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Verfahren zur Herstellung von ungesättigten Lactonen der Phenylreihe
Die Aglucone der meisten pflanzlichen Herzgifte weisen als charakteristisches Merkmal
am Kohlenstoffatom 17 des Steringerüstes eine ungesättigte a,ß-Lacton-Gruppierung
auf, wie sie in nachstehender Teilformel wiedergegeben ist:
Es ist versucht worden, auch einfachere Butenolide als Modellsubstanzen der natürlichen
Digitalisaglucone darzustellen (vgl. beispielsweise Burger, Medicinal Chem., Vol.
I [1951], S. 232, Tabelle II). Jedoch konnten in keinem Fall cardiotonisch wirksame
Verbindungen erhalten werden.
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Es wurde nun gefunden, daß man ungesättigte Lactone der Phenylreihe
mit guter cardiotonischer Wirkung erhält, wenn man im Phenylkern gegebenenfalls
substituierte o,)-Oxyacetophenone an der o.)-Hydroxylgruppe mit solchen organischen
Säuren bzw. mit deren reaktionsfähigen Derivaten in üblicher Weise verestert, die
in a-Stellung eine Methylengruppe tragen, deren Wasserstoffatome durch benachbarte
elektronegative Gruppen aktiviert sind, und die erhaltenen Ester mit basischen Kondensationsmitteln
behandelt. Neben der unsubstituierten Verbindung kommen solche co-Oxyacetophenone
in Frage, die am Phenylkern Substituenten, beispielsweise die Hydroxylgruppe, ferner
eine Alkyloxy-, Aralkyloxy-, Aryloxy-, Alkyl-, Aralkyl-, Aryl-, Oxalkyl-, Oxaralkyl-,
Oxaryl-, Acylamino-, Sulfonsäuregruppe oder ein Halogenatom tragen. Insbesondere
sind Hydroxylgruppen in 4- oder 3,4-Stellung bzw. entsprechende Äthergruppen geeignet.
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Zur Aktivierung der Wasserstoffatome der in a-Stellung befindlichen
Methylengruppe der organischen Säuren sind beispielsweise nachstehende benachbarte
elektronegative Gruppen geeignet: Die Carboxylgruppe, Acylgruppen, z. B. substituierte
oder unsubstituierte Benzoylgruppen, Oxacyl-, Carboxacyl- oder Carbonamidgruppen.
Die in diesen Gruppen enthaltenen Alkylreste können sowohl geradkettig als auch
verzweigt sein und auch weitere Substituenten, wie Halogenatome und bzw. oder Hydroxylgruppen,
enthalten. Es können Säuren mit niedrigmolekularen Alkylgruppen sowie auch solche
mit höheren Resten herangezogen werden. Als weitere Acylreste seien beispielsweise
genannt: Acetyl, Propionyl, Butyryl und Capronyl. An Stelle der freien Säuren werden
zweckmäßig die entsprechenden Ester oder auch die Säureanhydride bzw. Halogenide
bzw. andere funktionelle Derivate dieser Säuren eingesetzt. Vorzugsweise werden
als derartige organische Säuren oder deren reaktionsfähige Derivate Acetessigester,
Benzoylessigester, Capronylessigester, Malonsäure, Acetondicarbonsäure oder Oxalessigester
eingesetzt.
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Die in erster Stufe vorzunehmende Veresterung wird in üblicher Weise,
beispielsweise durch Umesterung, Behandlung des Ketols mit Säurechloriden, Säureanhydriden
oder mit Diketen durchgeführt.
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Der in zweiter Stufe erfolgende Ringschluß wird durch Einwirkung basischer
Kondensationsmittel vorgenommen. Als solche werden vorzugsweise Metallalkoholate,
Metallhydroxyde und Metalloxyde verwendet. Zweckmäßig arbeitet man in Gegenwart
organischer Lösungsmittel, wobei als solche vorzugsweise Alkohole oder Gemische
aus Alkoholen und Wasser in Frage kommen. Als Umsetzungstemperatur sind sowohl Zimmertemperatur
als auch erhöhte Temperaturen geeignet. Vorteilhaft werden Temperaturen zwischen
20 und 100'C angewendet. Das Gelingen des Ringschlusses wird durch Substituenten
am Phenylkern nicht beeinflußt. Vorhandene Aminogruppen werden zweckmäßig vor der
Reaktion acyliert.
Die Umsetzung verläuft im Sinne nachstehenden
Formelschemas
Das Verfahren gemäß der Erfindung vermittelt die Lehre, in technischem Maßstab und
in glatter Reaktion Phenylderivate darzustellen, die am Phenylkern eine in a-Stellung
substituierte a,ß-ungesättigte Butenolid-Gruppe tragen und die im Gegensatz zu den
bisher synthetisierten, in a-Stellung nicht substituierten Phenylbutenoliden eine
starke cardiotonische Wirkung zeigen.
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Beispielsweise besitzt das ß-(3,4-Dioxyphenyl)-d",3-(a-acetyl)-butenolid
am isolierten Meerschweinchen- und Kaninchenvorhof des Herzens in einer Verdünnung
von 10 bis 35 y auf 40 ccm Tyrodelösung eine positiv inotrope Wirkung. Die Zunahme
der Schlaggröße beträgt zwischen 14 und 260 °/o. Digitoxin führt in einer Verdünnung
von 5 bis 10 y auf 40 ccm Tyrodelösung zu einer Zunahme der Schlaggröße zwischen
14 und 400 °/a. Die Herzfrequenz wird entweder nicht verändert oder nimmt leicht
ab. Die Toxizität von ß-(3,4-Dioxyphenyl)-d a,,3-(a-acetyl)-butenolid ist mindestens
25mal geringer als die von Digitoxin.
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Beispiel 1 ß-(3,4-Dioxyphenyl)-d,,r(a-acetyl)-butenolid 10g co,3,4-Trioxyacetophenon
werden mit 70 ccm Acetessigester am absteigenden Kühler bei einem Drück von etwa
100 bis 150 mm in einem Ölbad von 120'C
5I/, Stunden lang erhitzt. Anschließend
wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird aus einer
Mischung von Aceton und Äther umkristallisiert. Es werden 10,5 g co,3,4-Trioxyacetophenonacetoacetat
vom Schmelzpunkt 134°C (Kofler-Schmelzbank) erhalten.
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10,5g des erhaltenen Acetoacetats werden in 30 ccm absolutem Methanol
suspendiert und unter Rühren und in einer Stickstoffatmosphäre mit 18 ccm Natriummethylatlösung
(96 mg Natrium pro ccm) versetzt. Nach einer Reaktionszeit von 20 Minuten bei Zimmertemperatur
wird das Reaktionsgemisch mit verdünnter Salzsäure schwach sauer gestellt. Nach
kurzer Zeit fällt ein kristalliner Niederschlag aus, der abgesaugt und aus wenig
Methanol umkristallisiert wird. Die Ausbeute an ß-(3,4-Dioxyphenyl)-da,@-(a-acetyl)-butenolid
beträgt 7,02g; Schmelzpunkt 198 bis 199°C (Kofler-Schmelzbank).
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Beispiel 2 ß-(3,4-Dioxyphenyl)-d.,r(a-butyryl)-butenolid 25 g ft),3,4-Trioxyacetophenon
werden mit 210 ccm Butyrylessigester am absteigenden Kühler bei einem Druck von
etwa 100 bis 150 mm in einem Ölbad von 120 bis 140°C 3 Stunden lang erhitzt. Anschließend
wird der überschüssige Butyrylessigester im Hochvakuum abdestilliert. Der Rückstand
wird noch warm mit wenig Äther verrieben, wobei Kristallisation eintritt. Von den
Kristallen wird abgesaugt und der Filterrückstand aus der kleinen Menge einer Mischung
aus Aceton und Äther umkristallisiert. Es werden 24,42 g w,3,4-Trioxyacetophenon-butyroacetat
vom Schmelzpunkt 129 bis 130'C
(Kofler-Schmelzbank) erhalten.
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20,4g des erhaltenen Butyroacetates werden in einer Stickstoffatmosphäre
und unter Rühren mit 73 ccm absolutem Methanol und mit 20,0 ccm Natriummethylatlösung
(86,4 mg Natrium pro ccm) versetzt. Nach kurzer Zeit ist vollständige Lösung eingetreten.
Nach 25 Minuten langem Stehen bei Zimmertemperatur werden 38 ccm 2 n-Salzsäure und
etwa 100 ccm Wasser bis zur eben auftretenden Trübung eingerührt. Das Reaktionsgemisch
wird auf O' C abgekühlt. Nach einiger Zeit oder nach dem Animpfen fällt ein
kristalliner Niederschlag aus, der abgesaugt und aus einer Mischung von Methanol
und Wasser umkristallisiert -wird. Die Ausbeute an ß-(3,4-Dioxyphenyl)-d",@-(a-butyryl)-butenolid
beträgt 15,8g; Schmelzpunkt 105 bis 106°C (Kupferblock).
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Beispiel 3 ß-(3,4-Dioxyphenyl)-d ,,@-(a-benzoyl)-butenolid 20g a),3,4-Trioxyacetophenon
werden mit 160 ccm Benzoylessigester am absteigenden Kühler in einem Ölbad von 140
bis 150°C bei einem Druck von 100 bis 150 mm 1 Stunde lang erhitzt. Dann wird der
überschüssige Benzoylessigester im Hochvakuum abdestilliert. Der ölige Rückstand
(37,5 g) wird unter Rühren und in einer Stickstoffatmosphäre mit 140 ccm absolutem
Methanol und mit 40 ccm Natriummethylatlösung (74,7 mg Natrium pro ccm) versetzt.
Das Reaktionsgemisch wird 5 Minuten lang bei 50°C und dann noch weitere 20 Minuten
bei Zimmertemperatur gerührt. Nach dem Versetzen des nun homogenen Reaktionsgemisches
mit 70 ccm 2 n-Salzsäure und mit Wasser bis zur bleibenden Trübung wird auf
O' C abgekühlt. Nach dem Animpfen fällt ein kristalliner Niederschlag aus,
der abgesaugt und aus wenig Äthanol umkristallisiert wird. Die Ausbeute an ß-(3,4-Dioxyphenyl)-da,ß-(a-benzoyl)-butenolid
beträgt 18,3 g; Schmelzpunkt 126°C (Kofler-Schmelzbank).
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Beispiel 4 ß-(3,4-Dibenzyloxyphenyl)-d ,R-(a-acetyl)-butenolid 10
g co,3,4-Trioxyacetophenon-dibenzyläther werden in 75 ccm Acetessigester am absteigenden
Kühler bei einem
Druck von etwa 100 bis 150 mm in einem Ölbad von
110 bis 115°C 130 Minuten lang erhitzt. Nach dem Verdampfen des überschüssigen Acetessigesters
unter vermindertem Druck wird das rohe Acetoacetat in einer Stickstoffatmosphäre
und unter Rühren bei einer Temperatur von 35 bis 40°C mit 35 ccm absolutem Methanol
und mit 10 ccm Natriummethylatlösung (74,7 mm Natrium pro ccm) versetzt. Nach 20
Minuten wird mit 2 n-Salzsäure angesäuert und der hierbei ausfallende Niederschlag
aus wenig Methanol umkristallisiert. Die Ausbeute an ß-(3,4-Dibenzyloxyphenyl)-da,ß-(a-acetyl)-butenolid
beträgt 3,5 g; Schmelzpunkt 80 bis 81°C (Kofler-Bank).
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Beispiel 5 ß-Phenyl-d ,,@-(a-acetyl)-butenolid 10g kristallwasserfreies
Benzoylcarbinol werden mit 60 ccm Acetessigester am absteigenden Kühler bei einem
Druck von 100 bis 150 mm in einem Ölbad von 110'C
4 Stunden lang erhitzt.
Nach dem Verdampfen des überschüssigen Acetessigesters unter vermindertem Druck
wird der Rückstand bei Zimmertemperatur unter Rühren und in einer Stickstoffatmosphäre
mit 50 ccm absolutem Methanol und mit 22,5 ccm Natriummethylatlösung (74,6 mg Natrium
pro ccm) versetzt. Nach 25 Minuten langem Rühren wird das nunmehr homogene Reaktionsgemisch
mit 2 n-Salzsäure angesäuert, ausgeäthert und die ätherische Schicht mit Wasser
gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird die ätherische Lösung sehr
stark eingeengt, auf O' C abgekühlt und angeimpft. Die nach einigem Stehen
ausgeschiedenen Kristalle werden abgesaugt und aus wenig Methanol umkristallisiert.
Die Ausbeute an ß-Phenyl-da,@-(a-acetyl)-butenolid beträgt 11,5 g; Schmelzpunkt
110°C (Kofler-Schmelzbank). Beispiel 6 ß-(4-Methoxyphenyl)-d ",@-(a-acetyl)-butenolid
20 g 4-Methoxy-a)-oxyacetophenon werden mit 120 ccm Acetessigester am absteigenden
Kühler bei einem Druck von 100 mm in einem Ölbad von 105 bis 115°C 21/2 Stunden
lang erhitzt. Nach dem Verdampfen des überschüssigen Acetessigesters unter vermindertem
Druck wird der Rückstand bei Zimmertemperatur unter Rühren und in einer Stickstoffatmosphäre
mit 130 ccm Methanol und mit 36 ccm Natriummethylatlösung (84,0 mg Natrium pro ccm)
versetzt. Nach 25 Minuten langem Rühren wird das nun homogene Reaktionsgemisch mit
2 n-Salzsäure angesäuert und mit Wasser bis zur beginnenden Kristallisation angespritzt.
Der kristalline Niederschlag wird abgesaugt und aus wenig Methanol umkristallisiert.
Die Ausbeute an ß-(4-Methoxyphenyl)-d.,@-(a-acetyl)-butenolid beträgt 17,5 g; Schmelzpunkt
98°C (Kofler-Schmelzbank). Beispiel 7 ß-(3,4-Dioxyphenyl)-da,@-(a-capronyl)-butenolid
20 g oi,3,4-Trioxyacetophenon werden mit 70 ccm Capronylessigsäuremethylester am
absteigenden Kühler bei einem Druck von 100 mm in einem Ölbad 15 Minuten lang auf
150°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird noch weitere 3 Stunden auf 135°C erwärmt;
nach dem Verdampfen des überschüssigen Capronylessigesters im Hochvakuum wird der
Rückstand noch warm aus wenig Äther umkristallisiert. Es werden 28,5 g oa,3,4-Trioxyacetophenon-co-capronylacetat
vom Schmelzpunkt 127°C (Kofler-Schmelzbank) erhalten. 27 g des erhaltenen Esters
werden unter Rühren und in einer Stickstoffatmosphäre mit 110 ccm absolutem Methanol
und mit 26,2 ccm Natriummethylatlösung (84,6 mg Natrium pro ccm) versetzt. Nach
25 Minuten langem Rühren bei Zimmertemperatur wird das nunmehr homogene Reaktionsgemisch
mit 50 ccm 2 n-Salzsäure versetzt. Nach einigem Stehen bei O' C wird der
auskristallisierte Niederschlag abgesaugt und aus einer kleinen Menge einer Mischung
von Äther und Petroläther umkristallisiert. Die Ausbeute an ß-(3,4-Dioxyphenyl)-da@-(a-capronyl)-butenolid
beträgt 22 g; Schmelzpunkt 98°C (Kofler-Schmelzbank).
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Beispiel 8 ß-(4-Bromphenyl)-d a,ß-(a-acetyl)-butenolid 6,1 g 4-Brom-co-oxyacetophenon
werden mit 35 ccm Acetessigester am absteigenden Kühler bei einem Druck von 100
mm in einem Ölbad von 105 bis 110°C 33/4 Stünden lang erhitzt. Nach dem Verdampfen
des überschüssigen Acetessigesters unter vermindertem Druck wird der Rückstand aus
wenig Äther umkristallisiert. Es werden 8,2 g 4-Brom-a)-oxyacetophenon-acetoacetat
vom Schmelzpunkt 89°C (Kofler-Schmelzbank) erhalten. 8,2 g dieses Acetoacetates
werden bei Zimmertemperatur unter Rühren und in einer Stickstoffatmosphäre mit 50
ccm absolutem Methanol und mit 12 ccm Natriummethylatlösung (84,6 mg Natrium pro
ccm) versetzt. Nach 25 Minuten langem Rühren wird die klare Lösung mit 2 n-Salzsäure
angesäuert und mit Wasser bis zur beginnenden Kristallisation angespritzt. Der Niederschlag
wird mit Äther aufgenommen, mit wenig Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird
zweimal aus Methanol umkristallisiert. Die Ausbeute an ß-(4-Bromphenyl)-da,@-(a-acetyl)-butenolid
beträgt 5,3 g; Schmelzpunkt 98°C (Kofler-Schmelzbank). Beispiel 9 ß-(3-Nitrophenyl)-d
",@-(a-acetyl)-butenolid 8,1 g 3-Nitro-o)-oxyacetophenon werden mit 40 ccm Acetessigester
am absteigenden Kühler bei einem Druck von 100 mm in einem Ölbad von 110°C 2 Stunden
erhitzt. Nach dem Verdampfen des überschüssigen Acetessigesters unter vermindertem
Druck wird der verbleibende Rückstand unter Rühren und in einer Stickstoffatmosphäre
mit 70 ccm absolutem Methanol und mit 12,5 ccm Natriummethylatlösung (100 mg Natrium
pro ccm) versetzt. Es wird zunächst 5 Minuten lang bei 50°C und dann noch 15 Minuten
bei Zimmertemperatur gerührt. Die klare Lösung wird nun mit 29 ccm 2 n-Salzsäure
versetzt. Der hierbei ausfallende Niederschlag wird aus wenig Methanol umkristallisiert.
Die Ausbeute an ß-(3-Nitrophenyl)-da,,q-(a-acetyl)-butenolid beträgt 2,6 g; Schmelzpunkt
126°C (Kofler-Schmelzbank).
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Beispiel 10 ß-(4-Acetaminophenyl)-d ,@-(a-acetyl)-butenolid 12,7g
4-Acetamino-(»-oxyacetophenon werden mit 70 ccm Acetessigester am absteigenden Kühler
bei einem Druck von 100 mm in einem Ölbad von 105°C 3 Stunden lang erhitzt. Nach
dem Verdampfen des überschüssigen Acetessigesters unter vermindertem Druck wird
der Rückstand aus Aceton umkristallisiert. Es werden 8,35 g 4 - Acetamino - co -
oxyacetophenon - acetoacetat vom Schmelzpunkt 180°C (Kofler-Schmelzbank) erhalten.
7,55 g dieses Acetoacetates werden bei 40 bis 45°C unter Rühren und in einer Stickstoffatmosphäre
mit 45 ccm absolutem Methanol und mit 6,3 ccm Natriummethylatlösung (100 mg Natrium
pro ccm) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird zunächst 5 Minuten bei dieser Temperatur
und dann noch 20 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Die klare Lösung wird nun
mit 17 ccm 2 n-Salzsäure versetzt. Das hierbei auskristallisierende Reaktionsprodukt
wird abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert.
Die Ausbeute an
ß-(4-Acetaminophenyl)-daß-(a-acetyl)-butenolid beträgt 6,3g; Schmelzpunkt 177° C
(Kofler-Schmelzbank).