suspendiert und mit 2,71 em3 Natriummethylat- Lösung mit einem Gehalt von 208 mg Natrium ver setzt. Dabei tritt spontan Lösung ein. Nach 20minü- tigem Stehen bei 30 unter Stickstoff wird von wenig Unigelöstem abfiltriert. Das Filtrat wird mit 100 cm3 0,1 n Salzsäure versetzt.
Nach kurzem Stehen kristal lisiert das 44 And'rosten-dion-(3,11)-ol-(17a)-da,ss- (a - acetyl) - butenolid - (17) schmelzpunktrein aus. Schmelzpunkt bei langsamem Erwärmen 180 [unter Zersetzung (Koffer Schmelzbank). Die Ausbeute be trägt 2,2 g. Die Substanz kann aus heissem Aceton umkristallisiert werden, ohne dass sich dabei der Schmelzpunkt ändert.
<I>Beispiel 5</I> d4 Androsten-on-(3)-da,ss-(a-carboxyl)- butenolid-(17) Zu einer Lösung von 13,2 g 44 Pregnen-dion- (3,20)-ol-(21) in 100 cm-'3 Benzol und 16 cm-3 Pyridin werden unter Rühren und unter Eiskühlung 6,6 g Malonsäureäthylesterhalbchlorid in 40 cm3 Benzol zugetropft. Es wird zunächst 30 Minuten bei Zim mertemperatur gerührt.
Dann wird noch 2 Stunden lang auf dem Dampfbad unter Rücklluss zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit Wasser, zweimal mit verdünnter Salzsäure und schliesslich wieder mit Wasser neutral gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Benzol im Vakuum abgedampft. Man erhält 18,1 g eines Rückstandes von 44 Pregnen-dion-(3,20)-ol- (21)-malonsäureäthylester-(21).
18,1 g d4 Pregnen-dion-(3,20)-ol-(21)-malon- säureäthylester-(21) werden in 100 cm3 absolutem Methanol gelöst. Die Lösung versetzt man mit 32 cm3 Natrium-methylatlösung (100 mg Natrium pro cm3). Nach 20minütigem Stehen bei 30=40 wird mit 44 cm3 2n Salzsäure versetzt, dann wird mit etwa 200 cm3 Wasser angespritzt, wobei 8,5 g 44 Andro- sten-on-(3)-da,ss-(a-carboxyl) butenolid-(17) auskri stallisieren.
Nach dem Umkristallisieren aus 200 em3 Isopropylalkohol beträgt der Schmelzpunkt 202 bis 205 . <I>Beispiel 6</I> d4-Andros.ten-on-(3)-da,ss-(a-carboxyacetyl)- butenolid-(17) 10 g 44 Pregnen-dion-(3,20)-ol-(21) werden in 240 cm3 a,a'-Aceton-dicarbonsäureäthylester gelöst. Diese Lösung wird unter Stickstoff bei einen auf 100 mm verminderten Druck sechs Stunden auf 100 erhitzt.
Der nicht umgesetzte Acetodicarbonsäure- äthylester wird bei einem auf 0,05 mm verminderten Druck und 130 Metallbadtemperatur abdestilliert, wobei als Rückstand 13,6 g roher 44 Pregnen-dion- (3,20)-ol-(21)-a,ci -acetondicarbonsäureäthylester er halten werden.
7 g 44 Pregnen-dion-(3,20)-ol-(21)-a,ä -aceton- dicarbonsäureäthylester werden in einer Mischung aus 100 cm3 Benzol und 100 cm3 Petroläther gelöst. Diese Lösung wird auf einer Säule aus 5 X 15 cm3 Aluminiumoxyd aufgezogen.
Nach 2-3 Stunden wird das entstandene 44 Androsten-on-(3)-4a,ss-(a-carboxy- acetyl)-butenolid-(17) mit einer Mischung von Benzol/Essigester (1 :1) eluiert. Nach dem Ab dampfen des Lösungsmittels und Umkristallisieren aus Methanol erhält man 2,5 g reines 44 Androsten- on-(3)-da,ss-(a-carboxyacetyl)-butenolid-(17) vom Schmelzpunkt 153 .
<I>Beispiel 7</I> 44-Androsten-on-(3)-da,ss-(a-butyryl)-butenolid- (17) 6,6 g d4 Pregnen-dion-(3,20)-ol-(21) werden mit 80 cm3 frisch destilliertem Butyrylessigsäureäthylester am absteigenden Kühler bei einem Druck von etwa 100-150 mm fünf Stunden auf 100 erhitzt. Es empfiehlt sich, die Reaktion in einer Stickstoffatmo sphäre vorzunehmen. Dann wird das Reaktionsge misch im Hochvakuum bei 100 Badtemperatur zur Trockne eingeengt.
Es werden so 8,9g Destillations- rückstand erhalten, die ohne weitere Reinigung sofort wie folgt dem Ringschluss zum Butenolid unterworfen werden. Der rohe Ester wird in 40 cm3 absolutem Methanol gelöst und mit 5,5 cm- Natriummethylat- lösung (100 mg Natrium pro cm3) versetzt. Hierbei tritt spontane Erwärmung des Reaktionsgemisches ein. Nach 15minütigem Stehen wird das Reaktions gemisch in eine Mischung von 200 cm3 Wasser und 8 cm3 2n Salzsäure eingerührt.
Der hierbei ausfallende Niederschlag wird abgesaugt und aus Äthanol umkri stallisiert.
Die Ausbeute an 44 Androsten-on-(3)-da,ss- (a-butyryl)-butenolid-(17) beträgt 5,7 g; Schmelz punkt 133-134 .
<I>Beispiel 8</I> ,4-Androsten-on-(3)-da,ss-(a-benzoyl)-butenolid-(17) 6,6 g 44 Pregnen-dion-(3,20)-ol-(21) werden mit 70 cm3 Benzoyl-essigsäureäthylester (frisch destilliert) am absteigenden Kühler bei .einem Druck von 100 mm sechs Stunden auf 100 erwärmt. Dann wird das Reaktionsgemisch im Hochvakuum bei 160 Badtem- peratur vom überschüssigen Benzoylessigester befreit. Es werden so 10,65 g roher Ester erhalten.
Der rohe Ester wird in 100 cm3 absolutem Methanol gelöst und mit 5,5 cm3 Natriummethylatlösung (100 mg Natrium pro cm3) versetzt. Nach 15 Minuten langem Stehen wird mit 10 cm3 2n Salzsäure versetzt und in 100 cm3 Wasser eingerührt. Der hierbei ausfallende Niederschlag wird abgesaugt und aus Methylalkohol umkristallisiert. Die Ausbeute an 44 Androsten-on-(3)-da,ss- (a-benzoyl)-butenolid-(17) beträgt 5,65 g; Schmelz punkt 205 .
<I>Beispiel 9</I> 44 Androsten-on-(3)-da,ss-(a-oxyacetyl)- butenolid-(17) 4,9 g d4 Pregnen-dion-(3,20)-ol-(21) werden mit 8,5 .g y-Acetoxy-acetessigester am absteigenden Küh ler bei 16 mm 31/2 Stunden lang im Ölbad auf<B>125</B> bis 130 erhitzt. Anschliessend wird im Hochvakuum zur Trockne eingeengt.
Das erhaltene rohe 44 Pre- gnandion - (3,20) - o1 - (21) - y - acetoxy - acetoacetat (Schmelzpunkt 115 ) wird in 130 cm3 absolutemMetha- nol gelöst und unter Rühren mit 7,05 cm3 Natrium- methylatlösung, die 80m- Natrium pro cm3 enthält, versetzt.
Nach sechs Minuten langem Stehen bei Zim mertemperatur wird noch vier Minuten lang auf 60 erwärmt, dann wird rasch abgekühlt und mit 5,3 cm3 eines Methanol/Wassergemisches, das 0,05 cm3 Was ser pro cm3 Methanol enthält, versetzt. Nach drei Minuten langem Rühren bei Zimmertemperatur wer den rasch 12,3 cm3 2n Salzsäure hinzugegeben. Dann wird mit Wasser bis zur beginnenden Kristallisation angespritzt.
Nach einigem Stehen unter Eiskühlung werden die ausgeschiedenen Kristalle abgesaugt, mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen aus Methylenchlorid/Methanol umkristallisiert.
Die Ausbeute an 44 Androsten-on-(3)-da,ss- (a-oxyacetyl)-butenolid-(17) beträgt<B>5,01</B> g; Schmelz punkt 266 (Koffer Schmelzbank).
Der zu obiger Synthese benötigte y-Acetoxyacet- essigester kann wie folgt erhalten werden: 260 g y-Bromacetessigester werden in einer Lö sung von 200 g Kaliumacetat in einer Mischung aus 30 cm3 Eisessig, 215 cm3 Wasser, 850 cm3 Aceton und 1000 cm3 Athanol 31/2 Stunden lang unter Rück fluss zum Sieden erhitzt. Dann wird das Aceton und der Alkohol im Vakuum abgedampft.
Der Rückstand wird zweimal mit je 200 cm3 Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherauszüge werden zweimal mit je 100 cm3 Wasser ausgeschüttelt. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der ölige Rückstand wird bei einem Druck von 0,3 mm der fraktionierten Destillation unterwor fen. Der y-Acetoxyacetessigester geht hierbei bei 96 bis 98 über.
<I>Beispiel 10</I> 41.4 Androstan,dien-dion-(3,11)-ol-(17a)-da,ss- (a-acetyl)-butenolid-(17) 3 g 41,4 Pregnadien-trion-(3,11,20)-diol-(17a,21) werden mit 10 cm3 Acetessigester unter Stickstoff fünf Stunden lang am absteigenden Kühler bei einem Druck von etwa 100-l50 mm im Ölbad auf 110 erwärmt. Dann wird im Vakuum und zum Schluss im Hochvakuum zur Trockne eingeengt.
Der rohe Ester wird mit 30 cm3 absolutem Äthanol und 2,87 cm3 einer Natriummethylatlösung, die 78,3 mg Natrium pro cms enthält, versetzt. Es wird 6 Minuten lang auf dem Dampfbad unter Rühren und unter Rückfluss zum Sieden erwärmt, wobei alles in Lösung geht. Die Temperatur wird dann noch sieben Minuten lang auf 50 gehalten. Es wird rasch abgekühlt, mit ver dünnter Salzsäure schwach angesäuert und mit wenig Wasser bis zur beginnenden Kristallisation ange spritzt.
Nach einigem Stehen unter Eiskühlung wer den die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert und aus Methylenchlorid/Methanol umkristallisiert.
Die Ausbeute an 41,4-Androstan-dien-dion-(3,11)- 0l-(17a)-da,ss-(a-acetyl)-butenolid-(17) beträgt 2,04g. Schmelzpunkt 225-226 unter Zersetzung (Kofler Schmelzbank).