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Verfahren zur Herstellung von neuen ss-Phenyl-Lla, ss-butenoliden
Die Aglucone der meisten pflanzlichen Herzgifte weisen als charakteristisches Merkmal am Kohlenstoffatom 17 des Steringerüstes eine ungesättigte IX, ss-Lacton-Gruppierung auf, wie sie in nachstehender Teilformel wiedergegeben ist :
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Es ist versucht worden, auch einfachere Butenolide als Modellsubstanzen der natürlichen Digitalisaglucone darzustellen (vgl. beispielsweise Burger, Medicinal Chem., Vol. I [1951], S. 232, Tabelle II). Jedoch konnten in keinem Fall cardiotonisch wirksame Verbindungen erhalten werden.
Es wurde nun gefunden, dass man ungesättigte Lactone der Phenylreihe mit guter cardiotonischer Wirkung erhält, wenn man im Phenylkern gegebenenfalls substituierte M-Oxyacetophenone an der co-Hydroxylgruppe mit solchen organischen Säuren bzw. mit deren reaktionsfähigen Derivaten in üblicher Weise verestert, die in oc-Stellung eine Methylengruppe tragen, deren Wasserstoffatome durch benachbarte elektronegative Gruppen aktiviert sind, und die erhaltenen Ester mit basischen Kondensationsmitteln behandelt. Neben der unsubstituierten Verbindung kommen solche coOxyacetophenone in Frage, die am Phenylkern Substituenten, beispielsweise die Hydroxylgruppe, ferner eine Alkyloxy-, Aralkyloxy-, Aryloxy-, Alkyl-, Aralkyl-, Aryl-, Oxalkyl-, Oxaralkyl-, Oxaryl-, Acylamino- bzw.
Sulfonsäuregruppe oder ein Halogenatom tragen. Insbesondere sind Hydroxylgruppen in 4- oder 3, 4-Stellung bzw. entsprechende Äthergruppen geeignet.
Zur Aktivierung der Wasserstoffatome der in -Stellung befindlichen Methylengruppe der orga- nischen Säuren sind beispielsweise nachstehende benachbarte elektronegative Gruppen geeignet : Die Carboxylgruppe, Acylgruppen, z. B., substituierte oder unsubstituierte Benzoyl-, Oxacyl-, Carboxacyl- oder Carbonamidgruppen. Die in diesen Gruppen enthaltenen Alkylreste können sowohl geradkettig als auch verzweigt sein und auch weitere Substituenten, wie Halogenatome und bzw. oder Hydroxylgruppen, enthalten. Es können Säuren mit niedrigmolekularen Alkylgruppen sowie auch solche mit höheren Resten herangezogen werden. Als weitere Acylreste seien beispielsweise genannt : Acetyl, Propionyl, Butyryl und Capronyl. An Stelle der freien Säuren werden zweckmässig die entsprechenden Ester oder auch die Säureanhydride bzw.
Halogenide bzw. andere funktionelle Derivate dieser Säuren eingesetzt. Vorzugsweise werden als derartige organische Säuren oder deren reaktionsfähige Derivate Acetessigester, Benzoylessigester, Capronylessigester, Malonsäure, Acetondicarbonsäure oder Oxalessigester eingesetzt.
Die in erster Stufe vorzunehmende Veresterung wird in üblicher Weise, beispielsweise durch Umesterung, Behandlung des Ketols mit Säurechloriden, Säureanhydriden oder mit Diketen durchgeführt.
Der in zweiter Stufe erfolgende Ringschluss wird durch Einwirkung basischer Kondensationsmittel vorgenommen. Als solche werden vorzugsweise Metallalkoholate, Metallhydroxyde und Metalloxyde verwendet. Zweckmässig arbeitet man in Gegenwart organischer Lösungsmittel, wobei als solche vorzugsweise Alkohole oder Gemische aus Alkoholen und Wasser in Frage kommen. Als Umsetzungstemperatur sind sowohl Zimmertemperatur als auch erhöhte Temperaturen geeignet. Vorteilhaft werden Temperaturen zwischen 20 und 1000 C angewendet. Das Gelingen des Ringschlusses wird durch Substituenten am Phenylkern nicht beeinflusst. Vorhandene Aminogruppen werden zweckmässig vor der Reaktion acyliert.
Die Umsetzung verläuft im Sinne nachstehenden Formelschema :
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Das Verfahren gemäss der Erfindung vermittelt die Lehre, in technischem Massstab und in glatter Reaktion Phenylderivate darzustellen, die am Phenylkern eine in -Stellung substituierte oc, ss- ungesättigte Butenolid-Gruppe tragen und die im Gegensatz zu den bisher synthetisierten, in oc- Stellung nicht substituierten Phenyl-butenoliden eine starke cardiotonische Wirkung zeigen.
Beispielsweise besitzt das ss- (3, 4-Dihydroxy-
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t -acetyl)-butenolidMeerschweinchen- und Kaninchenvorhof des Herzens in einer Verdünnung von 10 bis 35y auf 40 cm3 Tyrodelösung eine positiv inotrope Wirkung. Die Zunahme der Schlaggrösse beträgt zwischen 14 und 260%. Digitoxin führt in einer Verdünnung von 5 bis 10 γauf 40 cm3 Tyrodelösung zu einer Zunahme der Schlaggrösse zwischen 14 und 400%. Die Herzfrequenz wird entweder nicht verändert oder nimmt leicht ab.
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geringer als die von Digitoxin.
Beispiel 1 : ss-(3,4-Dihydroxyphenyl)-#αss- (α-acetyl)-butenolid: 10 g 6), 3, 4-Trihydroxyacetophenon werden mit 70 cm3 Acetessigester am absteigenden Kühler bei einem Druck von etwa 100 bis 150 mm in einem Ölbad von 120 C
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vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Aceton und Äther umkristallisiert.
Es werden 10,5 g #, 3,4-Trihydroxyacetophe- non-acetoacetat vom Schmelzpunkt 134 C (Kofler Schmelzbank) erhalten.
10, 5 g des erhaltenen Acetoacetats werden in 30 cm3 absolutem Methanol suspendiert und unter Rühren und in einer Stickstoffatmosphäre mit 18 cm3 Natriummethylatlösung (96 mg Natrium pro cm3) versetzt. Nach einer Reaktionszeit von 20 Minuten bei Zimmertemperatur wird das Reaktionsgemisch mit verdünnter Salzsäure schwach sauer gestellt. Nach kurzer Zeit fällt ein kristalliner Niederschlag aus, der abgesaugt und aus wenig Methanol umkristallisiert wird.
Die Ausbeute an ss-(3,4-Dihydroxyphenyl)-#α,ss- (a-acety1) -butenolid beträgt 7, 02 g ; Schmelzpunkt
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C (KoHer140 C drei Stunden lang erhitzt. Anschliessend wird der überschüssige Butyrylessigester im Hochvakuum abdestilliert. Der Rückstand wird noch warm mit wenig Äther verrieben, wobei Kristallisation eintritt. Von den Kristallen wird abgesaugt und der Filterrückstand aus einer kleinen Menge einer Mischung aus Aceton und Äther umkristallisiert. Es werden 24, 42 g N, 3,4-Trihydroxyacetophenon-butyroacetat vom Schmelzpunkt 129-130 C C (KoHer Schmelzbank) erhalten.
20, 4 g des erhaltenen Butyroacetates werden in einer Stickstoffatmosphäre und unter Rühren mit 73 cm3 absolutem Methanol und mit 20, 0 cm3 Natriummethylatlösung (86, 4 mg Natrium pro cm3) versetzt. Nach kurzer Zeit ist vollständige Lösung eingetreten. Nach 25 Minuten langem Stehen bei Zimmertemperatur werden 38 cm3 2n Salzsäure und etwa 100 cm3 Wasser bis zur eben auftretenden Trübung eingerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 00 C abgekühlt. Nach einiger Zeit oder nach dem Animpfen fällt ein kristalliner Niederschlag aus, der abgesaugt und aus einer Mischung von Methanol und Wasser umkristallisiert wird. Die Ausbeute an ss- (3, 4-
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150 mm eine Stunde lang erhitzt. Dann wird der überschüssige Benzoylessigester im Hochvakuum abdestilliert.
Der ölige Rückstand (37, 5 g)
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wird unter Rühren und in einer Stickstoffatmosphäre mit 140 cm3 absolutem Methanol und mit 40 cm3 Natriummethylatlösung (74, 7 mg Natrium pro cm3) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird fünf Minuten lang bei 50 C und dann noch weitere 20 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Nach dem Versetzen des nun homogenen Reaktionsgemisches mit 70 cm3 2n Salzsäure und mit Wasser bis zur bleibenden Trübung wird auf O'C abgekühlt. Nach dem Animpfen fällt ein kristalliner Niederschlag aus, der abgesaugt und aus wenig Äthanol umkristallisiert wird. Die Ausbeute an ss-(3,4-Dihydroxyphenyl)-#α,ss-(α-ben- zoyl)-butenolid beträgt 18, 3 g ; Schmelzpunkt 1260 C (Koffer Schmelzbank).
Beispiel 4: ss-(3,4-Dihydroxyphenyl)-#α,ss- ( < x-acetyl)-butenolid : 10 g eù, 3, 4-Trihydroxyacetophenon-dibenzyläther werden in 75 cm3 Acetessigester am absteigenden Kühler bei einem Druck von etwa 100 bis 150 mm in einem Ölbad von 110 bis 115 C 130 Minuten lang erhitzt.
Nach dem Verdampfen des überschüssigen Acetessigesters unter vermindertem Druck wird das rohe Acetoacetat in einer Stickstoff atmosphäre und unter Rühren bei einer Temperatur von 35 bis 400 C mit 35 cm3 absolutem Methanol und mit 10 cm3 Natriummethylatlösung (74,7 mg Natrium pro cm3) versetzt. Nach 20 Minuten wird mit 2n Salzsäure angesäuert und der hiebei ausfallende Niederschlag aus wenig Methanol umkristallisiert. Die Ausbeute an ss- (3, 4-Di- benzyloxyphenyl)-#α,ss-(α-acetyl)-butenolid beträgt 3, 5 g ; Schmelzpunkt 80-810 C (Koffer Bank).
Beispiel 5: ss-Phenyl-#α,ss-(α-acetyl)-buteno- lid : 10 g kristallwasserfreies Benzoylcarbinol werden mit 60 cm3 Acetessigester am absteigenden Kühler bei einem Druck von 100 bis 150 mm in einem Ölbad von 110 C vier Stunden lang erhitzt. Nach dem Verdampfen des überschüssigen Acetessigesters unter vermindertem Druck wird der Rückstand bei Zimmertemperatur unter Rühren und in einer Stickstoffatmosphäre mit 50 cm3 absolutem Methanol und mit 22, 5 cm3 Natriummethylatlösung (74, 6 mg Natrium pro cm3) versetzt. Nach 25 Minuten langem Rühren wird das nunmehr homogene Reaktionsgemisch mit 2n Salzsäure angesäuert, ausgeäthert und die ätherische Schicht mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird die ätherische Lösung sehr stark eingeengt, auf 00 C abgekühlt und angeimpft.
Die nach einigem Stehen ausgeschiedenen Kristalle werden abgesaugt und aus wenig Methanol umkristallisiert.
Die Ausbeute an P-Phenyl-A", ( < x-acetyl)-bu- tenolid beträgt 11, 5 g ; Schmelzpunkt 110 C (Kofler Schmelzbank).
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steigenden Kühler bei einem Druck von 100 mm in einem Ölbad von 105 bis 115 C zweieinhalb Stunden lang erhitzt. Nach dem Verdampfen des überschüssigen Acetessigesters unter verminder- tem Druck wird der Rückstand bei Zimmertemperatur unter Rühren und in einer Stickstoffatmosphäre mit 130 cm3 Methanol und mit 36 cm3 Natriummethylatlösung (84, 0 mg Natrium pro cm3) versetzt. Nach 25 Minuten langem Rühren wird das nun homogene Reaktionsgemisch mit 2n Salzsäure angesäuert und mit Wasser bis zur beginnenden Kristallisation angespritzt. Der kristalline Niederschlag wird abgesaugt und aus wenig Methanol umkristallisiert.
Die Ausbeute an ss- (4-Methoxyphenyl) - ur ( < x-acetyl)-butenolid beträgt 17, 5 g ; Schmelz-
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Beispiel 7 : ss-(3,4-Dihydroxyphenyl)-#α,ss- (fx-capronyl)-butenolid : 20 g M, 3, 4-Trihydroxy- acetophenon werden mit 70 cm3 Capronylessigsäuremethylester am absteigenden Kühler bei einem Druck von 100 mm in einem Ölbad 15 Minuten lang auf 150 C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird noch weitere drei Stunden auf 135 C erwärmt; nach dem Verdampfen des überschüssigen Capronylessigesters im Hochvakuum wird der Rückstand noch warm aus wenig Äther umkristallisiert. Es werden 28, 5 g M,
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halten. 27 g des erhaltenen Esters werden unter Rühren und in einer Stickstoffatmosphäre mit 110 cm3 absolutem Methanol und mit 26, 2 cm3 Natriummethylatlösung (84, 6 mg Natrium pro cm3) versetzt.
Nach 25 Minuten langem Rühren bei Zimmertemperatur wird das nunmehr homogene Reaktionsgemisch mit 50 cm3 2n Salzsäure versetzt. Nach einigem Stehen bei 00 C wird der auskristallisierte Niederschlag abgesaugt und aus einer kleinen Menge einer Mischung von Äther und Petroläther umkristallisiert. Die Ausbeute an ss- (3, 4-Dihydroxyphenyl)-A - ( < x-capronyl)- butenolid beträgt 22 g ; Schmelzpunkt 98 C (Kofler Schmelzbank).
Beispiel 8 : ss- (4-Bromphenyl)-AK. ss- (ox-acetyl)- butenolid : 6, 1 g 4-Brom-#-hydroxyacetophenon werden mit 35 cm3 Acetessigester am absteigenden Kühler bei einem Druck von 100 mm in einem
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hitzt. Nach dem Verdampfen des überschüssigen Acetessigesters unter vermindertem Druck wird der Rückstand aus wenig Äther umkristallisiert.
Es werden 8, 2 g 4-Brom-co-hydroxyacetophenon- acetoacetat vom Schmelzpunkt 89 0 C (Koffer Schmelzbank) erhalten.
8, 2 g dieses Acetoacetates werden bei Zimmertemperatur unter Rühren und in einer Stickstoffatmosphäre mit 50 cm3 absolutem Methanol und mit 12 cm3 Natriummethylatlösung (84, 6 mg Natrium pro cm3) versetzt. Nach 25 Minuten langem Rühren wird die klare Lösung mit 2n Salzsäure angesäuert und mit Wasser bis zur beginnenden Kristallisation angespritzt. Der Niederschlag wird mit Äther aufgenommen, mit wenig Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird zweimal aus Methanol umkristallisiert.
Die Ausbeute an
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werden mit 40 cm3 Acetessigester am absteigenden Kühler einem von mm in einem Ölbad von 1100 C zwei Nach dem Verdampfen Acetessig- esters unter vermindertem Druck wird der verbleibende Rückstand unter Rühren und in einer Stickstoffatmosphäre mit 70 cm3 absolutem Me- thanol und mit 12, 5 cm3 Natriummethylatlösung (100 mg Natrium pro cm3) versetzt. Es wird zunächst fünf Minuten lang bei 50 C und dann noch 15 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Die klare Lösung wird nun mit 29 cm3 2n Salzsäure versetzt. Der hiebei ausfallende Niederschlag wird aus wenig Methanol umkristallisiert.
Die Ausbeute an ss-(3-Nitrophenyl)-#α,ss-(α-ace- tyl)-butenolid beträgt 2, 6 g ; Schmelzpunkt 126 C (Kofler Schmelzbank).
Beispiel 10 : ss-(4-Acetaminophenyl)-#α,ss-(α- acetyl)-butenolid : 12, 7 g 4-Acetamino-Cò-hydroxy- acetophenon werden mit 70 cm3 Acetessigester am absteigenden Kühler bei einem Druck von 100 mm in einem Ölbad von 105 C drei Stunden lang erhitzt. Nach dem Verdampfen des überschüssigen Acetessigesters unter vermindertem Druck wird der Rückstand aus Aceton umkristallisiert. Es werden 8, 35 g 4-Acetamino-Cò-hydroxy- acetophenon-acetoacetat vom Schmelzpunkt
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C (Koffer45 C unter Rühren und in einer Stickstoffatmosphäre mit 45 cm3 absolutem Methanol und mit 6, 3 cm3 Natriummethylatlösung (100 mg Natrium pro cm3) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird zunächst fünf Minuten bei dieser Temperatur und dann noch 20 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt.
Die klare Lösung wird nun mit 17 cm3 2n Salzsäure versetzt. Das hiebei auskristallisierende Reaktionsprodukt wird abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert. Die Ausbeute an ss- (4-Acetaminophenyl)-A , ss- ( < x-acetyl)- butenolid beträgt 6, 3 g ; Schmelzpunkt 177 C (Kofler Schmelzbank).
PATENT ANSPRÜCHE :
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Alkyloxy-, Aralkyloxy-, Aryloxy-, Alkyl-, Aralkyl-, Aryl-, Oxyalkyl-, Oxyaralky1-, Oxyaryl-, Acylamino-, Sulfonsäuregruppe bzw. ein Halogenatom, R einen aliphatischen Acylrest mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen oder einen entsprechenden Oxyacyl-, Carboxyacyl-, Carbonamidrest bzw. einen gegebenenfalls substituierten Benzoylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man gegebenenfalls im Phenylkern substituierte w-
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Methylengruppe tragen, deren Wasserstoffatome durch benachbarte elektronegative Gruppen im Sinne der für R angegebenen Definition aktiviert sind bzw.
mit deren reaktionsfähigen Derivaten verestert, worauf die erhaltenen Ester mit basischen Kondensationsmitteln behandelt werden.